國際血栓與止血學會近期發布了首個《國際血栓與止血學會COVID-19抗血栓治療指南》，針對不同臨床環境中的COVID-19患者提供抗凝和抗血小板藥物的建議，其目標受眾包括內科、重癥監護、傳染病、血液學和血管內科的臨床醫生，以及為COVID-19患者提供住院或門診護理的住院醫生、家庭醫生和其他衛生保健提供者。筆者現就該指南的重要部分進行解讀。
引用本文： 李志超, 陳作觀, 李擁軍. 《國際血栓與止血學會COVID-19抗血栓治療指南》解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(5): 534-538. doi: 10.7507/1007-9424.202302033 復制
國際血栓與止血學會（International Society on Thrombosis and Hemostasis，ISTH）近日發布了首個《國際血栓與止血學會COVID-19抗血栓治療指南》（后文簡稱《ISTH指南》）[1]。ISTH于2021年10月啟動了制定《ISTH指南》的流程，由13名臨床醫生、2名患者代表及1名方法學專家參與其中。《ISTH指南》針對不同臨床環境中的COVID-19患者提供抗凝和抗血小板藥物的建議，其目標受眾包括內科、重癥監護、傳染病、血液學和血管內科的臨床醫生，以及為COVID-19患者提供住院或門診護理的住院醫生、家庭醫生和其他衛生保健提供者。筆者現就《ISTH指南》的重要部分進行解讀。
1 非住院患者的抗血栓治療
非住院患者指居住在社區且沒有COVID-19住院史的COVID-19成人患者。1項關于抗血小板藥物和口服抗凝劑的隨機對照試驗和2項隊列研究并未顯示在診斷COVID-19后開具抗血栓藥物有任何獲益[2-4]。而另1項隨機對照的臨床研究則表明，糖胺聚糖類口服藥物舒洛地特可以降低住院風險，也可能降低COVID-19患者的氧療需求[5]。因此，對此類患者，《ISTH指南》提出如下建議：① 對于有癥狀的COVID-19非住院患者，進行抗血小板治療對降低住院率、動靜脈血栓形成或死亡風險沒有幫助（ⅢB）[2]；② 對于有癥狀的COVID-19非住院患者，直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulant，DOAC）治療對降低住院率、動靜脈血栓形成或死亡風險沒有幫助（ⅢB）[2-4]；③ 對于疾病進展風險較高的COVID-19非住院患者，可考慮在癥狀出現后3 d內開始口服舒洛地特治療，以降低住院風險（ⅡbB）[5]。ISTH指南推薦意見匯總見圖1，關于推薦等級及證據級別的說明見表1。
圖1
不同COVID-19患者的抗凝治療推薦流程圖[1]
表1
指南中推薦等級及推薦證據說明[1]
值得關注的是，盡管目前的證據不支持在COVID-19非住院患者中進行抗血小板和DOAC治療，但也沒有證據支持在COVID-19非住院患者中停用抗血栓藥物，尤其是既往具備抗血栓藥物治療的心血管適應證的患者[6]。
2 非危重癥住院患者的抗血栓治療
盡管疾病嚴重程度的定義因國家、衛生保健系統、COVID-19大流行的各個階段而有所不同，但通常將不需要機械通氣或器官支持、僅需低流量輔助氧療的患者視為非危重癥患者。
7項觀察性研究[7-13]顯示，在因COVID-19住院的患者中，與不使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）或普通肝素（unfractionated heparin，UFH）相比，預防劑量的LMWH或UFH可使死亡率降低24%～80%。這是由于此類患者常因急性感染、制動、呼吸功能衰竭以及D-二聚體升高，從而在常用的風險評估模型中得分足夠高，符合靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）高風險而需要進行血栓預防[14-16]。2項隨機對照試驗[17-18]顯示，抗血小板治療（包括阿司匹林和P2Y12抑制劑）作為附加治療無法降低因COVID-19住院的非危重癥患者的死亡率，且有可能增加大出血事件風險。1項針對COVID-19住院患者的隨機對照試驗[19]顯示，無論是在住院期間抑或是出院后，治療劑量的DOAC（利伐沙班）均無法使患者獲益。因此，對于非危重癥的住院患者，《ISTH指南》提出如下建議：① 對于因COVID-19住院的非危重癥患者，推薦使用低劑量（預防劑量）的LMWH或UFH，其優于非抗凝，可以降低血栓栓塞和死亡風險（ⅠB）[7-9, 11-13, 20]；② 因COVID-19住院的特定非危重癥患者，即出血風險低且存在血栓栓塞或器官衰竭危險因素（如D-二聚體升高或需氧量增加）的患者，治療劑量的LMWH或UFH優于預防劑量或中間劑量的LMWH或UFH，以降低血栓栓塞和終末器官衰竭的風險（ⅠA）[21-24]；③ 對于因COVID-19住院的非危重癥患者，中間劑量較預防劑量的LMWH或UFH，并不能減少血栓栓塞和其他不良結局的風險（ⅢB）[7, 25-28]；④ 對于因COVID-19住院的非危重癥患者，在抗凝治療的同時聯合抗血小板治療可能會增加大出血的風險，不應使用（ⅢA）[17-18]；⑤ 在因COVID-19住院的非重癥患者中，治療劑量的DOAC無法降低血栓栓塞和其他不良結局的風險（ⅢB）[19]。然而，對于已經接受抗血小板/DOAC治療且有明確指征的患者，ISTH COVID-19抗血栓良好實踐聲明[29]建議，若患者因COVID-19住院，應繼續抗血小板/DOAC治療[29]。ISTH指南中描述的抗凝劑的不同劑量水平，即預防劑量、中間劑量和治療劑量的定義見表2。
表2
ISTH指南引用的研究中使用的抗凝劑劑量水平
由此可見，對于因COVID-19住院的非危重癥患者，預防劑量的抗凝治療獲益是確切的。而針對特定類型的患者，則應根據患者的出血/栓塞風險綜合評估，調整抗凝藥物劑量，以改善預后。
3 危重癥住院患者的抗血栓治療
COVID-19引起的危重癥是指需要立即行器官支持治療的危及生命的疾病，如有創或無創正壓通氣、高流量氧療、血管活性藥物或正性肌力藥物支持、體外膜肺氧合或持續腎臟替代治療等。對于此類患者，《ISTH指南》提出如下建議（不適用于有治療性抗凝指征的患者）：① 對于因COVID-19住院的危重癥患者，中間劑量LMWH或UFH較預防劑量LMWH或UFH未能降低血栓栓塞和死亡等不良事件的風險（ⅢB）[30-32]，對于無活動性或高出血風險的危重癥患者，使用預防劑量的LMWH或UFH已得到充分認可和推薦[33-34]；② 對于因COVID-19住院的危重癥患者，治療劑量的LMWH或UFH并不優于預防劑量LMWH或UFH或加強的常規護理（ⅢB）[24, 35-36]，但有明確指征（新發或近期VTE、心房顫動、機械心臟瓣膜）且無禁忌證的患者應給予治療劑量的LMWH或UFH[35]；③ 在因COVID-19住院的特定危重癥患者（低出血風險且通過抑制胃酸減少消化道出血風險）中，在預防劑量的LMWH或UFH基礎上加用抗血小板藥物有可能降低死亡風險（ⅡbB）[17, 37]，而對于因COVID-19住院的危重癥患者，抗血小板藥物聯合治療劑量抗凝可能對其有害。
4 出院患者的抗血栓治療
COVID-19患者出院后仍可能面臨很高的不良后果風險，一些患者表現出殘留高凝狀態（D-二聚體升高）[38]和炎癥反應（C反應蛋白升高）[39]，可能會增加出院后血栓栓塞事件和康復期死亡的風險。1項隨機對照試驗[40]顯示，與不使用抗凝藥物相比，預防性劑量的DOAC（利伐沙班）降低了非致命、致命性VTE風險，且不會顯著增加出血風險。因此，對于具有持續性VTE危險因素 ［如國際醫學靜脈血栓栓塞預防注冊登記（IMPROVE）評分≥19、D-二聚體高于正常上限］ 且無禁忌證（如出血、妊娠、哺乳期等）的患者，可考慮在出院后給予預防劑量利伐沙班約30 d，以降低VTE風險（ⅡbB）[38, 40]。
在《ISTH指南》中，納入了相當多的新文獻，提出了一些新的觀點和理念，但仍存在一些無法解決的具體問題。期待更多的研究能夠進行，以求指南的更新中能夠基于這些研究得到更優質的證據，為臨床實踐提供更多指引。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李志超、陳作觀負責論文撰寫，李擁軍、陳作觀負責論文選題、設計和校對。
國際血栓與止血學會（International Society on Thrombosis and Hemostasis，ISTH）近日發布了首個《國際血栓與止血學會COVID-19抗血栓治療指南》（后文簡稱《ISTH指南》）[1]。ISTH于2021年10月啟動了制定《ISTH指南》的流程，由13名臨床醫生、2名患者代表及1名方法學專家參與其中。《ISTH指南》針對不同臨床環境中的COVID-19患者提供抗凝和抗血小板藥物的建議，其目標受眾包括內科、重癥監護、傳染病、血液學和血管內科的臨床醫生，以及為COVID-19患者提供住院或門診護理的住院醫生、家庭醫生和其他衛生保健提供者。筆者現就《ISTH指南》的重要部分進行解讀。
1 非住院患者的抗血栓治療
非住院患者指居住在社區且沒有COVID-19住院史的COVID-19成人患者。1項關于抗血小板藥物和口服抗凝劑的隨機對照試驗和2項隊列研究并未顯示在診斷COVID-19后開具抗血栓藥物有任何獲益[2-4]。而另1項隨機對照的臨床研究則表明，糖胺聚糖類口服藥物舒洛地特可以降低住院風險，也可能降低COVID-19患者的氧療需求[5]。因此，對此類患者，《ISTH指南》提出如下建議：① 對于有癥狀的COVID-19非住院患者，進行抗血小板治療對降低住院率、動靜脈血栓形成或死亡風險沒有幫助（ⅢB）[2]；② 對于有癥狀的COVID-19非住院患者，直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulant，DOAC）治療對降低住院率、動靜脈血栓形成或死亡風險沒有幫助（ⅢB）[2-4]；③ 對于疾病進展風險較高的COVID-19非住院患者，可考慮在癥狀出現后3 d內開始口服舒洛地特治療，以降低住院風險（ⅡbB）[5]。ISTH指南推薦意見匯總見圖1，關于推薦等級及證據級別的說明見表1。
圖1
不同COVID-19患者的抗凝治療推薦流程圖[1]
表1
指南中推薦等級及推薦證據說明[1]
值得關注的是，盡管目前的證據不支持在COVID-19非住院患者中進行抗血小板和DOAC治療，但也沒有證據支持在COVID-19非住院患者中停用抗血栓藥物，尤其是既往具備抗血栓藥物治療的心血管適應證的患者[6]。
2 非危重癥住院患者的抗血栓治療
盡管疾病嚴重程度的定義因國家、衛生保健系統、COVID-19大流行的各個階段而有所不同，但通常將不需要機械通氣或器官支持、僅需低流量輔助氧療的患者視為非危重癥患者。
7項觀察性研究[7-13]顯示，在因COVID-19住院的患者中，與不使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）或普通肝素（unfractionated heparin，UFH）相比，預防劑量的LMWH或UFH可使死亡率降低24%～80%。這是由于此類患者常因急性感染、制動、呼吸功能衰竭以及D-二聚體升高，從而在常用的風險評估模型中得分足夠高，符合靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）高風險而需要進行血栓預防[14-16]。2項隨機對照試驗[17-18]顯示，抗血小板治療（包括阿司匹林和P2Y12抑制劑）作為附加治療無法降低因COVID-19住院的非危重癥患者的死亡率，且有可能增加大出血事件風險。1項針對COVID-19住院患者的隨機對照試驗[19]顯示，無論是在住院期間抑或是出院后，治療劑量的DOAC（利伐沙班）均無法使患者獲益。因此，對于非危重癥的住院患者，《ISTH指南》提出如下建議：① 對于因COVID-19住院的非危重癥患者，推薦使用低劑量（預防劑量）的LMWH或UFH，其優于非抗凝，可以降低血栓栓塞和死亡風險（ⅠB）[7-9, 11-13, 20]；② 因COVID-19住院的特定非危重癥患者，即出血風險低且存在血栓栓塞或器官衰竭危險因素（如D-二聚體升高或需氧量增加）的患者，治療劑量的LMWH或UFH優于預防劑量或中間劑量的LMWH或UFH，以降低血栓栓塞和終末器官衰竭的風險（ⅠA）[21-24]；③ 對于因COVID-19住院的非危重癥患者，中間劑量較預防劑量的LMWH或UFH，并不能減少血栓栓塞和其他不良結局的風險（ⅢB）[7, 25-28]；④ 對于因COVID-19住院的非危重癥患者，在抗凝治療的同時聯合抗血小板治療可能會增加大出血的風險，不應使用（ⅢA）[17-18]；⑤ 在因COVID-19住院的非重癥患者中，治療劑量的DOAC無法降低血栓栓塞和其他不良結局的風險（ⅢB）[19]。然而，對于已經接受抗血小板/DOAC治療且有明確指征的患者，ISTH COVID-19抗血栓良好實踐聲明[29]建議，若患者因COVID-19住院，應繼續抗血小板/DOAC治療[29]。ISTH指南中描述的抗凝劑的不同劑量水平，即預防劑量、中間劑量和治療劑量的定義見表2。
表2
ISTH指南引用的研究中使用的抗凝劑劑量水平
由此可見，對于因COVID-19住院的非危重癥患者，預防劑量的抗凝治療獲益是確切的。而針對特定類型的患者，則應根據患者的出血/栓塞風險綜合評估，調整抗凝藥物劑量，以改善預后。
3 危重癥住院患者的抗血栓治療
COVID-19引起的危重癥是指需要立即行器官支持治療的危及生命的疾病，如有創或無創正壓通氣、高流量氧療、血管活性藥物或正性肌力藥物支持、體外膜肺氧合或持續腎臟替代治療等。對于此類患者，《ISTH指南》提出如下建議（不適用于有治療性抗凝指征的患者）：① 對于因COVID-19住院的危重癥患者，中間劑量LMWH或UFH較預防劑量LMWH或UFH未能降低血栓栓塞和死亡等不良事件的風險（ⅢB）[30-32]，對于無活動性或高出血風險的危重癥患者，使用預防劑量的LMWH或UFH已得到充分認可和推薦[33-34]；② 對于因COVID-19住院的危重癥患者，治療劑量的LMWH或UFH并不優于預防劑量LMWH或UFH或加強的常規護理（ⅢB）[24, 35-36]，但有明確指征（新發或近期VTE、心房顫動、機械心臟瓣膜）且無禁忌證的患者應給予治療劑量的LMWH或UFH[35]；③ 在因COVID-19住院的特定危重癥患者（低出血風險且通過抑制胃酸減少消化道出血風險）中，在預防劑量的LMWH或UFH基礎上加用抗血小板藥物有可能降低死亡風險（ⅡbB）[17, 37]，而對于因COVID-19住院的危重癥患者，抗血小板藥物聯合治療劑量抗凝可能對其有害。
4 出院患者的抗血栓治療
COVID-19患者出院后仍可能面臨很高的不良后果風險，一些患者表現出殘留高凝狀態（D-二聚體升高）[38]和炎癥反應（C反應蛋白升高）[39]，可能會增加出院后血栓栓塞事件和康復期死亡的風險。1項隨機對照試驗[40]顯示，與不使用抗凝藥物相比，預防性劑量的DOAC（利伐沙班）降低了非致命、致命性VTE風險，且不會顯著增加出血風險。因此，對于具有持續性VTE危險因素 ［如國際醫學靜脈血栓栓塞預防注冊登記（IMPROVE）評分≥19、D-二聚體高于正常上限］ 且無禁忌證（如出血、妊娠、哺乳期等）的患者，可考慮在出院后給予預防劑量利伐沙班約30 d，以降低VTE風險（ⅡbB）[38, 40]。
在《ISTH指南》中，納入了相當多的新文獻，提出了一些新的觀點和理念，但仍存在一些無法解決的具體問題。期待更多的研究能夠進行，以求指南的更新中能夠基于這些研究得到更優質的證據，為臨床實踐提供更多指引。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李志超、陳作觀負責論文撰寫，李擁軍、陳作觀負責論文選題、設計和校對。
