新型冠狀病毒感染后的住院患者，特別是入住重癥監護室的患者，可能會發生一系列凝血功能障礙，可能會導致血栓形成，如肺栓塞、深靜脈血栓形成或動脈血栓。盡管關于新型冠狀病毒感染住院患者靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的發病率、預防和治療的文獻較多，但新型冠狀病毒感染出院后的癥狀性和亞臨床VTE發病率的數據很少。因此，對于新型冠狀病毒感染出院后VTE的預防尚無確切的建議或指南，目前的指南存在一些爭議。筆者回顧和總結了有關新型冠狀病毒感染患者VTE發病率、預防、診斷和治療方法的現有文獻，以求對新型冠狀病毒感染出院后的患者給予VTE預防的指導。
引用本文： 吳洲鵬, 趙紀春, 馬玉奎. 新型冠狀病毒感染出院后的VTE的診治與預防. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(5): 517-522. doi: 10.7507/1007-9424.202301041 復制
新型冠狀病毒（后文簡稱新冠病毒）感染引起的肺部感染導致患者出現肺炎伴低氧血癥[1]。新冠病毒感染后出現癥狀性靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的風險增加[2-3]。入住重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的新型冠狀病毒肺炎（后文簡稱新冠肺炎）患者容易出現血液高凝狀態，表現為纖維蛋白原、D-二聚體水平和Ⅷ活性增加[4-5]。內皮損傷和凝血酶生成的激活是這種免疫性血栓形成的主要機制[6]，導致血栓形成增加，如肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和動脈血栓（arterial thrombosis，AT）[7-13]。此外，患者還可能會發生微血管血栓形成[14-15]。盡管VTE的確切發病率尚不清楚，但大型研究[10]報道，新冠肺炎ICU住院患者PE和DVT的發病率分別為6.2%和9.4%。
關于新冠病毒感染患者出院后亞臨床和癥狀性VTE的發生率，幾乎沒有數據[2]。另一方面，目前新冠病毒感染患者出院后也沒有VTE的預防策略[16]。一些研究表明，根據血栓和出血風險因素進行個性化治療可能對新冠病毒感染后的VTE有預防作用[17-22]；預防或治療劑量的低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）會改善住院患者的臨床結果[23-26]。此外，既往流行病學研究[27]表明，80%的醫院相關VTE發生在患者出院后。筆者回顧了新冠病毒感染患者出院后VTE的發生率、預防、診斷和治療的現有數據，力求對新冠病毒感染出院后的患者給予VTE預防的指導。
1 新冠病毒感染患者出院后VTE的發生率
在英國的一項研究中，他們評估了1 877例出院的新冠病毒感染患者，這些患者在出院后42 d內總共出現9例次VTE事件，相當于每1 000例出院患者中發生4.8例次[28]。他們將這一發病率與2019年的數據進行了比較，2019年對18 159例因其他疾病（新冠肺炎除外）出院的患者進行了評估，發現VTE的發病率為3.1/1 000[28]。在一項回顧性研究[29]中，對163例未經血栓預防而出院的新冠肺炎患者進行了評估，VTE事件的發生率為2.5%（163例中有4例）；同時研究人員還發現從出院到血栓形成的平均持續時間為23 d；值得一提的是，該項研究中13例接受血栓預防后出院的患者中，沒有一例出現血栓或出血事件。在來自比利時的一項報道中，146例新冠病毒感染患者出院后隨訪6周期間，僅報告1例無癥狀DVT和1例雙側PE，分別是1例有非活動性惡性腫瘤史的65歲女性，以及1例有嚴重免疫性疾病以及47 d ICU住院史的68歲男性患者[2]。根據個體化風險評估，該隊列中的部分患者（除了2例VTE患者）在出院后2～6周接受了低劑量依諾肝素的出院后血栓預防，所以該研究人員得出的結論是，出院后VTE很少發生，大多數沒有主要危險因素的患者可以不進行血栓預防。在來自伊朗的一項1 529例新冠肺炎患者的綜合隊列研究[30]中，患者在出院后接受了至少45 d的隨訪，結果癥狀性VTE的累積發病率為0.2%。雖然VTE的發病率較低，但是VTE仍是伴有腫瘤病史或糖尿病的老年人早期全因死亡的原因之一。Klok等[8]還確定了184例已轉診至ICU的新冠肺炎患者的AT和VTE的發生率，對于這些患者，均使用了標準劑量的血栓預防措施，結果表明，AT和VTE的發生率分別為3.7%和27%。Giannis等[31]對4 906例新冠肺炎出院患者進行了平均90 d的隨訪，12.7%的患者出院后進行了血栓預防，76例患者（1.55%）出院后發生VTE；此外，84例（1.71%）患者出現急性AT形成事件。
2 新冠病毒感染相關性VTE的診斷
回顧文獻，目前無論是住院還是出院的新冠肺炎患者，對VTE的診斷都沒有統一的指南。
目前對無癥狀患者不會進行常規篩查。在臨床出現懷疑的情況下，一般會在影像學檢查之前進行D-二聚體和量表分析[28]。在外科手術后、住院2 d后，以及出院90 d內發生的任何VTE，均視為醫院相關性VTE。
關于影像學檢查，在Leuven研究中，使用超聲對所有患者的DVT進行系統篩查[2]。此外，在疑似PE的患者中，還進行了其他影像學檢查，如超聲心動圖和CT肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）[32]。對于新冠肺炎患者來說，PE和DVT的診斷具有挑戰性。PE癥狀與新冠肺炎癥狀重疊，對于已經出現呼吸急促的病例，可能無法觀察到輕微癥狀。與此同時，在新冠肺炎患者中檢測DVT的臨床表現可能更加困難，而治療時臨床醫生主要關注呼吸狀況，忽略了評估下肢的DVT征象[33]。除了臨床表現外，血清生物和炎癥標志物可被視為預測出院后VTE的其他補充選擇。D-二聚體水平升高與不良臨床結果及血栓并發癥存在相關性，故D-二聚體水平出現在新冠病毒感染患者臨床管理決策的早期建議中[34-36]。一項前瞻性隊列研究[2]表明，新冠病毒感染患者的D-二聚物水平持續升高，這種情況更常見于老年患者和重癥患者。在Engelen等[2]的研究中，ICU患者在住院期間和出院時的D-二聚體水平均顯著高于病房患者；然而，出院后6周內D-二聚物水平之間的差異不再顯著；有趣的是，從出院到隨訪期間的D-二聚體水平的軌跡在出院后進行血栓預防的患者和未進行預防的患者之間沒有顯著差異。總之，出院后的D-二聚體水平對新冠肺炎VTE的預測作用似乎并不重要。如果D-二聚體水平高于2 000 ng/mL，也可以進行CTPA或通氣/灌注（V/Q）掃描。從實驗室的角度來看，高凝狀態很難通過常見的凝血功能檢測來實現，這些檢測包括血小板計數、凝血酶原時間、纖維蛋白原水平和活化部分凝血活酶時間的評估，但這些標志物可能是新冠病毒感染相關VTE的預后因素。血栓彈性測量（rotational thromboelastometry，ROTEM）和血栓彈力圖與普通測試相比，對血栓性疾病的檢測更有效[37-38]。
在標準ROTEM中添加組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，tPA）是一種新的診斷方式，已被納入22例新冠肺炎患者的小型研究所使用[39]。這是一種彈性分析方法，用于測量血栓形成和纖維蛋白溶解過程中彈性參數的變化。有研究人員在患者ICU住院期間和入院6個月后進行常規止血試驗和tPA-ROTEM檢查。該研究[40]報道，在出院第6個月時，tPA-ROTEM測量值恢復到正常值；然而，D-二聚體和纖維蛋白原水平仍然升高。Gibson等[41]和Spyropoulos等[42]的研究使用靜脈血栓栓塞癥國際醫學預防注冊中心（IMPROVE）-VTE評分評估了VTE的風險，該評分已被證實適用于患有和不患有新冠肺炎的患者[43-44]。
3 新冠病毒感染相關性VTE的預防
一項英國的研究對新冠肺炎重癥患者制定了標準劑量依諾肝素預防方案，發現這些患者出院后VTE都發生在出院后的早期階段，同時血栓預防的短期延長可將出院后VTE的發生率降低40%～50%[41]。然而，這可能會將出血風險增加2～3倍，這是迄今為止尚未將其視為標準預防方案的原因[42]。
另一項國外指南推薦在住院新冠肺炎患者中每天使用0.5 mg/kg依諾肝素進行預防，在ICU中每天使用2次0.5 mg/kg的依諾肝素進行預防，但這項指南缺乏出院后預防推薦[45-46]。因此，對于具有已知危險因素的患者，如心房顫動、肥胖、既往VTE病史、心力衰竭、年齡超過70歲的患者和機械心臟瓣膜患者，每天使用0.5 mg/kg劑量的依諾肝素，持續2～6周，出院后繼續按照上述方案接受血栓預防治療的患者也無重大出血報告。但在另一項研究中，認為延長血栓預防的策略可能不會帶來明顯的臨床益處[31]。美國的一項指南已經限制了內科疾病患者的常規延長血栓預防，這些建議似乎也適用于新冠肺炎患者出院后[47-48]。
Giannis等[31]把直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants，DOAC）利伐沙班（10 mg口服）或LMWH（依諾肝素，每天皮下注射40 mg）作為出院后血栓藥物預防的方案，若患者的VTE評分高于3或D-二聚體水平為正常上限的2倍，則在出院后30 d內使用該方案，結果兩者血栓發生率降低，但差異無統計學意義。一些研究還比較了血栓預防性抗凝（低劑量）和治療性抗凝（高劑量）的效果，差異有統計學意義[49]。一般來說，治療性劑量似乎可以降低死亡率。然而，在一些研究[50-51]中，沒有發現顯著差異。此外，一些研究發現利伐沙班組和LMWH組之間死亡率差異存在統計學意義，但無法將死亡率與血栓事件聯系起來[49-53]。Ramacciotti等[54]的利伐沙班用于新冠肺炎內科住院患者出院后延長血栓預防的隨機對照研究結果—MICHELLE研究結果顯示，對于具有高VTE風險［IMPROVE（international medical prevention registry on venous thromboembolism）］評分≥4分或IMPROVE評分為2或3分且D-二聚體>500 ng/mL）的新冠肺炎住院患者，出院后繼續使用利伐沙班10 mg/d預防血栓治療35 d，主要終點事件的降低率為67% ［癥狀性VTE、VTE相關性死亡、心肌梗死、非出血性卒中、主要肢體血管事件、心血管死亡或（35±4）d內的全因死亡）］，同時未觀察到任何大出血事件的發生。
4 新冠病毒感染相關性VTE的治療
針對與新冠肺炎相關的VTE，較多文獻推薦以下幾種治療方法。抗凝治療是VTE患者的主要治療方法。當前指南建議，在等待診斷測試結果時，尤其是PE患者，應在臨床可能性中等或較高的疑似患者中使用抗凝藥物[55]，普通肝素（unfractionated heparin，UFH）輸注或皮下磺達肝素可作為治療方法。UFH作為抗凝血劑，阻礙血栓的產生或擴展。其可以與抗凝血酶結合，從而中和凝血酶和其他相關凝血因子（即Ⅹ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ）[56]在凝血過程中的影響。由于這種抗凝血劑的半衰期很短，大約為1 h，因此需要連續或頻繁地輸注。但是，LMWH的半衰周期更長，為4～5 h，可以每天給藥1次。肝素會產生嚴重的并發癥，如肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），這是一種可能危及生命的情況。與抗凝血酶結合的另一種藥物是磺達肝素，與肝素不同，磺達肝素不能抑制凝血酶。磺達肝素與抗凝血酶結合會抑制因子Ⅹ a[57]，進而導致凝血抑制[58-59]。與肝素相比，它的半衰期更長。使用磺達肝素基本不會出現HIT，因為它不會與血小板相互作用。然而，與肝素相比，該Ⅹ a因子抑制劑更昂貴，因此其使用可能受到限制。一些文獻[60-61]表明，溶栓治療可作為治療與新冠肺炎相關的系統性血栓事件的可能工具。然而，在重癥患者中，這種治療可能會增加出血發生的風險，包括彌漫性肺泡出血和顱內出血。最近，一些免疫治療劑如單克隆抗體，已在新冠肺炎相關的VTE治療中進行應用[60-62]。單克隆抗體有可能抑制一些凝血因子，如組織因子、因子Ⅷ和因子Ⅸ。患有凝血功能障礙的新冠肺炎患者的另一種治療選擇是使用P2Y12抑制劑。P2Y12受體是Gi偶聯的二磷酸腺苷受體亞組的受體，在血小板的聚集和活化中具有重要作用。因此，受體的抑制可在血栓形成事件治療中發揮積極作用。盡管如此，該藥物仍存在出血風險[63-67]。
5 小結
總之，在與新冠肺炎相關的住院患者出院后血栓預防方面沒有統一的可靠指南。此外，結合目前已經存在的文獻，雖然新冠病毒感染患者出院后VTE的發病率較低，但與新冠病毒感染以外的其他病理改變相比，新冠肺炎患者出院后進行延長的血栓預防仍是非常重要的。此外，我們認識到D-二聚體和炎癥標志物似乎在出院后血栓形成的預測中不起重要作用。然而，所有相關研究都認為，需要更結構化的臨床試驗和前瞻性隊列研究，以使醫生對這類患者出院后的血栓預防能夠做出更精確的決策。
重要聲明
利益沖突聲明：本文不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：吳洲鵬負責撰寫文稿，趙紀春、馬玉奎負責審稿并投稿。
新型冠狀病毒（后文簡稱新冠病毒）感染引起的肺部感染導致患者出現肺炎伴低氧血癥[1]。新冠病毒感染后出現癥狀性靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的風險增加[2-3]。入住重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的新型冠狀病毒肺炎（后文簡稱新冠肺炎）患者容易出現血液高凝狀態，表現為纖維蛋白原、D-二聚體水平和Ⅷ活性增加[4-5]。內皮損傷和凝血酶生成的激活是這種免疫性血栓形成的主要機制[6]，導致血栓形成增加，如肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和動脈血栓（arterial thrombosis，AT）[7-13]。此外，患者還可能會發生微血管血栓形成[14-15]。盡管VTE的確切發病率尚不清楚，但大型研究[10]報道，新冠肺炎ICU住院患者PE和DVT的發病率分別為6.2%和9.4%。
關于新冠病毒感染患者出院后亞臨床和癥狀性VTE的發生率，幾乎沒有數據[2]。另一方面，目前新冠病毒感染患者出院后也沒有VTE的預防策略[16]。一些研究表明，根據血栓和出血風險因素進行個性化治療可能對新冠病毒感染后的VTE有預防作用[17-22]；預防或治療劑量的低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）會改善住院患者的臨床結果[23-26]。此外，既往流行病學研究[27]表明，80%的醫院相關VTE發生在患者出院后。筆者回顧了新冠病毒感染患者出院后VTE的發生率、預防、診斷和治療的現有數據，力求對新冠病毒感染出院后的患者給予VTE預防的指導。
1 新冠病毒感染患者出院后VTE的發生率
在英國的一項研究中，他們評估了1 877例出院的新冠病毒感染患者，這些患者在出院后42 d內總共出現9例次VTE事件，相當于每1 000例出院患者中發生4.8例次[28]。他們將這一發病率與2019年的數據進行了比較，2019年對18 159例因其他疾病（新冠肺炎除外）出院的患者進行了評估，發現VTE的發病率為3.1/1 000[28]。在一項回顧性研究[29]中，對163例未經血栓預防而出院的新冠肺炎患者進行了評估，VTE事件的發生率為2.5%（163例中有4例）；同時研究人員還發現從出院到血栓形成的平均持續時間為23 d；值得一提的是，該項研究中13例接受血栓預防后出院的患者中，沒有一例出現血栓或出血事件。在來自比利時的一項報道中，146例新冠病毒感染患者出院后隨訪6周期間，僅報告1例無癥狀DVT和1例雙側PE，分別是1例有非活動性惡性腫瘤史的65歲女性，以及1例有嚴重免疫性疾病以及47 d ICU住院史的68歲男性患者[2]。根據個體化風險評估，該隊列中的部分患者（除了2例VTE患者）在出院后2～6周接受了低劑量依諾肝素的出院后血栓預防，所以該研究人員得出的結論是，出院后VTE很少發生，大多數沒有主要危險因素的患者可以不進行血栓預防。在來自伊朗的一項1 529例新冠肺炎患者的綜合隊列研究[30]中，患者在出院后接受了至少45 d的隨訪，結果癥狀性VTE的累積發病率為0.2%。雖然VTE的發病率較低，但是VTE仍是伴有腫瘤病史或糖尿病的老年人早期全因死亡的原因之一。Klok等[8]還確定了184例已轉診至ICU的新冠肺炎患者的AT和VTE的發生率，對于這些患者，均使用了標準劑量的血栓預防措施，結果表明，AT和VTE的發生率分別為3.7%和27%。Giannis等[31]對4 906例新冠肺炎出院患者進行了平均90 d的隨訪，12.7%的患者出院后進行了血栓預防，76例患者（1.55%）出院后發生VTE；此外，84例（1.71%）患者出現急性AT形成事件。
2 新冠病毒感染相關性VTE的診斷
回顧文獻，目前無論是住院還是出院的新冠肺炎患者，對VTE的診斷都沒有統一的指南。
目前對無癥狀患者不會進行常規篩查。在臨床出現懷疑的情況下，一般會在影像學檢查之前進行D-二聚體和量表分析[28]。在外科手術后、住院2 d后，以及出院90 d內發生的任何VTE，均視為醫院相關性VTE。
關于影像學檢查，在Leuven研究中，使用超聲對所有患者的DVT進行系統篩查[2]。此外，在疑似PE的患者中，還進行了其他影像學檢查，如超聲心動圖和CT肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）[32]。對于新冠肺炎患者來說，PE和DVT的診斷具有挑戰性。PE癥狀與新冠肺炎癥狀重疊，對于已經出現呼吸急促的病例，可能無法觀察到輕微癥狀。與此同時，在新冠肺炎患者中檢測DVT的臨床表現可能更加困難，而治療時臨床醫生主要關注呼吸狀況，忽略了評估下肢的DVT征象[33]。除了臨床表現外，血清生物和炎癥標志物可被視為預測出院后VTE的其他補充選擇。D-二聚體水平升高與不良臨床結果及血栓并發癥存在相關性，故D-二聚體水平出現在新冠病毒感染患者臨床管理決策的早期建議中[34-36]。一項前瞻性隊列研究[2]表明，新冠病毒感染患者的D-二聚物水平持續升高，這種情況更常見于老年患者和重癥患者。在Engelen等[2]的研究中，ICU患者在住院期間和出院時的D-二聚體水平均顯著高于病房患者；然而，出院后6周內D-二聚物水平之間的差異不再顯著；有趣的是，從出院到隨訪期間的D-二聚體水平的軌跡在出院后進行血栓預防的患者和未進行預防的患者之間沒有顯著差異。總之，出院后的D-二聚體水平對新冠肺炎VTE的預測作用似乎并不重要。如果D-二聚體水平高于2 000 ng/mL，也可以進行CTPA或通氣/灌注（V/Q）掃描。從實驗室的角度來看，高凝狀態很難通過常見的凝血功能檢測來實現，這些檢測包括血小板計數、凝血酶原時間、纖維蛋白原水平和活化部分凝血活酶時間的評估，但這些標志物可能是新冠病毒感染相關VTE的預后因素。血栓彈性測量（rotational thromboelastometry，ROTEM）和血栓彈力圖與普通測試相比，對血栓性疾病的檢測更有效[37-38]。
在標準ROTEM中添加組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，tPA）是一種新的診斷方式，已被納入22例新冠肺炎患者的小型研究所使用[39]。這是一種彈性分析方法，用于測量血栓形成和纖維蛋白溶解過程中彈性參數的變化。有研究人員在患者ICU住院期間和入院6個月后進行常規止血試驗和tPA-ROTEM檢查。該研究[40]報道，在出院第6個月時，tPA-ROTEM測量值恢復到正常值；然而，D-二聚體和纖維蛋白原水平仍然升高。Gibson等[41]和Spyropoulos等[42]的研究使用靜脈血栓栓塞癥國際醫學預防注冊中心（IMPROVE）-VTE評分評估了VTE的風險，該評分已被證實適用于患有和不患有新冠肺炎的患者[43-44]。
3 新冠病毒感染相關性VTE的預防
一項英國的研究對新冠肺炎重癥患者制定了標準劑量依諾肝素預防方案，發現這些患者出院后VTE都發生在出院后的早期階段，同時血栓預防的短期延長可將出院后VTE的發生率降低40%～50%[41]。然而，這可能會將出血風險增加2～3倍，這是迄今為止尚未將其視為標準預防方案的原因[42]。
另一項國外指南推薦在住院新冠肺炎患者中每天使用0.5 mg/kg依諾肝素進行預防，在ICU中每天使用2次0.5 mg/kg的依諾肝素進行預防，但這項指南缺乏出院后預防推薦[45-46]。因此，對于具有已知危險因素的患者，如心房顫動、肥胖、既往VTE病史、心力衰竭、年齡超過70歲的患者和機械心臟瓣膜患者，每天使用0.5 mg/kg劑量的依諾肝素，持續2～6周，出院后繼續按照上述方案接受血栓預防治療的患者也無重大出血報告。但在另一項研究中，認為延長血栓預防的策略可能不會帶來明顯的臨床益處[31]。美國的一項指南已經限制了內科疾病患者的常規延長血栓預防，這些建議似乎也適用于新冠肺炎患者出院后[47-48]。
Giannis等[31]把直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants，DOAC）利伐沙班（10 mg口服）或LMWH（依諾肝素，每天皮下注射40 mg）作為出院后血栓藥物預防的方案，若患者的VTE評分高于3或D-二聚體水平為正常上限的2倍，則在出院后30 d內使用該方案，結果兩者血栓發生率降低，但差異無統計學意義。一些研究還比較了血栓預防性抗凝（低劑量）和治療性抗凝（高劑量）的效果，差異有統計學意義[49]。一般來說，治療性劑量似乎可以降低死亡率。然而，在一些研究[50-51]中，沒有發現顯著差異。此外，一些研究發現利伐沙班組和LMWH組之間死亡率差異存在統計學意義，但無法將死亡率與血栓事件聯系起來[49-53]。Ramacciotti等[54]的利伐沙班用于新冠肺炎內科住院患者出院后延長血栓預防的隨機對照研究結果—MICHELLE研究結果顯示，對于具有高VTE風險［IMPROVE（international medical prevention registry on venous thromboembolism）］評分≥4分或IMPROVE評分為2或3分且D-二聚體>500 ng/mL）的新冠肺炎住院患者，出院后繼續使用利伐沙班10 mg/d預防血栓治療35 d，主要終點事件的降低率為67% ［癥狀性VTE、VTE相關性死亡、心肌梗死、非出血性卒中、主要肢體血管事件、心血管死亡或（35±4）d內的全因死亡）］，同時未觀察到任何大出血事件的發生。
4 新冠病毒感染相關性VTE的治療
針對與新冠肺炎相關的VTE，較多文獻推薦以下幾種治療方法。抗凝治療是VTE患者的主要治療方法。當前指南建議，在等待診斷測試結果時，尤其是PE患者，應在臨床可能性中等或較高的疑似患者中使用抗凝藥物[55]，普通肝素（unfractionated heparin，UFH）輸注或皮下磺達肝素可作為治療方法。UFH作為抗凝血劑，阻礙血栓的產生或擴展。其可以與抗凝血酶結合，從而中和凝血酶和其他相關凝血因子（即Ⅹ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ）[56]在凝血過程中的影響。由于這種抗凝血劑的半衰期很短，大約為1 h，因此需要連續或頻繁地輸注。但是，LMWH的半衰周期更長，為4～5 h，可以每天給藥1次。肝素會產生嚴重的并發癥，如肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），這是一種可能危及生命的情況。與抗凝血酶結合的另一種藥物是磺達肝素，與肝素不同，磺達肝素不能抑制凝血酶。磺達肝素與抗凝血酶結合會抑制因子Ⅹ a[57]，進而導致凝血抑制[58-59]。與肝素相比，它的半衰期更長。使用磺達肝素基本不會出現HIT，因為它不會與血小板相互作用。然而，與肝素相比，該Ⅹ a因子抑制劑更昂貴，因此其使用可能受到限制。一些文獻[60-61]表明，溶栓治療可作為治療與新冠肺炎相關的系統性血栓事件的可能工具。然而，在重癥患者中，這種治療可能會增加出血發生的風險，包括彌漫性肺泡出血和顱內出血。最近，一些免疫治療劑如單克隆抗體，已在新冠肺炎相關的VTE治療中進行應用[60-62]。單克隆抗體有可能抑制一些凝血因子，如組織因子、因子Ⅷ和因子Ⅸ。患有凝血功能障礙的新冠肺炎患者的另一種治療選擇是使用P2Y12抑制劑。P2Y12受體是Gi偶聯的二磷酸腺苷受體亞組的受體，在血小板的聚集和活化中具有重要作用。因此，受體的抑制可在血栓形成事件治療中發揮積極作用。盡管如此，該藥物仍存在出血風險[63-67]。
5 小結
總之，在與新冠肺炎相關的住院患者出院后血栓預防方面沒有統一的可靠指南。此外，結合目前已經存在的文獻，雖然新冠病毒感染患者出院后VTE的發病率較低，但與新冠病毒感染以外的其他病理改變相比，新冠肺炎患者出院后進行延長的血栓預防仍是非常重要的。此外，我們認識到D-二聚體和炎癥標志物似乎在出院后血栓形成的預測中不起重要作用。然而，所有相關研究都認為，需要更結構化的臨床試驗和前瞻性隊列研究，以使醫生對這類患者出院后的血栓預防能夠做出更精確的決策。
重要聲明
利益沖突聲明：本文不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：吳洲鵬負責撰寫文稿，趙紀春、馬玉奎負責審稿并投稿。