引用本文： 王林, 趙志泓. 單側偏峽部甲狀腺乳頭狀癌對側中央區淋巴結轉移的高危因素研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(6): 709-714. doi: 10.7507/1007-9424.202302063 復制
甲狀腺癌是近幾年來發病率增長速度最快的惡性腫瘤之一[1]，按照中國國家癌癥中心2022年2月份發布的統計數據顯示我國甲狀腺癌發病率已經高居女性惡性腫瘤發病率第4位[2]；在歐美等發達國家發病率也排在女性惡性腫瘤發病率前5位[3]，其中約90%甲狀腺癌患者的病理類型是甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC） [4]。在臨床實踐過程中發現，PTC相對其他部位惡性腫瘤以及其他類型甲狀腺癌，病情進展速度緩慢，預后通常較好。PTC最常見的轉移方式是通過頸部淋巴結轉移，并且有相當部分患者在就診時即發現存在頸部淋巴結轉移[5-6]的情況。相關研究[7-8]認為，PTC患者頸部淋巴結轉移的第一站就是中央區淋巴結。根據我國2023年最新指南[9]對于單側PTC患者推薦進行預防性的患側中央區淋巴結（ipsilateral central lymph nodes，Ipsi-CLNs）清掃。但是單側PTC患者不僅存在Ipsi-CLNs轉移，同時也有可能存在對側中央區淋巴結（contralateral central lymph nodes，Cont-CLNs）轉移。而現在對于單側PTC患者其Cont-CLNs是否需要清掃仍然存在較大爭議。目前已有多項研究[10-13]提示，單側PTC患者出現Cont-CLNs轉移的可能高危因素包括：性別、腫瘤大小、腫瘤部位、被膜侵犯、Ipsi-CLNs轉移等。但是這些研究對于腫瘤邊緣有無越過峽部是否是Cont-CLNs出現轉移的高危因素均未提及。在具體的臨床實踐中，我們會遇到某些患者的腫瘤組織部分位于峽部，但是大部分腫瘤組織位于單側腺葉內，此類患者術后可以發現其Cont-CLNs出現轉移風險明顯高于單側腺葉內PTC患者。 那么對于這類患者的Cont-CLNs是否需要進一步清掃更存在著不確定性。本研究將部分腫瘤組織位于峽部的PTC患者稱為單側偏峽部PTC患者，分析了單側偏峽部PTC患者出現Cont-CLNs轉移的高危因素，根據高危因素進一步建立預測模型，為以后此類患者的淋巴結清掃范圍提供參考。
1 資料與方法
1.1 相關定義
將位于氣管前的連接雙側甲狀腺腺葉的甲狀腺組織稱為峽部甲狀腺，依據Lim等[14]的理論，從氣管兩側最外側端向體表皮膚作垂直投影，選取癌灶的中心點（最長徑與最短直徑的交點）。若癌灶中心點位于投影之間，那么定義為峽部甲狀腺癌。本研究通過術前頸部CT掃描來判斷腫瘤內外側緣以及腫瘤中心點，對甲狀腺腫瘤內側緣在投影之間，但是腫瘤中心點位于投影外者則界定為單側偏峽部甲狀腺癌；若是腫瘤內側緣在投影之外則界定為單側甲狀腺癌。
1.2 研究對象
選取在江蘇大學附屬醫院（以下簡稱我院）2012年2月至2022年6月期間接受手術的甲狀腺癌患者作為研究對象。納入標準：① 術后常規病理學檢查證實為PTC（包含經典型以及特殊亞型如濾泡亞型、高細胞型、嗜酸細胞型等）；② 癌灶單發且存在峽部甲狀腺；③ 手術范圍：甲狀腺全切（或近全切除）加雙側頸部中央區淋巴結清掃；④ 具有完整的甲狀腺、頸部淋巴結超聲以及頸部平掃或增強CT檢查資料。 排除標準：① 雙側腺葉癌灶或伴有峽部癌灶；② 單側腺葉多發癌灶；③ 既往頸部外傷、手術史或其他惡性腫瘤病史。根據上述納入及排除標準，本研究共納入381例PTC患者，其中單側偏峽部PTC患者152例，歸為偏峽部組，單側PTC患者229例歸為單側腺葉組。152例偏峽部組患者中男26例，女126例；年齡19～69歲（中位年齡45歲）；腫瘤長徑4～26 mm（中位長徑7 mm）；甲狀腺乳頭狀癌經典型146例（96.1%），濾泡亞型3例（2.0%），高細胞亞型2例（1.3%），嗜酸細胞亞型1例（0.7%）；被膜侵犯29例（19.1%）；Ipsi-CLNs轉移73例（48.0%）；Cont-CLNs轉移37例（24.3%）。229例單側腺葉組患者中男52例，女177例；年齡20～68歲（中位年齡46歲）；腫瘤長徑5～31 mm（中位長徑8 mm）；甲狀腺乳頭狀癌經典型219例（95.6%），濾泡亞型4例（1.7%），高細胞亞型2例（0.9%），彌漫硬化亞型2例（0.9%），嗜酸細胞亞型1例（0.4%），柱狀細胞亞型1例（0.4%）；被膜侵犯20例（8.7%），Ipsi-CLNs轉移67例（29.3%），Cont-CLNs轉移33例（14.4%）。所有患者術前均在我院完善甲狀腺及頸部淺表淋巴結彩色超聲檢查、頸部CT平掃或增強掃描、喉鏡檢查、甲狀腺功能以及其他術前常規檢查，同時告知手術風險并簽署術前知情同意書。
1.3 手術方法
納入本研究的PTC患者均采取傳統開放手術，由同一診療小組醫生完成手術。所有患者采取的手術方式均為雙側甲狀腺全切（或次全切除）加雙側頸部中央區淋巴結清掃術。頸部中央區淋巴結包括以下3組：喉前區淋巴結、氣管食管溝以及氣管前淋巴結，具體范圍參考我國2022年發布的甲狀腺癌診療指南（2022年版） [5]。在統計數據時將喉前區淋巴結和氣管前淋巴結歸于患側中央區淋巴結。
1.4 觀察指標
① 首先將納入研究的所有病例根據病灶位置分為偏峽部組和單側腺葉組，對于是否出現Cont-CLNs轉移進行相關性分析。② 在偏峽部組患者中根據Cont-CLNs是否轉移分為轉移組和無轉移組，對患者的性別、年齡、腺葉分布、腫瘤大小、腫瘤部位、病理亞型、被膜侵犯、促甲狀腺激素（thyroid hormone，TSH）水平、合并橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）以及Ipsi-CLNs轉移狀態臨床病理因素進行單因素分析。其中PTC病理亞型根據其侵襲性分為高危和低危，高細胞亞型屬于高危，經典型、濾泡亞型和嗜酸細胞亞型屬于低危[15]。腫瘤部位分為上部和中下部，依據解剖學中關于甲狀腺淋巴結引流情況，甲狀腺上部可進入頸深上淋巴結，甲狀腺中下部多先進入氣管前或氣管旁淋巴結，再進入頸深中或下淋巴結[16]。③ 根據單因素分析結果，保留有意義的危險因素，同時查閱其他類似研究（如關于單側PTC患者出現Cont-CLNs轉移的高危因素），總結歸納出可能相關的高危因素，一起納入二分類非條件logistic多因素分析并建立高危因素預測模型，并對預測模型進行擬合度檢驗。
1.5 統計學方法
統計學分析使用R語言4.4.2軟件進行，主要使用rms、ResourceSelection及epiDisplay包。相關性分析及單因素分析采用卡方檢驗（若1＜T＜5，N≥40，則進行連續性校正），結合本研究的單因素分析中有意義的結果，同時參考單側PTC患者出現Cont-CLNs轉移的高危因素[17-18]等可能的高危臨床病理因素，共同納入二分類非條件logistic多因素分析，得出獨立危險因素并建立預測Cont-CLNs轉移的高危因素預測模型，最后對模型進行擬合度驗證。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2組Cont-CLNs轉移情況關聯性分析結果
單側偏峽部組PTC患者152例，出現Cont-CLNs轉移者37例（24.3%）；單側腺葉組PTC患者229例，出現Cont-CLNs轉移者33例（14.4%）。 單側偏峽部PTC患者出現Cont-CLNs轉移的風險高于單側腺葉組PTC患者，差異具有統計學意義（P＜0.05）。
2.2 偏峽部PTC患者Cont-CLNs轉移的臨床病理因素單因素分析結果
152例偏峽部PTC患者Cont-CLNs轉移相關臨床病理因素的單因素分析結果見表1。由表1可見，偏峽部PTC的Cont-CLNs轉移與患者的年齡、腫瘤大小、Ipsi-CLNs轉移以及被膜侵犯存在相關性（P<0.05），而與患者性別、腺葉分布、腫瘤部位、病理亞型、TSH水平高低和是否合并HT無相關性（P＞0.05）。
表1
152例單側偏峽部PTC患者Cont-CLNs轉移臨床病理因素單因素分析結果
2.3 偏峽部PTC患者Cont-CLNs轉移的多因素logistic回歸分析結果
將上述單因素分析有意義的因素以及參考其他類似研究認為有意義的因素，同時加入性別和腫瘤部位因素一并納入多因素分析。因此以性別（女性為1、男性為0），年齡（≥55歲為1、＜55歲為0），腫瘤長徑（≥10 mm為1、＜10 mm為0），腫瘤部位（甲狀腺中下部為1、上部為0），被膜侵犯（陽性為1、陰性為0）以及Ipsi-CLNs轉移情況（陽性為1、陰性為0）為自變量X，Cont-CLNs轉移（陽性為1，陰性為0）為應變量Y，進行多因素logistic回歸分析。結果顯示，被膜侵犯和Ipsi-CLNs轉移是Cont-CLNs轉移的獨立預測因素（表2）。并對自變量采用逐步回歸法（選入及剔除變量的檢驗水準均為0.10）進行篩選，最終建立logistic回歸模型：logistic（P）= ?2.11+1.50×被膜侵犯+1.04×Ipsi-CLNs轉移，進一步對模型進行擬合優度Hosmer and Lemeshow 檢驗，檢驗結果值大于0.10（P=1＞0.10），說明預測模型擬合效果良好。
表2
單側偏峽部PTC患者Cont-CLNs轉移臨床病理因素多因素分析結果
3 討論
PTC是臨床工作中最常見的甲狀腺癌類型，雖然其預后相對較好，但早期較容易發生頸部淋巴結轉移，尤其是中央區淋巴結轉移。目前超聲以及頸部CT對于術前判斷Cont-CLNs是否出現轉移敏感度及特異度相對偏低[19]。特別是針對腫瘤直徑小于10 mm，肉眼及術中快速冰凍病理學檢查未見存在被膜侵犯的患者，如果首次手術沒有同期進行清掃Cont-CLNs，當患者后期出現復發時，再次手術難度明顯升高，而且出現并發癥概率也會增高[20]。因此如果可以建立高危因素預測模型來預測Cont-CLNs是否轉移有著重要的臨床意義，可以指導臨床醫師進行合理的甲狀腺切除范圍及淋巴結清掃范圍的選擇。對于單側PTC患者，性別、腫瘤大小、腫瘤部位、病理亞型、被膜侵犯、Ipsi-CLNs轉移等是出現Cont-CLNs轉移的可能高危因素，不同研究有不同的結論。本研究發現對于腫瘤部分瘤體位于峽部的患者（即偏峽部患者）更易出現Cont-CLNs轉移，同時被膜侵犯和Ipsi-CLNs轉移是出現Cont-CLNs轉移的高危因素。
3.1 被膜侵犯與Cont-CLNs轉移
甲狀腺癌發生被膜侵犯通常意味著其侵襲能力較強，容易出現頸部淋巴結轉移。峽部PTC相對于單側PTC來說雙側中央區淋巴結更容易出現轉移[21]，其原因可能與峽部PTC侵襲能力強，被膜侵犯更易發生有關[22-23]。本研究中單側偏峽部組152例患者29例出現被膜侵犯，單側腺葉組229例患者20例出現被膜侵犯，單側偏峽部組被膜侵犯率（19.1%）高于單側腺葉組的8.7%，差異具有統計學意義（P＜0.05）；單因素及多因素分析結果均提示被膜侵犯是出現Cont-CLNs轉移的高危因素。偏峽部PTC患者因為部分瘤體位于峽部，習性與峽部PTC相似，導致被膜侵犯更易發生，更易出現Cont-CLNs轉移。因此在手術中如果發現單側偏峽部患者存在被膜侵犯，需要及時進行Cont-CLNs的清掃。
3.2 Ipsi-CLNs轉移與Cont-CLNs轉移
相關文獻[24]報道，單側PTC患者Ipsi-CLNs轉移也是Cont-CLNs轉移的另一個高危因素，這與本研究得到的結果類似。而且淋巴結轉移數量大于3枚更是對側淋巴結發生轉移的獨立危險因素[11]。當Ipsi-CLNs出現轉移時Cont-CLNs可能會同時出現轉移，可能是因為兩側中央區淋巴結之間有交通支相連所致[25-27]。因此偏峽部PTC患者需要及時判斷Ipsi-CLNs的轉移情況，若術中淋巴結考慮有轉移時可進一步行術中冰凍病理學檢查予以明確，從而指導Cont-CLNs的清掃范圍[28-29]。
3.3 Cont-CLNs轉移的其他高危因素
有文獻[26-27]報道腫瘤大小也是影響PTC患者Cont-CLNs轉移的一個高危因素。本研究單因素分析中觀察到腫瘤長徑 ＜10 mm組和 ≥10 mm組之間的Cont-CLNs轉移率差異具有統計學意義（P＜0.05），但多因素logistic回歸分析中提示腫瘤大小并非Cont-CLNs轉移的獨立危險因素。多因素分析結果與其他文獻結果及單因素分析結果存在差異，其原因可能在于對于單側腺葉PTC患者來說，腫瘤越大，腫瘤負荷越大，淋巴結轉移可能越高。但是對于偏峽部患者來說腫瘤本身侵襲性較強，導致生長較快，腫瘤增大，淋巴結出現轉移，而不是因為腫瘤大導致淋巴結出現轉移。因此多因素分析結果提示腫瘤大小并非獨立危險因素，當然我們對于腫瘤長徑超過10 mm的偏峽部PTC患者必須保持一定的警惕性。本研究單因素分析發現年齡 ＜55歲更易出現Cont-CLNs轉移，但是在多因素分析時并未被納入獨立危險因素。我們在實際工作中，對于年齡 ＜55歲的偏峽部PTC患者要警惕Cont-CLNs可能會出現轉移。在其他文獻中[30]單側PTC患者腫瘤位于甲狀腺下極的更易出現對側轉移，但是在本研究中在偏峽部患者出現Cont-CLNs轉移的單因素分析中并沒有出現類似結果，猜測原因可能是因為偏峽部患者部分腫瘤已經位于峽部，淋巴結轉移可以直接通過被膜下淋巴結網向對側轉移，所以偏峽部患者無論病灶位于甲狀腺上部還是下部，出現對側轉移風險并沒有明顯區別。
本研究利用多因素logistic回歸方法對偏峽部患者Cont-CLNs轉移的獨立危險因素進行分析，篩選出具有統計學意義的高危因素，并且建立了進一步的預測模型，模型的擬合優度檢驗結果也表明其擬合效果良好。預測模型對我們選擇合適的手術方式有著重要的臨床意義。
3.4 總結
針對單側PTC患者是否需要同期清掃雙側中央區淋巴結仍存在一定爭議，因為同期清掃雙側中央區淋巴結可能出現雙側喉返神經損傷或者甲狀旁腺功能受損的嚴重術后并發癥。但是隨著更多技術的使用，包括納米碳、術中喉返神經監測、術中甲狀旁腺激素監測等，外科醫師手術技巧及保護意識的提高，術中及術后并發癥的發生率明顯降低[31]。因此，當臨床醫師遇到單側偏峽部PTC患者存在Cont-CLNs轉移高危因素（比如被膜侵犯和Ipsi-CLNs轉移）時可以參考上述風險模型進行評估，結果若提示Cont-CLNs轉移，建議行雙側中央區淋巴結清掃。當腫瘤長徑 ＞10 mm或者年齡 ＜55歲，仍然需要與患者家屬積極溝通后再決定是否行甲狀腺全切除加雙側中央區淋巴結清掃，不能因為可能出現手術并發癥而縮小淋巴結清掃范圍，增加二次手術的風險。當然本研究病例數有限，且排除了多病灶的患者，對于這類患者需要制定更加適合的標準來納入研究，來擴大風險模型的適用范圍。同時，因特殊病理亞型患者例數較少，對于預測特殊亞型患者可能存在誤差。此外，BRAF基因突變也是潛在的高危因素，但因為我院2019年后才開展BRAF基因突變檢測，2019年之前患者基因突變情況缺失，因此本研究未將BRAF基因突變納入分析。希望以后可以進行多中心大宗樣本的前瞻性研究，以進一步完善相關風險預測模型。
重要聲明
利益沖突聲明: 本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：本課題設計、研究過程和數據分析由王林完成，論文書寫與修改由王林和趙志泓完成。
倫理聲明：本研究已通過江蘇大學附屬醫院醫學倫理審查委員會的審批。
甲狀腺癌是近幾年來發病率增長速度最快的惡性腫瘤之一[1]，按照中國國家癌癥中心2022年2月份發布的統計數據顯示我國甲狀腺癌發病率已經高居女性惡性腫瘤發病率第4位[2]；在歐美等發達國家發病率也排在女性惡性腫瘤發病率前5位[3]，其中約90%甲狀腺癌患者的病理類型是甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC） [4]。在臨床實踐過程中發現，PTC相對其他部位惡性腫瘤以及其他類型甲狀腺癌，病情進展速度緩慢，預后通常較好。PTC最常見的轉移方式是通過頸部淋巴結轉移，并且有相當部分患者在就診時即發現存在頸部淋巴結轉移[5-6]的情況。相關研究[7-8]認為，PTC患者頸部淋巴結轉移的第一站就是中央區淋巴結。根據我國2023年最新指南[9]對于單側PTC患者推薦進行預防性的患側中央區淋巴結（ipsilateral central lymph nodes，Ipsi-CLNs）清掃。但是單側PTC患者不僅存在Ipsi-CLNs轉移，同時也有可能存在對側中央區淋巴結（contralateral central lymph nodes，Cont-CLNs）轉移。而現在對于單側PTC患者其Cont-CLNs是否需要清掃仍然存在較大爭議。目前已有多項研究[10-13]提示，單側PTC患者出現Cont-CLNs轉移的可能高危因素包括：性別、腫瘤大小、腫瘤部位、被膜侵犯、Ipsi-CLNs轉移等。但是這些研究對于腫瘤邊緣有無越過峽部是否是Cont-CLNs出現轉移的高危因素均未提及。在具體的臨床實踐中，我們會遇到某些患者的腫瘤組織部分位于峽部，但是大部分腫瘤組織位于單側腺葉內，此類患者術后可以發現其Cont-CLNs出現轉移風險明顯高于單側腺葉內PTC患者。 那么對于這類患者的Cont-CLNs是否需要進一步清掃更存在著不確定性。本研究將部分腫瘤組織位于峽部的PTC患者稱為單側偏峽部PTC患者，分析了單側偏峽部PTC患者出現Cont-CLNs轉移的高危因素，根據高危因素進一步建立預測模型，為以后此類患者的淋巴結清掃范圍提供參考。
1 資料與方法
1.1 相關定義
將位于氣管前的連接雙側甲狀腺腺葉的甲狀腺組織稱為峽部甲狀腺，依據Lim等[14]的理論，從氣管兩側最外側端向體表皮膚作垂直投影，選取癌灶的中心點（最長徑與最短直徑的交點）。若癌灶中心點位于投影之間，那么定義為峽部甲狀腺癌。本研究通過術前頸部CT掃描來判斷腫瘤內外側緣以及腫瘤中心點，對甲狀腺腫瘤內側緣在投影之間，但是腫瘤中心點位于投影外者則界定為單側偏峽部甲狀腺癌；若是腫瘤內側緣在投影之外則界定為單側甲狀腺癌。
1.2 研究對象
選取在江蘇大學附屬醫院（以下簡稱我院）2012年2月至2022年6月期間接受手術的甲狀腺癌患者作為研究對象。納入標準：① 術后常規病理學檢查證實為PTC（包含經典型以及特殊亞型如濾泡亞型、高細胞型、嗜酸細胞型等）；② 癌灶單發且存在峽部甲狀腺；③ 手術范圍：甲狀腺全切（或近全切除）加雙側頸部中央區淋巴結清掃；④ 具有完整的甲狀腺、頸部淋巴結超聲以及頸部平掃或增強CT檢查資料。 排除標準：① 雙側腺葉癌灶或伴有峽部癌灶；② 單側腺葉多發癌灶；③ 既往頸部外傷、手術史或其他惡性腫瘤病史。根據上述納入及排除標準，本研究共納入381例PTC患者，其中單側偏峽部PTC患者152例，歸為偏峽部組，單側PTC患者229例歸為單側腺葉組。152例偏峽部組患者中男26例，女126例；年齡19～69歲（中位年齡45歲）；腫瘤長徑4～26 mm（中位長徑7 mm）；甲狀腺乳頭狀癌經典型146例（96.1%），濾泡亞型3例（2.0%），高細胞亞型2例（1.3%），嗜酸細胞亞型1例（0.7%）；被膜侵犯29例（19.1%）；Ipsi-CLNs轉移73例（48.0%）；Cont-CLNs轉移37例（24.3%）。229例單側腺葉組患者中男52例，女177例；年齡20～68歲（中位年齡46歲）；腫瘤長徑5～31 mm（中位長徑8 mm）；甲狀腺乳頭狀癌經典型219例（95.6%），濾泡亞型4例（1.7%），高細胞亞型2例（0.9%），彌漫硬化亞型2例（0.9%），嗜酸細胞亞型1例（0.4%），柱狀細胞亞型1例（0.4%）；被膜侵犯20例（8.7%），Ipsi-CLNs轉移67例（29.3%），Cont-CLNs轉移33例（14.4%）。所有患者術前均在我院完善甲狀腺及頸部淺表淋巴結彩色超聲檢查、頸部CT平掃或增強掃描、喉鏡檢查、甲狀腺功能以及其他術前常規檢查，同時告知手術風險并簽署術前知情同意書。
1.3 手術方法
納入本研究的PTC患者均采取傳統開放手術，由同一診療小組醫生完成手術。所有患者采取的手術方式均為雙側甲狀腺全切（或次全切除）加雙側頸部中央區淋巴結清掃術。頸部中央區淋巴結包括以下3組：喉前區淋巴結、氣管食管溝以及氣管前淋巴結，具體范圍參考我國2022年發布的甲狀腺癌診療指南（2022年版） [5]。在統計數據時將喉前區淋巴結和氣管前淋巴結歸于患側中央區淋巴結。
1.4 觀察指標
① 首先將納入研究的所有病例根據病灶位置分為偏峽部組和單側腺葉組，對于是否出現Cont-CLNs轉移進行相關性分析。② 在偏峽部組患者中根據Cont-CLNs是否轉移分為轉移組和無轉移組，對患者的性別、年齡、腺葉分布、腫瘤大小、腫瘤部位、病理亞型、被膜侵犯、促甲狀腺激素（thyroid hormone，TSH）水平、合并橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）以及Ipsi-CLNs轉移狀態臨床病理因素進行單因素分析。其中PTC病理亞型根據其侵襲性分為高危和低危，高細胞亞型屬于高危，經典型、濾泡亞型和嗜酸細胞亞型屬于低危[15]。腫瘤部位分為上部和中下部，依據解剖學中關于甲狀腺淋巴結引流情況，甲狀腺上部可進入頸深上淋巴結，甲狀腺中下部多先進入氣管前或氣管旁淋巴結，再進入頸深中或下淋巴結[16]。③ 根據單因素分析結果，保留有意義的危險因素，同時查閱其他類似研究（如關于單側PTC患者出現Cont-CLNs轉移的高危因素），總結歸納出可能相關的高危因素，一起納入二分類非條件logistic多因素分析并建立高危因素預測模型，并對預測模型進行擬合度檢驗。
1.5 統計學方法
統計學分析使用R語言4.4.2軟件進行，主要使用rms、ResourceSelection及epiDisplay包。相關性分析及單因素分析采用卡方檢驗（若1＜T＜5，N≥40，則進行連續性校正），結合本研究的單因素分析中有意義的結果，同時參考單側PTC患者出現Cont-CLNs轉移的高危因素[17-18]等可能的高危臨床病理因素，共同納入二分類非條件logistic多因素分析，得出獨立危險因素并建立預測Cont-CLNs轉移的高危因素預測模型，最后對模型進行擬合度驗證。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2組Cont-CLNs轉移情況關聯性分析結果
單側偏峽部組PTC患者152例，出現Cont-CLNs轉移者37例（24.3%）；單側腺葉組PTC患者229例，出現Cont-CLNs轉移者33例（14.4%）。 單側偏峽部PTC患者出現Cont-CLNs轉移的風險高于單側腺葉組PTC患者，差異具有統計學意義（P＜0.05）。
2.2 偏峽部PTC患者Cont-CLNs轉移的臨床病理因素單因素分析結果
152例偏峽部PTC患者Cont-CLNs轉移相關臨床病理因素的單因素分析結果見表1。由表1可見，偏峽部PTC的Cont-CLNs轉移與患者的年齡、腫瘤大小、Ipsi-CLNs轉移以及被膜侵犯存在相關性（P<0.05），而與患者性別、腺葉分布、腫瘤部位、病理亞型、TSH水平高低和是否合并HT無相關性（P＞0.05）。
表1
152例單側偏峽部PTC患者Cont-CLNs轉移臨床病理因素單因素分析結果
2.3 偏峽部PTC患者Cont-CLNs轉移的多因素logistic回歸分析結果
將上述單因素分析有意義的因素以及參考其他類似研究認為有意義的因素，同時加入性別和腫瘤部位因素一并納入多因素分析。因此以性別（女性為1、男性為0），年齡（≥55歲為1、＜55歲為0），腫瘤長徑（≥10 mm為1、＜10 mm為0），腫瘤部位（甲狀腺中下部為1、上部為0），被膜侵犯（陽性為1、陰性為0）以及Ipsi-CLNs轉移情況（陽性為1、陰性為0）為自變量X，Cont-CLNs轉移（陽性為1，陰性為0）為應變量Y，進行多因素logistic回歸分析。結果顯示，被膜侵犯和Ipsi-CLNs轉移是Cont-CLNs轉移的獨立預測因素（表2）。并對自變量采用逐步回歸法（選入及剔除變量的檢驗水準均為0.10）進行篩選，最終建立logistic回歸模型：logistic（P）= ?2.11+1.50×被膜侵犯+1.04×Ipsi-CLNs轉移，進一步對模型進行擬合優度Hosmer and Lemeshow 檢驗，檢驗結果值大于0.10（P=1＞0.10），說明預測模型擬合效果良好。
表2
單側偏峽部PTC患者Cont-CLNs轉移臨床病理因素多因素分析結果
3 討論
PTC是臨床工作中最常見的甲狀腺癌類型，雖然其預后相對較好，但早期較容易發生頸部淋巴結轉移，尤其是中央區淋巴結轉移。目前超聲以及頸部CT對于術前判斷Cont-CLNs是否出現轉移敏感度及特異度相對偏低[19]。特別是針對腫瘤直徑小于10 mm，肉眼及術中快速冰凍病理學檢查未見存在被膜侵犯的患者，如果首次手術沒有同期進行清掃Cont-CLNs，當患者后期出現復發時，再次手術難度明顯升高，而且出現并發癥概率也會增高[20]。因此如果可以建立高危因素預測模型來預測Cont-CLNs是否轉移有著重要的臨床意義，可以指導臨床醫師進行合理的甲狀腺切除范圍及淋巴結清掃范圍的選擇。對于單側PTC患者，性別、腫瘤大小、腫瘤部位、病理亞型、被膜侵犯、Ipsi-CLNs轉移等是出現Cont-CLNs轉移的可能高危因素，不同研究有不同的結論。本研究發現對于腫瘤部分瘤體位于峽部的患者（即偏峽部患者）更易出現Cont-CLNs轉移，同時被膜侵犯和Ipsi-CLNs轉移是出現Cont-CLNs轉移的高危因素。
3.1 被膜侵犯與Cont-CLNs轉移
甲狀腺癌發生被膜侵犯通常意味著其侵襲能力較強，容易出現頸部淋巴結轉移。峽部PTC相對于單側PTC來說雙側中央區淋巴結更容易出現轉移[21]，其原因可能與峽部PTC侵襲能力強，被膜侵犯更易發生有關[22-23]。本研究中單側偏峽部組152例患者29例出現被膜侵犯，單側腺葉組229例患者20例出現被膜侵犯，單側偏峽部組被膜侵犯率（19.1%）高于單側腺葉組的8.7%，差異具有統計學意義（P＜0.05）；單因素及多因素分析結果均提示被膜侵犯是出現Cont-CLNs轉移的高危因素。偏峽部PTC患者因為部分瘤體位于峽部，習性與峽部PTC相似，導致被膜侵犯更易發生，更易出現Cont-CLNs轉移。因此在手術中如果發現單側偏峽部患者存在被膜侵犯，需要及時進行Cont-CLNs的清掃。
3.2 Ipsi-CLNs轉移與Cont-CLNs轉移
相關文獻[24]報道，單側PTC患者Ipsi-CLNs轉移也是Cont-CLNs轉移的另一個高危因素，這與本研究得到的結果類似。而且淋巴結轉移數量大于3枚更是對側淋巴結發生轉移的獨立危險因素[11]。當Ipsi-CLNs出現轉移時Cont-CLNs可能會同時出現轉移，可能是因為兩側中央區淋巴結之間有交通支相連所致[25-27]。因此偏峽部PTC患者需要及時判斷Ipsi-CLNs的轉移情況，若術中淋巴結考慮有轉移時可進一步行術中冰凍病理學檢查予以明確，從而指導Cont-CLNs的清掃范圍[28-29]。
3.3 Cont-CLNs轉移的其他高危因素
有文獻[26-27]報道腫瘤大小也是影響PTC患者Cont-CLNs轉移的一個高危因素。本研究單因素分析中觀察到腫瘤長徑 ＜10 mm組和 ≥10 mm組之間的Cont-CLNs轉移率差異具有統計學意義（P＜0.05），但多因素logistic回歸分析中提示腫瘤大小并非Cont-CLNs轉移的獨立危險因素。多因素分析結果與其他文獻結果及單因素分析結果存在差異，其原因可能在于對于單側腺葉PTC患者來說，腫瘤越大，腫瘤負荷越大，淋巴結轉移可能越高。但是對于偏峽部患者來說腫瘤本身侵襲性較強，導致生長較快，腫瘤增大，淋巴結出現轉移，而不是因為腫瘤大導致淋巴結出現轉移。因此多因素分析結果提示腫瘤大小并非獨立危險因素，當然我們對于腫瘤長徑超過10 mm的偏峽部PTC患者必須保持一定的警惕性。本研究單因素分析發現年齡 ＜55歲更易出現Cont-CLNs轉移，但是在多因素分析時并未被納入獨立危險因素。我們在實際工作中，對于年齡 ＜55歲的偏峽部PTC患者要警惕Cont-CLNs可能會出現轉移。在其他文獻中[30]單側PTC患者腫瘤位于甲狀腺下極的更易出現對側轉移，但是在本研究中在偏峽部患者出現Cont-CLNs轉移的單因素分析中并沒有出現類似結果，猜測原因可能是因為偏峽部患者部分腫瘤已經位于峽部，淋巴結轉移可以直接通過被膜下淋巴結網向對側轉移，所以偏峽部患者無論病灶位于甲狀腺上部還是下部，出現對側轉移風險并沒有明顯區別。
本研究利用多因素logistic回歸方法對偏峽部患者Cont-CLNs轉移的獨立危險因素進行分析，篩選出具有統計學意義的高危因素，并且建立了進一步的預測模型，模型的擬合優度檢驗結果也表明其擬合效果良好。預測模型對我們選擇合適的手術方式有著重要的臨床意義。
3.4 總結
針對單側PTC患者是否需要同期清掃雙側中央區淋巴結仍存在一定爭議，因為同期清掃雙側中央區淋巴結可能出現雙側喉返神經損傷或者甲狀旁腺功能受損的嚴重術后并發癥。但是隨著更多技術的使用，包括納米碳、術中喉返神經監測、術中甲狀旁腺激素監測等，外科醫師手術技巧及保護意識的提高，術中及術后并發癥的發生率明顯降低[31]。因此，當臨床醫師遇到單側偏峽部PTC患者存在Cont-CLNs轉移高危因素（比如被膜侵犯和Ipsi-CLNs轉移）時可以參考上述風險模型進行評估，結果若提示Cont-CLNs轉移，建議行雙側中央區淋巴結清掃。當腫瘤長徑 ＞10 mm或者年齡 ＜55歲，仍然需要與患者家屬積極溝通后再決定是否行甲狀腺全切除加雙側中央區淋巴結清掃，不能因為可能出現手術并發癥而縮小淋巴結清掃范圍，增加二次手術的風險。當然本研究病例數有限，且排除了多病灶的患者，對于這類患者需要制定更加適合的標準來納入研究，來擴大風險模型的適用范圍。同時，因特殊病理亞型患者例數較少，對于預測特殊亞型患者可能存在誤差。此外，BRAF基因突變也是潛在的高危因素，但因為我院2019年后才開展BRAF基因突變檢測，2019年之前患者基因突變情況缺失，因此本研究未將BRAF基因突變納入分析。希望以后可以進行多中心大宗樣本的前瞻性研究，以進一步完善相關風險預測模型。
重要聲明
利益沖突聲明: 本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：本課題設計、研究過程和數據分析由王林完成，論文書寫與修改由王林和趙志泓完成。
倫理聲明：本研究已通過江蘇大學附屬醫院醫學倫理審查委員會的審批。
