引用本文: 趙福坤, 董鶴翔, 朱祥, 王偉剛, 俞永江, 張曉貝. CT對于進展期胃癌新輔助化療療效的預測價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(6): 715-720. doi: 10.7507/1007-9424.202301001 復制
胃癌是世界第4大最常見惡性腫瘤[1]。因早期胃癌發病隱匿,發現時疾病多已進入進展期,導致其預后不佳,其5年總生存率較低,僅為25%~31%[2-3]。晚期胃癌患者復發和轉移率高,因此單純的手術治療并不能獲得令人滿意的療效[4]。將手術與化療結合的治療策略已成為當前的臨床治療共識[5]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)作為圍手術期治療的重要組成部分,在臨床上已廣泛應用,但是在不同的患者之間化療的反應性存在明顯的個體差異,并且不同臨床分期胃癌患者的臨床療效也存在著較大的差異[6-7]。本研究回顧性分析了蘭州大學第一醫院(以下簡稱我院)61例進展期胃癌患者的臨床資料,運用影像組學技術ITK-snap分析新輔助化療前后腫瘤體積的變化,以探討CT對于胃癌新輔助化療療效的評估價值,現將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取2019年1月至2022年3月期間我院經胃鏡及病理學檢查確診的61例Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者作為研究對象。病例納入標準:① 胃鏡及病理學檢查提示為胃癌;② 新輔助化療和手術治療在我院進行并有病理活檢結果;③ 化療過程均可耐受,無明顯不良反應的患者;④ 影像學及病理學資料完整。排除標準:① 行放療、靶向等其他治療及出現遠處轉移患者;② 患者無法耐受檢查;③ 術前與化療前影像資料缺失者。本研究納入病例明確診斷后均經醫院MDT討論后行2~4周期SOX方案新輔助化療,化療期間可耐受,無嚴重肝腎、心肺功能障礙,無嚴重化療副反應,化療后4~6周經MDT再次討論評估后行根治性胃癌切除手術。收集新輔助化療前和術前MSCT影像及其相關診療資料,將122組CT影像資料通過影像組學軟件ITK-snap分割三維重建后獲得腫瘤體積和腫瘤最大厚度值。
1.2 SOX化學治療方案
SOX化學治療方案為:130 mg/m2奧沙利鉑在第1天輸注、2 h,然后替吉奧80 mg/m2口服,2次/d,持續14 d,每3周重復1次化療。對接受胃癌新輔助化療的患者,先行2~4個周期的SOX方案治療,并根據有效性和患者耐受性調整劑量或治療周期,術后再進行2~6個周期的SOX方案化療。
1.3 影像學檢查及影像學數據采集
所有患者分別于新輔助化療前及新輔助化療后手術治療前采用西門子64排128層螺旋CT行腹部掃描,采用雙筒高壓注射器經肘靜脈高壓注射碘對比劑碘佛醇(320 mgI/mL),以3 mL/s注射速率注射,在注射對比劑后30 s和70 s分別行動脈期和靜脈期掃描,掃描參數120~140 kV,250~300 mA,螺距0.6,球管旋轉時間0.5 s/圈,掃描層間距及層厚均為1 mm。將掃描后的圖像經ITK-snap處理后,得到分割后3D圖像信息(圖1)。

a~d:為新輔助化療前的CT檢查結果,a~c為同一平面的軸狀位(a)、矢狀位(b)和冠狀位(c)分割標記后的CT掃描圖像,d為三維重建后的圖像;e~h:為新輔助化療后的CT檢查結果,e~g 為同一平面的軸狀位(e)、矢狀位(f)和冠狀位(g)分割標記后的CT掃描圖像,h為三維重建后的圖像;各圖中紅色標記處為分割腫瘤的范圍
1.4 圖像后處理及數據的處理
使用影像組學軟件ITK-snap處理122組影像CT資料數據,首先調整合適胃影像組學的窗位和窗寬,分別為40和300;選擇腹部動脈期,切片掃描的厚度采用1 mm,同時在相應冠狀位、矢狀位和軸狀位圖像上觀察并找到腫塊最明顯區域,并用紅色標識標記出分割腫塊范圍,每次分割的區域表面積乘以1 mm就是每分割一次的區域體積,結果在軟件上自動顯示,隨著影像的逐層分割及掃描,直至分割到腫塊消失或者在影像上呈現正常胃壁厚度為止,把逐層分割的結果在操作平臺上進行3D重建后并進行相應體積的疊加,得到最終體積結果,并在分割區域最大處測量出腫瘤最大厚度,根據上述過程將61例患者新輔助化療前后腫瘤最大厚度及體積全部測算完畢,得到最終結果。參照腫瘤術后病理學退縮分級標準[8],將其分為化療有效組(腫瘤退縮 >50%)和無效組(腫瘤退縮 <50%)并進行2組資料間的對比分析。
1.5 CT臨床觀察指標分析
CT臨床觀察指標包括 ① 腫瘤最大厚度:腫瘤在軸位、冠狀位及矢狀位圖像上測量到的最大厚度;② 胃腸蠕動是否存在:不同掃描階段下胃壁形態發生改變,證明存在蠕動性,反之則無;③ 強化方式:從動脈期到遲緩期,增厚胃壁從內向外透壁強化,為A型,其余強化為B型;④ 淋巴結轉移;⑤ 是否出現腹腔積液、腹膜增厚及結節;⑥ 是否存在遠處轉移。
1.6 統計學方法
采用SPSS 26.0軟件,計量資料不符合正態分布,以中位數(M)和上下四分位數(P25,P75)表示,組間比較采用兩獨立樣本的Mann-Whitney U檢驗;計數資料用百分率或n表示,組間比較采用χ2檢驗;將單因素回歸分析中P<0.05的因素通過逐步線性回歸分析篩選后納入到二元logistic回歸分析中篩選獨立預測因素,對logistic回歸得出的預測值概率變量與腫瘤體積減小率繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線進行分析,以評價參數的診斷效能。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2組患者基線資料比較
化療有效組與無效組除性別和TNM分期外,在患者年齡、腫瘤發生部位、Lauren分型等基線資料方面比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

2.2 新輔助化療前及新輔助化療后手術前腫瘤體積與厚度變化情況
2 組患者新輔助化療前及新輔助化療后手術前腫瘤體積與厚度變化情況以體積和厚度的減小率來進行統計學分析,體積和厚度減小率計算方法:減小率=(化療前數值-化療后手術前數值)/化療前數值。 結果顯示:有效組的腫瘤體積減小率和腫瘤厚度減少率均高于無效組(P<0.01); 有效組的腫瘤體積減小率高于腫瘤厚度減小率(Z=–6.113,P<0.001),無效組的腫瘤體積減小率也高于腫瘤厚度減小率(Z=–3.094,P=0.002)。具體見表2。

2.3 CT臨床觀察指標診斷效能


2.4 腫瘤體積減小率和CT臨床指標預測概率變量預測新輔助化療療效的比較
以術后病理評價療效為標準,將上述logistic回歸分析結果中篩選出的2個獨立預測指標(胃壁蠕動性和腫瘤厚度減小率)轉化為預測概率變量,連同腫瘤體積減小率繪制ROC曲線,腫瘤體積減小率的ROC曲線下面積(area undercurve,AUC)、敏感度及特異度均高于CT臨床指標預測概率變量的AUC、敏感度及特異度(P<0.05),具體見圖2和表5。


3 討論
目前胃癌新輔助化療的標準仍采用WHO標準和RECIST1.1標準,這兩種標準均采用腫瘤直徑大小來預測化療療效[9]。然而胃是空腔臟器,受本身胃蠕動的影響,測量腫瘤厚度并不能達到要求,化療前與化療后切片最大厚度并不能保證是在同一截面下完成,且圖像三維重建后存在不同方位及角度,致測量的厚度值存在誤差,而腫瘤體積則不受其影響;此外,經過新輔助化療后,化療藥物的刺激作用可引起胃壁周圍組織水腫,導致厚度發生變化。故WHO和RECIST這兩種標準不能有效評估和判斷化療療效。Chen等[10]研究表明,病灶體積變化率是胃癌治療反應評估較有用的方法,可預測局部晚期胃癌患者在治療后的反應情況,從而可以及時為NAC治療后潛在的無反應者制定有效的治療計劃。同時有相關文獻指出,測量體積減小率在評估化療療效中的應用,如Chen 等[10]應用CT結合三維重建測量胃癌原發灶,證明測量腫瘤體積對于新輔助化療晚期胃癌的預后具有相關性。Chen等[11]和Wang 等[12]通過測量腫瘤體積預測化療后胃癌的分期,可見通過測量病灶體積對于化療療效的預測具有價值;Lee 等[13]通過測量腫瘤體積可有效預測可切除晚期胃癌患者對新輔助化療的病理反應情況。隨著該項技術的研究推廣,為建立新的化療標準提供了可能。本研究結果表明,腫瘤厚度減小率和胃腸蠕動性都是評價胃癌新輔助化療療效的獨立預測指標,腫瘤體積減小率相比于CT常規臨床觀察指標而言,其AUC、敏感度和特異度均高于CT臨床觀察指標預測概率變量(分別為0.900、99.8%、83.3%和0.802、58.3%、85.7%),提示腫瘤體積減小率對新輔助化療療效的預測價值更大。其原因可能為CT常規臨床觀察指標是建立在二維平面成像的基礎上,受胃自身特點的影響,厚度的測量相較于體積誤差較大,而體積通過影像組學軟件進行三維成像,對確定腫瘤的范圍較為精確,其結果更具客觀性。
在胃癌的新輔助化療療效評價中,影像學技術是目前的常用手段。CT對于胃癌浸潤深度、淋巴結轉移及遠處轉移具有良好的診斷價值,是評估胃癌分期的重要方法[14-17],并且CT是臨床腫瘤學中常規使用且易于獲取的信息來源[14]。放射組學作為一個高速發展的學科,它將醫學圖像轉換為高維、可挖掘和定量的數據,在預測組織病理學分級以及對胃癌新輔助治療的反應等方面具有巨大潛力[18-21]。定量放射組學通過增強對腫瘤生理學的理解和幫助實施個性化醫療,在改善癌癥治療方面具有巨大潛力[22]。作為一種全面評估腫瘤的非侵入性且具有成本效益的方法,放射組學通過評估腫瘤特征,可對病灶的預后情況做出分析[14, 23]。因此,可以通過基于CT的放射組學來預測局部晚期胃癌對新輔助化療的反應。將CT與影像組學軟件相結合運用的方法可以推廣運用至臨床,相比于操作復雜的CT紋理分析,測量體積較為簡便且直觀,且優于常規CT觀察指標征象,通過對體積變化率的合理分級,指導臨床醫生觀察并預測治療后的療效,同時為制定新的預測標準提供客觀依據。
本研究基于ITK-snap影像組學軟件可視化三維重建,成本較低,完成可視化分割操作較為簡單,直視下的結果圖形和體積數據讓患者及家屬能更好地理解病情和治療效果,以便于更客觀的評估化療效果,使患者對后續治療更加配合,減少醫患糾紛,改善醫患關系。故推薦MSCT和影像組學方法相結合的方式可以更加客觀、精準的評價化療療效。
本研究仍有不足之處,CT相比于胃鏡和病理活檢來講,成本上來說較高,且患者行相關CT檢查確定腫塊位置及部位后,對于胃癌腫塊性質的診斷仍依賴于胃鏡及病理學檢查;此外,此次研究中樣本數量少,測量的腫瘤體積仍存在一些誤差,影響相關體積分析結果;CT臨床觀察指標未考慮實驗室相關指標對其的影響,且缺乏多中心病例外部驗證,用于評估研究結果的適應性。通過此次研究期待臨床醫生與影像科醫生加強合作,研發出更加合理、準確、高效的胃癌病灶體積測量方法,更加完善胃癌新輔助化療的診療標準。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:趙福坤負責查閱文獻、設計選題及撰寫文稿;董鶴翔、朱祥和王偉剛負責整理文獻;俞永江和張曉貝負責指導文稿撰寫、審閱并提出修改意見。
倫理聲明:本研究通過了蘭州大學第一醫院倫理委員會的審批,批文編號:LDYYLL2023-05。
胃癌是世界第4大最常見惡性腫瘤[1]。因早期胃癌發病隱匿,發現時疾病多已進入進展期,導致其預后不佳,其5年總生存率較低,僅為25%~31%[2-3]。晚期胃癌患者復發和轉移率高,因此單純的手術治療并不能獲得令人滿意的療效[4]。將手術與化療結合的治療策略已成為當前的臨床治療共識[5]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)作為圍手術期治療的重要組成部分,在臨床上已廣泛應用,但是在不同的患者之間化療的反應性存在明顯的個體差異,并且不同臨床分期胃癌患者的臨床療效也存在著較大的差異[6-7]。本研究回顧性分析了蘭州大學第一醫院(以下簡稱我院)61例進展期胃癌患者的臨床資料,運用影像組學技術ITK-snap分析新輔助化療前后腫瘤體積的變化,以探討CT對于胃癌新輔助化療療效的評估價值,現將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取2019年1月至2022年3月期間我院經胃鏡及病理學檢查確診的61例Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者作為研究對象。病例納入標準:① 胃鏡及病理學檢查提示為胃癌;② 新輔助化療和手術治療在我院進行并有病理活檢結果;③ 化療過程均可耐受,無明顯不良反應的患者;④ 影像學及病理學資料完整。排除標準:① 行放療、靶向等其他治療及出現遠處轉移患者;② 患者無法耐受檢查;③ 術前與化療前影像資料缺失者。本研究納入病例明確診斷后均經醫院MDT討論后行2~4周期SOX方案新輔助化療,化療期間可耐受,無嚴重肝腎、心肺功能障礙,無嚴重化療副反應,化療后4~6周經MDT再次討論評估后行根治性胃癌切除手術。收集新輔助化療前和術前MSCT影像及其相關診療資料,將122組CT影像資料通過影像組學軟件ITK-snap分割三維重建后獲得腫瘤體積和腫瘤最大厚度值。
1.2 SOX化學治療方案
SOX化學治療方案為:130 mg/m2奧沙利鉑在第1天輸注、2 h,然后替吉奧80 mg/m2口服,2次/d,持續14 d,每3周重復1次化療。對接受胃癌新輔助化療的患者,先行2~4個周期的SOX方案治療,并根據有效性和患者耐受性調整劑量或治療周期,術后再進行2~6個周期的SOX方案化療。
1.3 影像學檢查及影像學數據采集
所有患者分別于新輔助化療前及新輔助化療后手術治療前采用西門子64排128層螺旋CT行腹部掃描,采用雙筒高壓注射器經肘靜脈高壓注射碘對比劑碘佛醇(320 mgI/mL),以3 mL/s注射速率注射,在注射對比劑后30 s和70 s分別行動脈期和靜脈期掃描,掃描參數120~140 kV,250~300 mA,螺距0.6,球管旋轉時間0.5 s/圈,掃描層間距及層厚均為1 mm。將掃描后的圖像經ITK-snap處理后,得到分割后3D圖像信息(圖1)。

a~d:為新輔助化療前的CT檢查結果,a~c為同一平面的軸狀位(a)、矢狀位(b)和冠狀位(c)分割標記后的CT掃描圖像,d為三維重建后的圖像;e~h:為新輔助化療后的CT檢查結果,e~g 為同一平面的軸狀位(e)、矢狀位(f)和冠狀位(g)分割標記后的CT掃描圖像,h為三維重建后的圖像;各圖中紅色標記處為分割腫瘤的范圍
1.4 圖像后處理及數據的處理
使用影像組學軟件ITK-snap處理122組影像CT資料數據,首先調整合適胃影像組學的窗位和窗寬,分別為40和300;選擇腹部動脈期,切片掃描的厚度采用1 mm,同時在相應冠狀位、矢狀位和軸狀位圖像上觀察并找到腫塊最明顯區域,并用紅色標識標記出分割腫塊范圍,每次分割的區域表面積乘以1 mm就是每分割一次的區域體積,結果在軟件上自動顯示,隨著影像的逐層分割及掃描,直至分割到腫塊消失或者在影像上呈現正常胃壁厚度為止,把逐層分割的結果在操作平臺上進行3D重建后并進行相應體積的疊加,得到最終體積結果,并在分割區域最大處測量出腫瘤最大厚度,根據上述過程將61例患者新輔助化療前后腫瘤最大厚度及體積全部測算完畢,得到最終結果。參照腫瘤術后病理學退縮分級標準[8],將其分為化療有效組(腫瘤退縮 >50%)和無效組(腫瘤退縮 <50%)并進行2組資料間的對比分析。
1.5 CT臨床觀察指標分析
CT臨床觀察指標包括 ① 腫瘤最大厚度:腫瘤在軸位、冠狀位及矢狀位圖像上測量到的最大厚度;② 胃腸蠕動是否存在:不同掃描階段下胃壁形態發生改變,證明存在蠕動性,反之則無;③ 強化方式:從動脈期到遲緩期,增厚胃壁從內向外透壁強化,為A型,其余強化為B型;④ 淋巴結轉移;⑤ 是否出現腹腔積液、腹膜增厚及結節;⑥ 是否存在遠處轉移。
1.6 統計學方法
采用SPSS 26.0軟件,計量資料不符合正態分布,以中位數(M)和上下四分位數(P25,P75)表示,組間比較采用兩獨立樣本的Mann-Whitney U檢驗;計數資料用百分率或n表示,組間比較采用χ2檢驗;將單因素回歸分析中P<0.05的因素通過逐步線性回歸分析篩選后納入到二元logistic回歸分析中篩選獨立預測因素,對logistic回歸得出的預測值概率變量與腫瘤體積減小率繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線進行分析,以評價參數的診斷效能。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2組患者基線資料比較
化療有效組與無效組除性別和TNM分期外,在患者年齡、腫瘤發生部位、Lauren分型等基線資料方面比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

2.2 新輔助化療前及新輔助化療后手術前腫瘤體積與厚度變化情況
2 組患者新輔助化療前及新輔助化療后手術前腫瘤體積與厚度變化情況以體積和厚度的減小率來進行統計學分析,體積和厚度減小率計算方法:減小率=(化療前數值-化療后手術前數值)/化療前數值。 結果顯示:有效組的腫瘤體積減小率和腫瘤厚度減少率均高于無效組(P<0.01); 有效組的腫瘤體積減小率高于腫瘤厚度減小率(Z=–6.113,P<0.001),無效組的腫瘤體積減小率也高于腫瘤厚度減小率(Z=–3.094,P=0.002)。具體見表2。

2.3 CT臨床觀察指標診斷效能


2.4 腫瘤體積減小率和CT臨床指標預測概率變量預測新輔助化療療效的比較
以術后病理評價療效為標準,將上述logistic回歸分析結果中篩選出的2個獨立預測指標(胃壁蠕動性和腫瘤厚度減小率)轉化為預測概率變量,連同腫瘤體積減小率繪制ROC曲線,腫瘤體積減小率的ROC曲線下面積(area undercurve,AUC)、敏感度及特異度均高于CT臨床指標預測概率變量的AUC、敏感度及特異度(P<0.05),具體見圖2和表5。


3 討論
目前胃癌新輔助化療的標準仍采用WHO標準和RECIST1.1標準,這兩種標準均采用腫瘤直徑大小來預測化療療效[9]。然而胃是空腔臟器,受本身胃蠕動的影響,測量腫瘤厚度并不能達到要求,化療前與化療后切片最大厚度并不能保證是在同一截面下完成,且圖像三維重建后存在不同方位及角度,致測量的厚度值存在誤差,而腫瘤體積則不受其影響;此外,經過新輔助化療后,化療藥物的刺激作用可引起胃壁周圍組織水腫,導致厚度發生變化。故WHO和RECIST這兩種標準不能有效評估和判斷化療療效。Chen等[10]研究表明,病灶體積變化率是胃癌治療反應評估較有用的方法,可預測局部晚期胃癌患者在治療后的反應情況,從而可以及時為NAC治療后潛在的無反應者制定有效的治療計劃。同時有相關文獻指出,測量體積減小率在評估化療療效中的應用,如Chen 等[10]應用CT結合三維重建測量胃癌原發灶,證明測量腫瘤體積對于新輔助化療晚期胃癌的預后具有相關性。Chen等[11]和Wang 等[12]通過測量腫瘤體積預測化療后胃癌的分期,可見通過測量病灶體積對于化療療效的預測具有價值;Lee 等[13]通過測量腫瘤體積可有效預測可切除晚期胃癌患者對新輔助化療的病理反應情況。隨著該項技術的研究推廣,為建立新的化療標準提供了可能。本研究結果表明,腫瘤厚度減小率和胃腸蠕動性都是評價胃癌新輔助化療療效的獨立預測指標,腫瘤體積減小率相比于CT常規臨床觀察指標而言,其AUC、敏感度和特異度均高于CT臨床觀察指標預測概率變量(分別為0.900、99.8%、83.3%和0.802、58.3%、85.7%),提示腫瘤體積減小率對新輔助化療療效的預測價值更大。其原因可能為CT常規臨床觀察指標是建立在二維平面成像的基礎上,受胃自身特點的影響,厚度的測量相較于體積誤差較大,而體積通過影像組學軟件進行三維成像,對確定腫瘤的范圍較為精確,其結果更具客觀性。
在胃癌的新輔助化療療效評價中,影像學技術是目前的常用手段。CT對于胃癌浸潤深度、淋巴結轉移及遠處轉移具有良好的診斷價值,是評估胃癌分期的重要方法[14-17],并且CT是臨床腫瘤學中常規使用且易于獲取的信息來源[14]。放射組學作為一個高速發展的學科,它將醫學圖像轉換為高維、可挖掘和定量的數據,在預測組織病理學分級以及對胃癌新輔助治療的反應等方面具有巨大潛力[18-21]。定量放射組學通過增強對腫瘤生理學的理解和幫助實施個性化醫療,在改善癌癥治療方面具有巨大潛力[22]。作為一種全面評估腫瘤的非侵入性且具有成本效益的方法,放射組學通過評估腫瘤特征,可對病灶的預后情況做出分析[14, 23]。因此,可以通過基于CT的放射組學來預測局部晚期胃癌對新輔助化療的反應。將CT與影像組學軟件相結合運用的方法可以推廣運用至臨床,相比于操作復雜的CT紋理分析,測量體積較為簡便且直觀,且優于常規CT觀察指標征象,通過對體積變化率的合理分級,指導臨床醫生觀察并預測治療后的療效,同時為制定新的預測標準提供客觀依據。
本研究基于ITK-snap影像組學軟件可視化三維重建,成本較低,完成可視化分割操作較為簡單,直視下的結果圖形和體積數據讓患者及家屬能更好地理解病情和治療效果,以便于更客觀的評估化療效果,使患者對后續治療更加配合,減少醫患糾紛,改善醫患關系。故推薦MSCT和影像組學方法相結合的方式可以更加客觀、精準的評價化療療效。
本研究仍有不足之處,CT相比于胃鏡和病理活檢來講,成本上來說較高,且患者行相關CT檢查確定腫塊位置及部位后,對于胃癌腫塊性質的診斷仍依賴于胃鏡及病理學檢查;此外,此次研究中樣本數量少,測量的腫瘤體積仍存在一些誤差,影響相關體積分析結果;CT臨床觀察指標未考慮實驗室相關指標對其的影響,且缺乏多中心病例外部驗證,用于評估研究結果的適應性。通過此次研究期待臨床醫生與影像科醫生加強合作,研發出更加合理、準確、高效的胃癌病灶體積測量方法,更加完善胃癌新輔助化療的診療標準。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:趙福坤負責查閱文獻、設計選題及撰寫文稿;董鶴翔、朱祥和王偉剛負責整理文獻;俞永江和張曉貝負責指導文稿撰寫、審閱并提出修改意見。
倫理聲明:本研究通過了蘭州大學第一醫院倫理委員會的審批,批文編號:LDYYLL2023-05。