引用本文： 武鑫培, 羅銀義, 王世明. HER2低表達乳腺癌患者的臨床病理特征及其預后分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(6): 691-697. doi: 10.7507/1007-9424.202302001 復制
因乳腺癌是一種高度異質性的惡性腫瘤[1]，對其分類細化及精準個體化治療方案的制定是當前研究的重點。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）低表達乳腺癌是指免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）染色判定為“1+”或“2+”但原位雜交（in situ hybridization，ISH）檢測結果為陰性的乳腺癌，其本質是從HER2表達狀態角度對HER2陰性乳腺癌的進一步劃分。在既往臨床實踐中，因傳統靶向藥物抗HER2阻斷能力有限，HER2低表達患者常根據其分子分型被歸類入三陰性乳腺癌或Luminal樣型乳腺癌[2]而不被推薦接受抗HER2治療。然而近年來有新型抗體-藥物結合物靶向藥物如曲妥珠單抗德魯替康（DS-8201a）、多卡馬津（SYD985）等對晚期無法切除或轉移性HER2低表達乳腺癌患者顯示出了治療有效性[3-4]。過去根據HER2表達狀態簡單將乳腺癌患者分為HER2陽性和陰性的方法已不能滿足現階段的要求，對HER2低表達乳腺癌這一特殊群體的相關臨床問題需進行更加深入的研究，同時需重新思考HER2表達狀態的評估方法和標準，以及抗HER2靶向治療目標人群的選擇。
1 資料與方法
1.1 研究患者的納入和排除標準
回顧性收集2015年10月至2017年10月期間就診于山西醫科大學第一醫院乳腺外科的乳腺癌患者的臨床檢查、治療及隨訪資料。納入標準：① 初診乳腺癌；② 經術后病理檢查確診為乳腺癌；③ 接受了規范化手術切除且達R0切除；④ 根據指南[5]推薦完成了相應方案的系統治療；⑤ 有完整的臨床病理、相應的IHC和ISH檢查資料；⑥ 有完整的隨訪信息。排除標準：① 接受了新輔助治療的患者；② 既往有乳腺癌治療史或其他惡性腫瘤及治療史。
1.2 治療方法
患者按常規接受保乳手術或全乳切除手術；腋窩手術包括同側腋窩前哨淋巴結活檢術或腋窩淋巴結清掃術[6]。術后參照美國國家綜合癌癥網絡指南[5]推薦方案給予完整的系統治療。
1.3 指標收集及判斷標準
乳腺癌TNM分期標準參照《美國癌癥聯合委員會第八版癌癥分期手冊》 [7]。乳腺癌組織學分級標準采用Nottingham分級系統[8]。HER2表達狀態的解讀采用美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學院《HER2檢測指南（2013版） 》 [9]為標準，HER2陽性：IHC“3+”或者IHC“2+”且ISH陽性；HER2低表達：IHC“1+”或者IHC“2+”但ISH陰性；HER2 零表達：IHC “0” 。本研究依據HER2表達狀態將納入患者分為HER2陽性、HER2低及HER2零表達3種亞型進行分析。激素受體（hormone receptor，HR）以及Ki67的判讀標準參照《乳腺癌患者標本生物標志物檢測結果報告模板》 [10]。
1.4 隨訪方法及內容
隨訪方法：電話隨訪、門診隨訪及線上電子病歷系統隨訪。隨訪時間：2015年10月至2022年10月。隨訪內容包括：患者的相關檢查結果及生存情況。生存情況指標包括：總生存時間（overall survival，OS）和無疾病生存時間（disease free survival，DFS），OS為患者自病理確診起至患者死亡或最后1次隨訪或隨訪終點時間；DFS為患者手術日至患者首次發現復發或轉移或最后1次隨訪或隨訪終點的時間。
1.5 統計學方法
應用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行分析。使用Kolmogorov-Smirnov法對計量資料進行正態分布檢驗，符合正態分布者以均數±標準（
±s）描述且采用兩獨立樣本比較的t檢驗，非正態分布資料以中位數描述且采用非參數檢驗（Mann-Whitney U法）比較；計數資料以頻數及百分率進行描述，3個亞型患者總體比較采用卡方檢驗，檢驗水準α=0.017；對有差異者進一步行兩兩比較。采用Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，生存曲線比較采用log-rank檢驗。單因素生存分析采用log-rank卡方檢驗，檢驗水準α=0.05。采用Cox比例風險回歸（簡稱“Cox回歸” ）對影響HER2低表達乳腺癌患者生存時間進行多因素分析，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 本研究納入患者的基本情況
最終納入符合研究標準的患者315例。患者年齡27~86歲，中位年齡52歲。隨訪時間19~84個月，中位隨訪時間70個月。獲訪299例，失訪16例。在315例患者中，HER2零表達68例，HER2陽性表達126例（其中IHC“3+”95例、IHC“2+”且ISH陽性31例），HER2低表達121例（其中IHC“1+”47例、IHC“2+”但ISH陰性74例），見圖1a。
圖1
示不同HER2表達狀態乳腺癌患者的構成情況［a，例（%） ］和3種類型乳腺癌患者OS（b）和DFS（c）的生存曲線
2.2 不同HER2表達狀態乳腺癌患者臨床病理特征比較結果
結果見表1。從表1可見，3種HER2表達狀態乳腺癌患者在月經狀態、腫瘤T分期、N分期、組織學分級、組織學類型、HR狀態及Ki67表達水平方面總體比較差異有統計學意義（P<0.05），并且分析發現，HER2低表達與HER2陽性患者在月經狀態、T分期及組織學類型方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），但還是發現了HER2低表達患者中有淋巴結轉移、組織學分級Ⅲ級、HR陰性及Ki67高表達水平者占比低于HER2陽性乳腺癌患者（P＜0.05），而且發現與HER2零表達乳腺癌患者比較，HER2低表達乳腺癌患者中絕經前/圍絕經期、T2~4期、N1~3、組織學分級Ⅱ級、導管癌、HR陰性以及Ki67低表達水平患者占比更高（P<0.05）。
表1
不同HER2表達狀態乳腺癌患者臨床病理特征比較結果 ［例（%） ］
2.3 HER2低表達乳腺癌患者的分子分型情況
本研究分析了3種HER2表達狀態乳腺癌患者的分子分型組成情況，結果見表2。基于IHC/ISH的HER2表達狀態分型，HER2低表達與HER2零表達均由基于IHC乳腺癌分子分型的Luminal A型、Luminal B HER2陰性型和三陰性構成，而HER2陽性型主要由Luminal B HER2陽性和HER2陽性構成。雖然基于不同分型標準的乳腺癌患者組成結構相似，但HER2低表達乳腺癌患者中Luminal B HER2陰性型和三陰性占比較HER2零表達型高，而Luminal A型占比較HER2零表達型較低。
表2
HER2低表達乳腺癌患者的分子分型情況［例（%） ］
2.4 HER2低表達乳腺癌患者的預后分析
采用Kaplan-Meier法繪制的生存曲線（圖1b、1c）顯示，3種類型乳腺癌患者的OS和DFS生存曲線比較差異均無統計學意義（χ2=0.070、P=0.966；χ2=0.362、P=0.835）。
對HER2低表達乳腺癌患者的預后影響因素進行了單因素分析（由于性別、民族和M分期3項單類樣本量過小，比例均為120/1，故未進行分析），結果見表3。從表3可見，T分期、N分期、組織學分級、HR狀態以及Ki67表達水平與HER2低表達乳腺癌患者OS和DFS均有關（P<0.05）。采用Cox回歸對單因素分析有統計學意義以及相關文獻報道關聯性較強的風險因素進行進一步分析發現，組織學Ⅲ級和HR陰性的HER2低表達乳腺癌患者OS縮短的風險增大（P<0.05）；T分期2~4期、N分期1~3期、組織學分級Ⅲ級和HR陰性的HER2低表達乳腺癌患者DFS縮短的風險增大（P<0.05），見表4。
表3
影響HER2低表達患者預后的單因素分析結果
表4
影響HER2低表達乳腺癌患者預后的多因素分析結果
3 討論
在目前臨床工作中，根據IHC及ISH檢測結果被定義為HER2陽性的乳腺癌患者被推薦接受抗HER2靶向治療，其預后可得到明顯改善[11-13]。然而應當注意的是，在HER2陰性乳腺癌患者中也有一部分HER2水平IHC “1+” 的患者和HER2水平IHC “2+” 但ISH陰性的患者（如今被定義為HER2低表達），其乳腺癌細胞膜表面也存在約（50~100）萬個HER2受體分子，也有從抗HER2靶向治療中獲益的潛在可能性[14-15]。然而傳統靶向藥物臨床試驗[16]表明，傳統藥物對于HER2通路的阻斷作用在HER2低表達患者中治療效果有限，并不能帶來明顯生存獲益。因此，一直以來未將HER2低表達乳腺癌作為抗HER2靶向治療的推薦適應證，往往依據其分子分型被歸類入基于IHC分型的Luminal型腫瘤或三陰性型中接受相應治療，從而始終處于治療不足的尷尬地位[17-19]。因此，有必要對HER2低表達患者的臨床病理特征進行分析，并探索它是否能從靶向治療中獲益。
本研究中共納入了315例符合研究條件的乳腺癌患者，基于IHC/ISH的HER2表達狀態將入組患者分為HER2零、HER2低和HER2陽性表達3個亞型，對3個亞型的臨床病理特征情況進行了比較分析，結果顯示，HER2低表達與HER2陽性患者在月經狀態、T分期及組織學類型方面比較差異未見有統計學意義（P＞0.05），但還是發現了HER2低表達患者中有淋巴結轉移、組織學分級Ⅲ級、HR陰性及Ki67高表達水平者占比低于HER2陽性乳腺癌患者（P＜0.05）。本研究中發現的結果與現有的大多數研究結果基本一致，如Zhang等[20]概括了523例乳腺癌HER2低表達患者的3個特點即HR陽性、Ki67表達水平低、組織學分級2級者占比高；Tarantino等[21]發現，HER2低表達的早期浸潤性乳腺癌患者中男性、未絕經患者占比較HER2零表達的早期浸潤性乳腺癌患者更高，而小葉組織腫瘤占比更低；還有其他研究[22-23]也報道了與本研究中相似的結果。概括而言，HER2低表達乳腺癌患者在臨床病理特征層面與HER2零表達患者比較呈現出更明顯的差異，而與HER2陽性乳腺癌患者的臨床病理特征更接近，結果提示，HER2作為乳腺癌的重要靶點，在制定治療決策時應當獲得更多的重視，因為HER2受體活化可以激活下游信號，從而觸發細胞的增殖、遷移、侵襲和存活機制，因而其活化與較強的腫瘤侵襲性與患者較差的預后密切相關[24-26]。本研究結果在一定程度上為HER2低表達乳腺癌這個特殊類別的劃分及HER2低表達乳腺癌接受抗HER2靶向治療的合理性提供了部分理論依據。
本研究對HER2低表達乳腺癌患者的預后情況進行了分析，未發現這3種HER2表達狀態的患者在OS和DFS方面比較差異有統計學意義。然而有文獻報道，HER2低表達乳腺癌患者的生存情況較HER2零表達好，如Mutai等[27]報道，與HER2零表達的女性乳腺癌患者相比，HER2低表達乳腺癌患者的總生存率和無疾病生存率更高，總體預后更好。Li等[28]對中國國家癌癥中心數據庫中1 433例符合條件的患者進行了分析，結果顯示，在總人群和HR陽性亞組中，HER2低表達患者的生存時間顯著長于HER2零表達患者，而在HR陰性亞組中二者的生存時間卻未見差異有統計學意義。本研究未得到與文獻一致的結論的原因可能是隨訪時間較短，如果繼續延長相應的隨訪時間，也許會觀察到不同的結果。
目前HER2低表達乳腺癌的預后影響因素尚不明確。① 關于T分期和N分期，有研究者[29-31]已提出T分期和N分期是乳腺癌患者的重要預后影響因素，腫瘤體積更大或淋巴結轉移數目更多均會導致患者生存情況更差。本研究通過多因素分析也發現與文獻[29-31]報道相似的結果，T分期高（2~4期）和有淋巴結轉移（N1~3）均會導致HER2低表達乳腺癌患者DFS縮短的風險增大，但本研究中未發現T分期和N分期與HER2低表達乳腺癌患者的OS有關，這需要進一步分析原因。② 關于組織學分級，它是乳腺癌患者的另一種關鍵預后因素，它代表了乳腺癌組織的形態學特征和分化程度，并能夠提供乳腺癌生物學行為的重要信息。現已有研究[32-33]證明，組織學Ⅰ級的乳腺癌患者預后較好，而Ⅱ、Ⅲ級的患者預后較差。本研究發現，組織學Ⅲ級乳腺癌患者OS和DFS縮短的風險更高，與文獻[32-33]報道的結果基本一致。分析其原因，由于組織學等級更高的乳腺癌患者，其腫瘤分化更差，惡性程度更高，從而導致了更差的生存結局。③ HR也普遍被認為是乳腺癌患者的重要預后因素之一，且大多數研究[34-36]顯示，HR陽性表達與乳腺癌患者較好的生存情況有關。本研究結果與此較一致，HR陰性表達使HER2低表達乳腺癌患者OS和DFS縮短的風險增高，預示著乳腺癌患者較差的預后。綜上分析，較晚的T分期、N分期和較高的組織學分級和HR陰性表達均為影響HER2低表達乳腺癌患者預后的危險因素，因而在制定臨床治療方案時應對具有此類特征的患者給予充分的重視，盡可能地延長患者的生存期并提高患者的生存質量。
總體來說，雖然目前關于HER2低表達患者預后情況的研究較少，且大多數為回顧性研究，但從現有的研究結果中不難窺見，HER2低表達乳腺癌患者較之HER2零表達的乳腺癌患者可能有著更好的預后，如果對HER2低表達患者給予足量充分的治療，此類患者的生存情況可能會得到明顯改善。雖然HER2低表達乳腺癌的臨床病理學特征和預后情況尚不明確，但相信新型靶向藥物的不斷研發和上市，將會不斷推動對抗 HER2 靶向治療適應人群的重新反思，促進HER2低表達乳腺癌患者獲得應有的重視與充分的治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：武鑫培提出選題并進行研究設計、資料收集和文章撰寫；武鑫培和羅銀義共同進行了統計學分析；王世明對文章進行了審閱和修改。
倫理聲明：本研究通過了山西醫科大學第一醫院倫理委員會審批，批文編號為［2022］倫審字（K-K0242）號。
因乳腺癌是一種高度異質性的惡性腫瘤[1]，對其分類細化及精準個體化治療方案的制定是當前研究的重點。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）低表達乳腺癌是指免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）染色判定為“1+”或“2+”但原位雜交（in situ hybridization，ISH）檢測結果為陰性的乳腺癌，其本質是從HER2表達狀態角度對HER2陰性乳腺癌的進一步劃分。在既往臨床實踐中，因傳統靶向藥物抗HER2阻斷能力有限，HER2低表達患者常根據其分子分型被歸類入三陰性乳腺癌或Luminal樣型乳腺癌[2]而不被推薦接受抗HER2治療。然而近年來有新型抗體-藥物結合物靶向藥物如曲妥珠單抗德魯替康（DS-8201a）、多卡馬津（SYD985）等對晚期無法切除或轉移性HER2低表達乳腺癌患者顯示出了治療有效性[3-4]。過去根據HER2表達狀態簡單將乳腺癌患者分為HER2陽性和陰性的方法已不能滿足現階段的要求，對HER2低表達乳腺癌這一特殊群體的相關臨床問題需進行更加深入的研究，同時需重新思考HER2表達狀態的評估方法和標準，以及抗HER2靶向治療目標人群的選擇。
1 資料與方法
1.1 研究患者的納入和排除標準
回顧性收集2015年10月至2017年10月期間就診于山西醫科大學第一醫院乳腺外科的乳腺癌患者的臨床檢查、治療及隨訪資料。納入標準：① 初診乳腺癌；② 經術后病理檢查確診為乳腺癌；③ 接受了規范化手術切除且達R0切除；④ 根據指南[5]推薦完成了相應方案的系統治療；⑤ 有完整的臨床病理、相應的IHC和ISH檢查資料；⑥ 有完整的隨訪信息。排除標準：① 接受了新輔助治療的患者；② 既往有乳腺癌治療史或其他惡性腫瘤及治療史。
1.2 治療方法
患者按常規接受保乳手術或全乳切除手術；腋窩手術包括同側腋窩前哨淋巴結活檢術或腋窩淋巴結清掃術[6]。術后參照美國國家綜合癌癥網絡指南[5]推薦方案給予完整的系統治療。
1.3 指標收集及判斷標準
乳腺癌TNM分期標準參照《美國癌癥聯合委員會第八版癌癥分期手冊》 [7]。乳腺癌組織學分級標準采用Nottingham分級系統[8]。HER2表達狀態的解讀采用美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學院《HER2檢測指南（2013版） 》 [9]為標準，HER2陽性：IHC“3+”或者IHC“2+”且ISH陽性；HER2低表達：IHC“1+”或者IHC“2+”但ISH陰性；HER2 零表達：IHC “0” 。本研究依據HER2表達狀態將納入患者分為HER2陽性、HER2低及HER2零表達3種亞型進行分析。激素受體（hormone receptor，HR）以及Ki67的判讀標準參照《乳腺癌患者標本生物標志物檢測結果報告模板》 [10]。
1.4 隨訪方法及內容
隨訪方法：電話隨訪、門診隨訪及線上電子病歷系統隨訪。隨訪時間：2015年10月至2022年10月。隨訪內容包括：患者的相關檢查結果及生存情況。生存情況指標包括：總生存時間（overall survival，OS）和無疾病生存時間（disease free survival，DFS），OS為患者自病理確診起至患者死亡或最后1次隨訪或隨訪終點時間；DFS為患者手術日至患者首次發現復發或轉移或最后1次隨訪或隨訪終點的時間。
1.5 統計學方法
應用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行分析。使用Kolmogorov-Smirnov法對計量資料進行正態分布檢驗，符合正態分布者以均數±標準（±s）描述且采用兩獨立樣本比較的t檢驗，非正態分布資料以中位數描述且采用非參數檢驗（Mann-Whitney U法）比較；計數資料以頻數及百分率進行描述，3個亞型患者總體比較采用卡方檢驗，檢驗水準α=0.017；對有差異者進一步行兩兩比較。采用Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，生存曲線比較采用log-rank檢驗。單因素生存分析采用log-rank卡方檢驗，檢驗水準α=0.05。采用Cox比例風險回歸（簡稱“Cox回歸” ）對影響HER2低表達乳腺癌患者生存時間進行多因素分析，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 本研究納入患者的基本情況
最終納入符合研究標準的患者315例。患者年齡27~86歲，中位年齡52歲。隨訪時間19~84個月，中位隨訪時間70個月。獲訪299例，失訪16例。在315例患者中，HER2零表達68例，HER2陽性表達126例（其中IHC“3+”95例、IHC“2+”且ISH陽性31例），HER2低表達121例（其中IHC“1+”47例、IHC“2+”但ISH陰性74例），見圖1a。
圖1
示不同HER2表達狀態乳腺癌患者的構成情況［a，例（%） ］和3種類型乳腺癌患者OS（b）和DFS（c）的生存曲線
2.2 不同HER2表達狀態乳腺癌患者臨床病理特征比較結果
結果見表1。從表1可見，3種HER2表達狀態乳腺癌患者在月經狀態、腫瘤T分期、N分期、組織學分級、組織學類型、HR狀態及Ki67表達水平方面總體比較差異有統計學意義（P<0.05），并且分析發現，HER2低表達與HER2陽性患者在月經狀態、T分期及組織學類型方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），但還是發現了HER2低表達患者中有淋巴結轉移、組織學分級Ⅲ級、HR陰性及Ki67高表達水平者占比低于HER2陽性乳腺癌患者（P＜0.05），而且發現與HER2零表達乳腺癌患者比較，HER2低表達乳腺癌患者中絕經前/圍絕經期、T2~4期、N1~3、組織學分級Ⅱ級、導管癌、HR陰性以及Ki67低表達水平患者占比更高（P<0.05）。
表1
不同HER2表達狀態乳腺癌患者臨床病理特征比較結果 ［例（%） ］
2.3 HER2低表達乳腺癌患者的分子分型情況
本研究分析了3種HER2表達狀態乳腺癌患者的分子分型組成情況，結果見表2。基于IHC/ISH的HER2表達狀態分型，HER2低表達與HER2零表達均由基于IHC乳腺癌分子分型的Luminal A型、Luminal B HER2陰性型和三陰性構成，而HER2陽性型主要由Luminal B HER2陽性和HER2陽性構成。雖然基于不同分型標準的乳腺癌患者組成結構相似，但HER2低表達乳腺癌患者中Luminal B HER2陰性型和三陰性占比較HER2零表達型高，而Luminal A型占比較HER2零表達型較低。
表2
HER2低表達乳腺癌患者的分子分型情況［例（%） ］
2.4 HER2低表達乳腺癌患者的預后分析
采用Kaplan-Meier法繪制的生存曲線（圖1b、1c）顯示，3種類型乳腺癌患者的OS和DFS生存曲線比較差異均無統計學意義（χ2=0.070、P=0.966；χ2=0.362、P=0.835）。
對HER2低表達乳腺癌患者的預后影響因素進行了單因素分析（由于性別、民族和M分期3項單類樣本量過小，比例均為120/1，故未進行分析），結果見表3。從表3可見，T分期、N分期、組織學分級、HR狀態以及Ki67表達水平與HER2低表達乳腺癌患者OS和DFS均有關（P<0.05）。采用Cox回歸對單因素分析有統計學意義以及相關文獻報道關聯性較強的風險因素進行進一步分析發現，組織學Ⅲ級和HR陰性的HER2低表達乳腺癌患者OS縮短的風險增大（P<0.05）；T分期2~4期、N分期1~3期、組織學分級Ⅲ級和HR陰性的HER2低表達乳腺癌患者DFS縮短的風險增大（P<0.05），見表4。
表3
影響HER2低表達患者預后的單因素分析結果
表4
影響HER2低表達乳腺癌患者預后的多因素分析結果
3 討論
在目前臨床工作中，根據IHC及ISH檢測結果被定義為HER2陽性的乳腺癌患者被推薦接受抗HER2靶向治療，其預后可得到明顯改善[11-13]。然而應當注意的是，在HER2陰性乳腺癌患者中也有一部分HER2水平IHC “1+” 的患者和HER2水平IHC “2+” 但ISH陰性的患者（如今被定義為HER2低表達），其乳腺癌細胞膜表面也存在約（50~100）萬個HER2受體分子，也有從抗HER2靶向治療中獲益的潛在可能性[14-15]。然而傳統靶向藥物臨床試驗[16]表明，傳統藥物對于HER2通路的阻斷作用在HER2低表達患者中治療效果有限，并不能帶來明顯生存獲益。因此，一直以來未將HER2低表達乳腺癌作為抗HER2靶向治療的推薦適應證，往往依據其分子分型被歸類入基于IHC分型的Luminal型腫瘤或三陰性型中接受相應治療，從而始終處于治療不足的尷尬地位[17-19]。因此，有必要對HER2低表達患者的臨床病理特征進行分析，并探索它是否能從靶向治療中獲益。
本研究中共納入了315例符合研究條件的乳腺癌患者，基于IHC/ISH的HER2表達狀態將入組患者分為HER2零、HER2低和HER2陽性表達3個亞型，對3個亞型的臨床病理特征情況進行了比較分析，結果顯示，HER2低表達與HER2陽性患者在月經狀態、T分期及組織學類型方面比較差異未見有統計學意義（P＞0.05），但還是發現了HER2低表達患者中有淋巴結轉移、組織學分級Ⅲ級、HR陰性及Ki67高表達水平者占比低于HER2陽性乳腺癌患者（P＜0.05）。本研究中發現的結果與現有的大多數研究結果基本一致，如Zhang等[20]概括了523例乳腺癌HER2低表達患者的3個特點即HR陽性、Ki67表達水平低、組織學分級2級者占比高；Tarantino等[21]發現，HER2低表達的早期浸潤性乳腺癌患者中男性、未絕經患者占比較HER2零表達的早期浸潤性乳腺癌患者更高，而小葉組織腫瘤占比更低；還有其他研究[22-23]也報道了與本研究中相似的結果。概括而言，HER2低表達乳腺癌患者在臨床病理特征層面與HER2零表達患者比較呈現出更明顯的差異，而與HER2陽性乳腺癌患者的臨床病理特征更接近，結果提示，HER2作為乳腺癌的重要靶點，在制定治療決策時應當獲得更多的重視，因為HER2受體活化可以激活下游信號，從而觸發細胞的增殖、遷移、侵襲和存活機制，因而其活化與較強的腫瘤侵襲性與患者較差的預后密切相關[24-26]。本研究結果在一定程度上為HER2低表達乳腺癌這個特殊類別的劃分及HER2低表達乳腺癌接受抗HER2靶向治療的合理性提供了部分理論依據。
本研究對HER2低表達乳腺癌患者的預后情況進行了分析，未發現這3種HER2表達狀態的患者在OS和DFS方面比較差異有統計學意義。然而有文獻報道，HER2低表達乳腺癌患者的生存情況較HER2零表達好，如Mutai等[27]報道，與HER2零表達的女性乳腺癌患者相比，HER2低表達乳腺癌患者的總生存率和無疾病生存率更高，總體預后更好。Li等[28]對中國國家癌癥中心數據庫中1 433例符合條件的患者進行了分析，結果顯示，在總人群和HR陽性亞組中，HER2低表達患者的生存時間顯著長于HER2零表達患者，而在HR陰性亞組中二者的生存時間卻未見差異有統計學意義。本研究未得到與文獻一致的結論的原因可能是隨訪時間較短，如果繼續延長相應的隨訪時間，也許會觀察到不同的結果。
目前HER2低表達乳腺癌的預后影響因素尚不明確。① 關于T分期和N分期，有研究者[29-31]已提出T分期和N分期是乳腺癌患者的重要預后影響因素，腫瘤體積更大或淋巴結轉移數目更多均會導致患者生存情況更差。本研究通過多因素分析也發現與文獻[29-31]報道相似的結果，T分期高（2~4期）和有淋巴結轉移（N1~3）均會導致HER2低表達乳腺癌患者DFS縮短的風險增大，但本研究中未發現T分期和N分期與HER2低表達乳腺癌患者的OS有關，這需要進一步分析原因。② 關于組織學分級，它是乳腺癌患者的另一種關鍵預后因素，它代表了乳腺癌組織的形態學特征和分化程度，并能夠提供乳腺癌生物學行為的重要信息。現已有研究[32-33]證明，組織學Ⅰ級的乳腺癌患者預后較好，而Ⅱ、Ⅲ級的患者預后較差。本研究發現，組織學Ⅲ級乳腺癌患者OS和DFS縮短的風險更高，與文獻[32-33]報道的結果基本一致。分析其原因，由于組織學等級更高的乳腺癌患者，其腫瘤分化更差，惡性程度更高，從而導致了更差的生存結局。③ HR也普遍被認為是乳腺癌患者的重要預后因素之一，且大多數研究[34-36]顯示，HR陽性表達與乳腺癌患者較好的生存情況有關。本研究結果與此較一致，HR陰性表達使HER2低表達乳腺癌患者OS和DFS縮短的風險增高，預示著乳腺癌患者較差的預后。綜上分析，較晚的T分期、N分期和較高的組織學分級和HR陰性表達均為影響HER2低表達乳腺癌患者預后的危險因素，因而在制定臨床治療方案時應對具有此類特征的患者給予充分的重視，盡可能地延長患者的生存期并提高患者的生存質量。
總體來說，雖然目前關于HER2低表達患者預后情況的研究較少，且大多數為回顧性研究，但從現有的研究結果中不難窺見，HER2低表達乳腺癌患者較之HER2零表達的乳腺癌患者可能有著更好的預后，如果對HER2低表達患者給予足量充分的治療，此類患者的生存情況可能會得到明顯改善。雖然HER2低表達乳腺癌的臨床病理學特征和預后情況尚不明確，但相信新型靶向藥物的不斷研發和上市，將會不斷推動對抗 HER2 靶向治療適應人群的重新反思，促進HER2低表達乳腺癌患者獲得應有的重視與充分的治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：武鑫培提出選題并進行研究設計、資料收集和文章撰寫；武鑫培和羅銀義共同進行了統計學分析；王世明對文章進行了審閱和修改。
倫理聲明：本研究通過了山西醫科大學第一醫院倫理委員會審批，批文編號為［2022］倫審字（K-K0242）號。
