引用本文： 吳志遠, 趙文心, 苗雨晴, 李志超, 張熙浩, 李瑞豪, 陳作觀, 刁永鵬, 蘭勇, 李擁軍. 外周血中性粒細胞與淋巴細胞計數比值對擇期腹主動脈瘤腔內修復手術后并發癥的預測價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(6): 703-708. doi: 10.7507/1007-9424.202211002 復制
腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）破裂死亡率可高達80%，嚴重威脅患者生命安全[1]。目前治療AAA的方式主要包括控制危險因素（如吸煙、高血壓、動脈粥樣硬化疾病等）、開放手術及腔內隔絕修復手術（endovascular aneurysm repair，EVAR） [2]，但目前尚無特異性針對AAA的藥物逆轉或者延緩疾病的進展。得益于EVAR技術的發展，近20年來，EVAR已逐漸成為我國治療AAA的主要方式[3]。除了常規的腔內隔絕技術，國內外學者針對復雜AAA也發展出來多種技術如“煙囪”“開窗”等[4-5]。
筆者所在團隊前期研究[6-7]發現，與開放手術相比，EVAR治療AAA的長期再干預率較開放手術高，而圍手術期并發癥較低。國外學者發現外周血中性粒細胞與淋巴細胞計數比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）在預測AAA相關并發癥或生存率方面具有一定的價值[8-9]，但該指標對我國AAA患者擇期EVAR術后并發癥與長期生存率的預測價值尚不清楚。為此，本研究開展單中心回顧性研究，探索NLR對AAA患者擇期EVAR術后并發癥及長期生存率的預測價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象與納入及排除標準
納入北京醫院血管外科2016年8月至2021年11 月期間首次行EVAR手術的AAA患者作為研究對象。納入標準：① 明確診斷為AAA患者；② 首次行EVAR手術患者；③ 有完整圍手術期資料及隨訪資料患者；④ 年齡 >18歲。排除標準：① 未行手術的AAA患者；② 非初次行EVAR手術患者；③ 伴隨或患有以下疾病者：原發/繼發感染性AAA、破裂 AAA、腹主動脈支架感染、自身免疫性疾病、馬凡綜合征、腔內治療后內漏等。
1.2 一般資料
回顧性收集患者的基本信息 ［如年齡、性別、身體質量指數（body mass index，BMI）］、危險因素和伴隨疾病情況（如吸煙史、高血壓、糖尿病、冠心病及其相關手術情況、房顫、高脂血癥、慢性阻塞性肺病、慢性腎功能不全、腫瘤病史等）。
1.3 AAA診斷、治療及并發癥情況
所有患者均經計算機斷層掃描血管造影、超聲或超聲造影檢查明確診斷，并經詳細評估后制定個體化治療方案。 所有納入研究患者均采用全身麻醉或者局部麻醉行AAA腔內修復術。收集患者AAA最大瘤徑、術后30 d內并發癥發生情況 ［如急性心腦血管事件（急性冠狀動脈綜合征、急性心功能衰竭、急性腦梗死）、呼吸衰竭、消化道出血等］ 以及死亡情況 。
1.4 外周血NLR
回顧性收集納入研究患者行腔內隔絕手術前入院后第1次進行檢驗的白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞計數及淋巴細胞計數的資料。NLR定義為絕對中性粒細胞計數與絕對淋巴細胞計數的比值。根據約登指數，應用受試者工作特征曲線（operating characteristic curve，ROC）篩選得到NLR的截斷值，根據NLR的截斷值將患者分為低NLR組和高NLR組。
1.5 隨訪
采用電話或門診形式進行隨訪。對所有AAA患者行腔內隔絕術后第1、3、6及12個月以及之后每年1次采用超聲或超聲造影或計算機斷層掃描血管造影進行復查。
1.6 統計學方法
采用GraphPad Prism 9.0.2 進行統計學分析。連續變量資料以均數±標準差（
±s）表示，滿足方差齊性且符合正態分布的計量資料比較采用獨立樣本 t 檢驗；分類資料采用絕對數或者百分比表示，分析采用卡方（χ2）檢驗或Fisher精確概率法。采用SPSS進行統計分析建立ROC曲線，并計算ROC下面積（AUC），篩選NLR對主要終點事件的預測值。采用單因素分析影響AAA圍手術期并發癥的危險因素，并對單變量分析中有統計學意義的因素及臨床實踐和文獻資料中提及的有意義的因素進行二分類logistic回歸分析，進一步篩選出可能的獨立預測因子。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，利用SPSS進行統計分析，2組生存曲線的比較采用Landmark分析，以37個月為時間節點。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料及分組情況
本研究最終納入2016年8月至2021年11月期間北京醫院血管外科共計120例AAA首次擇期行EVAR手術的患者。 其中男105例，女15例；年齡52～94歲、（73.3±8.26）歲；AAA最大瘤徑35～100 mm、（58.5±12.48）mm；術前中性粒細胞計數為（1.2～15.28）×109/L、（4.41±2.0）×109/L，淋巴細胞計數為（0.37～0.76）×109/L、（1.66 ± 0.96）×109/L， NLR為（0.26～33.22）、3.66±4.14。根據120例患者的NLR繪制ROC曲線，利用約登指數篩選得到預測AAA術后并發癥的NLR最佳截斷值為2.45，其AUC為0.641、95%CI為（0.578，0.765）、P=0.039，敏感度為77.3%，特異度為50.0%（圖1）。
圖1
根據NLR繪制的ROC曲線
根據確定的NLR最佳截斷值2.45，本研究將NLR ≥2.45的患者歸為高NLR組（n=66），NLR ＜2.45的患者歸為低NLR組（n=54），2組患者的基本臨床資料見表1。由表1可見： 2組患者在年齡、性別、BMI、吸煙史等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；在合并疾病方面，僅高NLR組合并腫瘤患者占比高于低NLR組（21.3%比7.41%，P=0.03），其他合并疾病情況2組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；高NLR組的白細胞計數和中性粒細胞計數高于低NLR組，淋巴細胞計數則低于低NLR組（P<0.05）；高NLR組AAA最大瘤徑大于低NLR組（P<0.05）。
表1
2組患者的基本臨床資料比較
2.2 2組患者術后并發癥發生情況比較
2組患者術后并發癥發生情況見表2。由表2可見，2組患者術后總體并發癥發生率以及各分項并發癥發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表2
2組患者術后并發癥發生情況比較［例（%） ］
2.3 術后并發癥危險因素的單因素及多因素分析結果
AAA腔內修復術后并發癥危險因素單因素分析結果見表3。由表3可見，術前血紅蛋白及NLR與AAA術后并發癥的發生具有相關性（P<0.05）；而患者的年齡、BMI、吸煙史、冠心病史、AAA最大瘤徑以及合并腫瘤與AAA術后并發癥的發生均無相關性（P>0.05）。 進一步采用二分類logistic回歸分析進行多因素分析，其結果顯示NLR是AAA腔內修復術后并發癥發生的獨立危險因素（P<0.05），見表4。
表3
AAA腔內修復術后并發癥發生的單因素分析結果
表4
AAA腔內修復術后并發癥發生的二元logistics回歸分析結果
2.4 生存分析結果
本研究120例患者均獲隨訪，隨訪時間0～68.3 個月、（33.2±20.0）個月。 高NLR組和低NLR組的生存曲線見圖2，高NLR組患者的中位生存時間為31.47個月（14.93～47.51個月），低NLR組患者的中位生存時間為35.28個月（18.00～49.67個月），2組比較差異無統計學意義（P>0.05）。
圖2
高NLR組和低NLR組AAA患者的生存曲線
a：總體生存曲線；b、c：對生存曲線采用Landmark法的分段分析，b為第1階段，c為第2階段
3 討論
AAA的破裂可嚴重威脅患者生命安全，盡管其發病機制研究已經取得了長足進步，但目前仍缺乏特異性能延緩其進展的藥物或監測瘤體變化的血液標志物[1]。單細胞組學研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞在AAA的形成或進展中發揮了重要作用[10-11]， 此外， NLR在腫瘤的無進展生存期[12]、免疫狀態與疾病關系[13]、頸動脈斑塊易損性及急性腦卒中發生[14]中顯示了其巨大的預測價值。
在AAA領域，國外學者也探索了NLR作為新標志物的價值，但在我國AAA患者中的具體情況如何尚不清楚。Appleton等[9]觀察到術前NLR >5時可作為預測擇期開放手術圍手術期死亡率及長期隨訪結果的一個有效指標。Aurelian等[8]也觀察到類似的結果：當NLR >5時，AAA破裂風險明顯增高。但不同的是， Ko等[15]將382例AAA開放手術患者的術前NLR以2.41和6.07為界限分為3組，進一步發現術前NLR越大，患者術后1年死亡率越高（P=0.009）。在長期生存率方面， Lecumberri等[16]發現行EVAR的AAA患者中當NLR >3時，患者的2年（HR=1.98）及5年（HR=1.84）生存率更低。本研究確定的2.45為NLR最佳截斷值時并未發現NLR與長期生存率之間具有顯著聯系。在癥狀性但未破裂的AAA患者中， Garagoli等[17]觀察到在29例患者中預測住院期間死亡率的最佳NLR截斷值為6.4。與之類似，本研究還發現NLR與住院時間之間無顯著相關性。可以看出各中心對于NLR研究的異質性較高，提示NLR特異度相對不高。
心血管疾病與腫瘤之間具有多個相同的危險因素，如吸煙史等[18]。本研究發現，高NLR組中合并腫瘤患者明顯比低NLR組的占比高。Bell等[19]發現，與不伴有心血管疾病者相比，伴有心血管疾病的患者發生腫瘤的風險更高。腫瘤是否為AAA形成與進展的獨立危險因素尚不十分明確。有學者[20]發現，肺癌患者中的AAA發生率可達11.1%，而在對照組僅為2%。Hu等[12]針對NLR在喉癌中的預測價值進行的meta分析，共納入20項研究，共計5 716例患者，分析結果顯示高NLR預示著更低的生存率和更短的無進展生存期及無病生存期。NLR在此過程中發揮的作用仍值得進一步探索。
但值得注意的是，在AAA中NLR的預測價值研究方面，不同研究團隊針對不同特點所篩選確定的最佳閾值異質性較高。目前尚無統一或公認的最佳NLR閾值用以預測AAA的開放/EVAR術后并發癥、中長期生存率、住院時間等情況。本研究是我國AAA中NLR預測價值的初次探索，尚需更多國內不同血管中心的數據進一步明確國人AAA的最佳NLR閾值。
此外，本研究也存在以下不足：① 本研究為單中心回顧性研究，尚需前瞻性對照研究進行驗證；② 樣本量較小，存在潛在的樣本偏倚；③ 本研究未收集術后外周血中性粒細胞和淋巴細胞計數，以觀察NLR術后變化對術后并發癥的影響。
4 結論
外周血NLR可作為擇期AAA腔內修復術術后并發癥的一個參考預測指標，該比值越高，發生并發癥的風險越大。但仍需更多前瞻性對照研究來進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文作者不存在任何利益沖突。
作者貢獻聲明：吳志遠和趙文心負責整個課題的實施與開展、論文撰寫與修改、數據收集、統計分析、圖表制作，貢獻度一致，為共同第一作者; 苗雨晴、李志超、張熙浩和李瑞豪負責資料收集；陳作觀、刁永鵬和蘭勇負責校對、審核；李擁軍負責文稿的指導、修改及審閱。
倫理聲明：本研究通過北京醫院倫理審查委員會批準，批文編號：2023BJYYEC-128-01。
腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）破裂死亡率可高達80%，嚴重威脅患者生命安全[1]。目前治療AAA的方式主要包括控制危險因素（如吸煙、高血壓、動脈粥樣硬化疾病等）、開放手術及腔內隔絕修復手術（endovascular aneurysm repair，EVAR） [2]，但目前尚無特異性針對AAA的藥物逆轉或者延緩疾病的進展。得益于EVAR技術的發展，近20年來，EVAR已逐漸成為我國治療AAA的主要方式[3]。除了常規的腔內隔絕技術，國內外學者針對復雜AAA也發展出來多種技術如“煙囪”“開窗”等[4-5]。
筆者所在團隊前期研究[6-7]發現，與開放手術相比，EVAR治療AAA的長期再干預率較開放手術高，而圍手術期并發癥較低。國外學者發現外周血中性粒細胞與淋巴細胞計數比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）在預測AAA相關并發癥或生存率方面具有一定的價值[8-9]，但該指標對我國AAA患者擇期EVAR術后并發癥與長期生存率的預測價值尚不清楚。為此，本研究開展單中心回顧性研究，探索NLR對AAA患者擇期EVAR術后并發癥及長期生存率的預測價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象與納入及排除標準
納入北京醫院血管外科2016年8月至2021年11 月期間首次行EVAR手術的AAA患者作為研究對象。納入標準：① 明確診斷為AAA患者；② 首次行EVAR手術患者；③ 有完整圍手術期資料及隨訪資料患者；④ 年齡 >18歲。排除標準：① 未行手術的AAA患者；② 非初次行EVAR手術患者；③ 伴隨或患有以下疾病者：原發/繼發感染性AAA、破裂 AAA、腹主動脈支架感染、自身免疫性疾病、馬凡綜合征、腔內治療后內漏等。
1.2 一般資料
回顧性收集患者的基本信息 ［如年齡、性別、身體質量指數（body mass index，BMI）］、危險因素和伴隨疾病情況（如吸煙史、高血壓、糖尿病、冠心病及其相關手術情況、房顫、高脂血癥、慢性阻塞性肺病、慢性腎功能不全、腫瘤病史等）。
1.3 AAA診斷、治療及并發癥情況
所有患者均經計算機斷層掃描血管造影、超聲或超聲造影檢查明確診斷，并經詳細評估后制定個體化治療方案。 所有納入研究患者均采用全身麻醉或者局部麻醉行AAA腔內修復術。收集患者AAA最大瘤徑、術后30 d內并發癥發生情況 ［如急性心腦血管事件（急性冠狀動脈綜合征、急性心功能衰竭、急性腦梗死）、呼吸衰竭、消化道出血等］ 以及死亡情況 。
1.4 外周血NLR
回顧性收集納入研究患者行腔內隔絕手術前入院后第1次進行檢驗的白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞計數及淋巴細胞計數的資料。NLR定義為絕對中性粒細胞計數與絕對淋巴細胞計數的比值。根據約登指數，應用受試者工作特征曲線（operating characteristic curve，ROC）篩選得到NLR的截斷值，根據NLR的截斷值將患者分為低NLR組和高NLR組。
1.5 隨訪
采用電話或門診形式進行隨訪。對所有AAA患者行腔內隔絕術后第1、3、6及12個月以及之后每年1次采用超聲或超聲造影或計算機斷層掃描血管造影進行復查。
1.6 統計學方法
采用GraphPad Prism 9.0.2 進行統計學分析。連續變量資料以均數±標準差（±s）表示，滿足方差齊性且符合正態分布的計量資料比較采用獨立樣本 t 檢驗；分類資料采用絕對數或者百分比表示，分析采用卡方（χ2）檢驗或Fisher精確概率法。采用SPSS進行統計分析建立ROC曲線，并計算ROC下面積（AUC），篩選NLR對主要終點事件的預測值。采用單因素分析影響AAA圍手術期并發癥的危險因素，并對單變量分析中有統計學意義的因素及臨床實踐和文獻資料中提及的有意義的因素進行二分類logistic回歸分析，進一步篩選出可能的獨立預測因子。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，利用SPSS進行統計分析，2組生存曲線的比較采用Landmark分析，以37個月為時間節點。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料及分組情況
本研究最終納入2016年8月至2021年11月期間北京醫院血管外科共計120例AAA首次擇期行EVAR手術的患者。 其中男105例，女15例；年齡52～94歲、（73.3±8.26）歲；AAA最大瘤徑35～100 mm、（58.5±12.48）mm；術前中性粒細胞計數為（1.2～15.28）×109/L、（4.41±2.0）×109/L，淋巴細胞計數為（0.37～0.76）×109/L、（1.66 ± 0.96）×109/L， NLR為（0.26～33.22）、3.66±4.14。根據120例患者的NLR繪制ROC曲線，利用約登指數篩選得到預測AAA術后并發癥的NLR最佳截斷值為2.45，其AUC為0.641、95%CI為（0.578，0.765）、P=0.039，敏感度為77.3%，特異度為50.0%（圖1）。
圖1
根據NLR繪制的ROC曲線
根據確定的NLR最佳截斷值2.45，本研究將NLR ≥2.45的患者歸為高NLR組（n=66），NLR ＜2.45的患者歸為低NLR組（n=54），2組患者的基本臨床資料見表1。由表1可見： 2組患者在年齡、性別、BMI、吸煙史等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；在合并疾病方面，僅高NLR組合并腫瘤患者占比高于低NLR組（21.3%比7.41%，P=0.03），其他合并疾病情況2組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；高NLR組的白細胞計數和中性粒細胞計數高于低NLR組，淋巴細胞計數則低于低NLR組（P<0.05）；高NLR組AAA最大瘤徑大于低NLR組（P<0.05）。
表1
2組患者的基本臨床資料比較
2.2 2組患者術后并發癥發生情況比較
2組患者術后并發癥發生情況見表2。由表2可見，2組患者術后總體并發癥發生率以及各分項并發癥發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表2
2組患者術后并發癥發生情況比較［例（%） ］
2.3 術后并發癥危險因素的單因素及多因素分析結果
AAA腔內修復術后并發癥危險因素單因素分析結果見表3。由表3可見，術前血紅蛋白及NLR與AAA術后并發癥的發生具有相關性（P<0.05）；而患者的年齡、BMI、吸煙史、冠心病史、AAA最大瘤徑以及合并腫瘤與AAA術后并發癥的發生均無相關性（P>0.05）。 進一步采用二分類logistic回歸分析進行多因素分析，其結果顯示NLR是AAA腔內修復術后并發癥發生的獨立危險因素（P<0.05），見表4。
表3
AAA腔內修復術后并發癥發生的單因素分析結果
表4
AAA腔內修復術后并發癥發生的二元logistics回歸分析結果
2.4 生存分析結果
本研究120例患者均獲隨訪，隨訪時間0～68.3 個月、（33.2±20.0）個月。 高NLR組和低NLR組的生存曲線見圖2，高NLR組患者的中位生存時間為31.47個月（14.93～47.51個月），低NLR組患者的中位生存時間為35.28個月（18.00～49.67個月），2組比較差異無統計學意義（P>0.05）。
圖2
高NLR組和低NLR組AAA患者的生存曲線
a：總體生存曲線；b、c：對生存曲線采用Landmark法的分段分析，b為第1階段，c為第2階段
3 討論
AAA的破裂可嚴重威脅患者生命安全，盡管其發病機制研究已經取得了長足進步，但目前仍缺乏特異性能延緩其進展的藥物或監測瘤體變化的血液標志物[1]。單細胞組學研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞在AAA的形成或進展中發揮了重要作用[10-11]， 此外， NLR在腫瘤的無進展生存期[12]、免疫狀態與疾病關系[13]、頸動脈斑塊易損性及急性腦卒中發生[14]中顯示了其巨大的預測價值。
在AAA領域，國外學者也探索了NLR作為新標志物的價值，但在我國AAA患者中的具體情況如何尚不清楚。Appleton等[9]觀察到術前NLR >5時可作為預測擇期開放手術圍手術期死亡率及長期隨訪結果的一個有效指標。Aurelian等[8]也觀察到類似的結果：當NLR >5時，AAA破裂風險明顯增高。但不同的是， Ko等[15]將382例AAA開放手術患者的術前NLR以2.41和6.07為界限分為3組，進一步發現術前NLR越大，患者術后1年死亡率越高（P=0.009）。在長期生存率方面， Lecumberri等[16]發現行EVAR的AAA患者中當NLR >3時，患者的2年（HR=1.98）及5年（HR=1.84）生存率更低。本研究確定的2.45為NLR最佳截斷值時并未發現NLR與長期生存率之間具有顯著聯系。在癥狀性但未破裂的AAA患者中， Garagoli等[17]觀察到在29例患者中預測住院期間死亡率的最佳NLR截斷值為6.4。與之類似，本研究還發現NLR與住院時間之間無顯著相關性。可以看出各中心對于NLR研究的異質性較高，提示NLR特異度相對不高。
心血管疾病與腫瘤之間具有多個相同的危險因素，如吸煙史等[18]。本研究發現，高NLR組中合并腫瘤患者明顯比低NLR組的占比高。Bell等[19]發現，與不伴有心血管疾病者相比，伴有心血管疾病的患者發生腫瘤的風險更高。腫瘤是否為AAA形成與進展的獨立危險因素尚不十分明確。有學者[20]發現，肺癌患者中的AAA發生率可達11.1%，而在對照組僅為2%。Hu等[12]針對NLR在喉癌中的預測價值進行的meta分析，共納入20項研究，共計5 716例患者，分析結果顯示高NLR預示著更低的生存率和更短的無進展生存期及無病生存期。NLR在此過程中發揮的作用仍值得進一步探索。
但值得注意的是，在AAA中NLR的預測價值研究方面，不同研究團隊針對不同特點所篩選確定的最佳閾值異質性較高。目前尚無統一或公認的最佳NLR閾值用以預測AAA的開放/EVAR術后并發癥、中長期生存率、住院時間等情況。本研究是我國AAA中NLR預測價值的初次探索，尚需更多國內不同血管中心的數據進一步明確國人AAA的最佳NLR閾值。
此外，本研究也存在以下不足：① 本研究為單中心回顧性研究，尚需前瞻性對照研究進行驗證；② 樣本量較小，存在潛在的樣本偏倚；③ 本研究未收集術后外周血中性粒細胞和淋巴細胞計數，以觀察NLR術后變化對術后并發癥的影響。
4 結論
外周血NLR可作為擇期AAA腔內修復術術后并發癥的一個參考預測指標，該比值越高，發生并發癥的風險越大。但仍需更多前瞻性對照研究來進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文作者不存在任何利益沖突。
作者貢獻聲明：吳志遠和趙文心負責整個課題的實施與開展、論文撰寫與修改、數據收集、統計分析、圖表制作，貢獻度一致，為共同第一作者; 苗雨晴、李志超、張熙浩和李瑞豪負責資料收集；陳作觀、刁永鵬和蘭勇負責校對、審核；李擁軍負責文稿的指導、修改及審閱。
倫理聲明：本研究通過北京醫院倫理審查委員會批準，批文編號：2023BJYYEC-128-01。
