繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進是慢性腎臟病患者,特別是終末期腎臟病患者常見的并發癥。外科手術是重要的治療方式之一。美國內分泌外科醫師協會《繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進外科處理指南》是首部循證腎性繼發性甲狀旁腺功能亢進和三發性甲狀旁腺功能亢進的外科手術指南。該指南由繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進領域的10位專家推薦形成指南,強調為患者提供循證個性化的外科手術治療。筆者就外科手術指征、影像學檢查、術前和圍手術期護理、圍手術期的相關評估和處理、術中甲狀旁腺激素監測等內容進行了解讀。
引用本文: 周莉, 李志輝. 美國內分泌外科醫師協會《繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進外科處理指南》解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(2): 160-166. doi: 10.7507/1007-9424.202301038 復制
美國內分泌外科醫師協會關于《繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進外科處理指南》[1]是首部循證腎性繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism,SHPT)和三發性甲狀旁腺功能亢進(tertiary hyperparathyroidism,THPT)外科手術的指南(后文簡稱指南),于2022年9月在Annals of Surgery雜志上發表。該指南涵蓋了1985年至2021年1月1日期間的441篇重點參考文獻,由SHPT和THPT領域的10位專家推薦形成指南,強調為患者提供循證個性化的外科手術治療。指南共包括9個方面 [病理機制與流行病學、初始評估(手術指征)、影像學檢查、術前和術中的護理、手術計劃、甲狀旁腺切除術、輔助措施、預后和再手術]的50條推薦和3條臨床提示。
在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)早期甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)的升高是代償性的,后期就變成病理性的,患者會伴有高鈣血癥、腎性骨病、心血管疾病等并發癥。在CKD 3期患者中約40%的患者有腎源性甲狀旁腺功能亢進(后文簡稱甲旁亢),CKD 4期中約有82%,在CKD 5期中幾乎是所有患者均存在腎源性甲旁亢[2]。在腎源性甲旁亢的診斷方面,指南同意改善全球腎臟病預后組織(the Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)的2017年指南[3]中關于2~9倍作為CKD患者PTH控制范圍的推薦,并展示了最新的透析預后與實踐模式研究(the Dialysis Outcomes and Practice Patterns,DOPPS)的結果[4]:當PTH>600 pg/mL,血液透析患者的死亡率風險比是1.22(1.13,1.32)。
在內科藥物治療方面,指南同樣推薦CKD 5D期的患者需要降PTH治療。擬鈣劑、骨化三醇或維生素D類似物,或擬鈣劑與骨化三醇或維生素D類似物的聯合使用均可作為初始治療的選擇(推薦3-1,強推薦,中等強度證據)。作為治療的另一個重要手段,該指南重點介紹了外科手術相關的循證推薦。筆者就外科手術指征、影像學檢查、術前和圍手術期護理、圍手術期的相關評估和處理、術中PTH(intraoperative parathyroid hormone,ioPTH)監測等內容進行了解讀,并與國內專家共識[5]進行比較。
1 手術指征
內科藥物治療抵抗指的是使用擬鈣劑或其他藥物治療后,無論是否因為藥物無效或藥物副作用而停用,PTH不能控制在正常參考值的9倍以內。指南羅列了藥物治療抵抗患者行甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy,PTX)的潛在適應證:① 不能控制的高鈣或高磷血癥;② 鈣化防御或系統性的嚴重的骨外鈣化;③ 皮質骨骨折;④ 肢端肌肉衰弱,骨或關節疼痛影響生活質量;⑤ 不能控制的瘙癢導致皮損和(或)影響生活質量;⑥ 臨近腎移植,有移植后嚴重高鈣血癥風險的患者。
PTX在SHPT患者中有潛力降低心血管死亡和全因死亡率。藥物治療失敗的患者、伴有甲旁亢并發癥、或更愿意外科治療者應該推薦進行PTX(推薦3-2,弱推薦,中等強度證據)。在THPT患者中,PTX推薦在腎移植術后12個月內實施(推薦3-3,強推薦,低質量證據),以更好地保護移植腎功能。同樣,PTX也是THPT伴高鈣血癥患者的治療選擇,因此,在透齡長或腎移植術后患者中應該考慮(推薦3-4,強推薦,低質量證據)。
2 影像學檢查
頸部超聲應該用于評估并存的甲狀腺病理狀況(推薦4-1,弱推薦,低質量證據)。單中心研究[6-8]顯示在SHPT甲狀旁腺手術患者中,伴甲狀腺癌的患者占6.5%~36.0%,甲狀腺結節或甲狀腺腫占51.7%~64.0%;在THPT中甲狀腺癌占2.2%。需引起臨床的關注,術前做好甲狀腺彩超檢查,必要時對術前甲狀腺穿刺活檢標本進行PTH或分子表達譜的檢測,以排除甲狀腺內異位甲狀旁腺。
術前影像學檢查對于預期解剖位置的甲狀旁腺腺體的定位上作用有限(意義不大),但是對于異位的甲狀旁腺腺體是有益的(推薦4-2,強推薦,低質量證據)。
3 術前和圍手術期護理
甲旁亢手術需要術前與患者進行標準的知情同意和商議,需要來自多學科的協作并進行危險分層評估。
3.1 急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)風險評估、透析治療和心血管風險評估
針對腎源性甲旁亢患者,術前應該對患者的AKI風險、透析治療和心血管風險進行詳細的評估(表1)。

3.2 甲旁亢圍手術期的相關評估和處理
甲旁亢圍手術期應就患者當前與手術相關的基礎狀態進行詳細評估,見表2。

4 外科手術的計劃
針對腎源性甲旁亢,手術包括甲狀旁腺次全切除術、甲狀旁腺全切除+自體移植術,或甲狀旁腺全切除不自體移植手術等,可根據患者的透析狀態、腎移植意愿,以及是SHPT還是THPT進行個體化的選擇(表3~6)。




整體而言,外科手術的術式選擇等問題,要根據患者是SHPT還是THPT,并結合患者的實際情況,將每一臺手術的風險與患者獲益整合進行個體化地選擇。指南提倡尊重外科醫生的個人意見。
5 ioPTH 監測的作用
ioPTH監測雖已常規開展,但仍有部分醫師不使用,或僅在二次手術的患者或僅因科研的目的使用。國內專家共識認為甲狀旁腺切除后 20 min檢測 PTH 較術前下降80%可終止手術,指南推薦見表7。

6 其他術中輔助和非外科方法
甲旁亢的其他術中輔助和非外科方法包括:術中超聲、術中冰凍切片、甲狀旁腺抽吸、放射性探針引導、熒光成像、喉返神經監測、基于能量的血管密閉裝置、遠程訪問方法、經皮乙醇注射或乙醇消融、熱消融和冷凍消融。指南推薦在接受甲狀旁腺全切除術的患者中應考慮低溫貯藏(推薦6-16,弱推薦,低質量證據)。
7 PTX手術治療SHPT和THPT的結局
PTX手術的總體術后并發癥發生率為3.8%~15.1%[9-12]。術后通常需要多學科協助、術后會診和隨訪。患者術后住院時長為4~10 d,25%的患者入住ICU;腎移植術后患者的住院時間短,為2.2~3.2 d。有報道,PTX手術患者的住院期間死亡率以前約3.2%,隨著技術的進步,最近降至0.8%;30 d死亡率為1.1%~1.5%,90 d死亡率為2%,1年死亡率為10%,3年死亡率為12%[13]。患者30 d的再入院率為4%~17%(原發性甲旁亢通常小于1%)[1, 9, 14],再入院的主要原因是低鈣血癥和電解質紊亂。
7.1 術后低鈣血癥及其治療策略
在PTX術后的骨饑餓過程中,骨形成會導致低鎂、低磷、低鈣和高鉀血癥。如果需要,口服和靜脈鈣補充劑應該用于術后低鈣血癥的治療。術后骨化三醇也應該使用,并停用擬鈣劑(推薦8-1,強推薦,低質量證據)。靜脈鈣補充劑通常是在患者血鈣低于1.75或低于2 mmol/L開始使用。術后一過性低鈣血癥患者的發生率為15%~59%[15-17],永久性低鈣血癥的發生率為0%~27%[18-19]。國內專家共識建議對于具有術后嚴重低鈣血癥等危險因素、需要大劑量靜脈補鈣的患者,可通過深靜脈輸液以避免鈣劑外滲造成局部皮膚壞死等并發癥。
7.2 永久性甲狀旁腺功能減退
外科醫師應告知患者永久性甲狀旁腺功能減退的風險(推薦8-2,強推薦,低質量證據),其發生率可高達9.2%~10%[16, 18]。患者可能終身需要鈣劑和骨化三醇的補充治療。
7.3 喉返神經損傷
喉返神經的損傷并發癥發生率為0~15.5%[10, 16, 18]。喉返神經的永久性損傷發生率更低,有些病例為0,最高只有2.1%[10, 16, 18],但是術前仍需和患者進行充分的溝通。
7.4 出血
出于術后頸部血腫的風險,患者術后應該進行監測。監測的時長取決于臨床情況(推薦8-3,強推薦,低質量證據)。術后血腫需要手術再處理的比例為0.0%~2.1%[10, 16],在接受抗凝治療患者中為2.8%~5.7%[20-21]。
7.5 感染
PTX術后報道的頸部感染率為1.1%~1.3%[10, 22]、移植物部位前臂皮膚感染率為0.9%[10]、移植物部位腹部感染率為2.1%[10]、肺部感染率為0.8%~4.9%[10, 12]。
7.6 心血管疾病發病率
PTX術后心血管事件發生率約為1.3%[10]。因腦血管事件/短暫性腦缺血住院的患者人數有增加。有研究發現,次全切除患者的心血管事件發生率比全切除患者低(14.0%比29.0%)[23],SHPT患者術后心血管相關死亡率為1.8%~7.5%[10, 24-25],THPT患者為2.8%[21]。但是4~6年長期隨訪的數據顯示,手術患者的心腦血管疾病發病率與非手術組相比是降低的,證實了PTX手術在心血管方面的長期獲益。
7.7 再手術
一般判定PTH持續升高或疾病復發的時間節點為6個月。在甲狀旁腺全切除+自體移植的患者術后PTH大于正常高限視為PTH持續升高;在其他術式定義為PTH>300 ng/L(術后即刻)、PTH >200 ng/L(6個月內有3次)或 PTH >240 pg/mL(術后6個月內)。復發的定義是:PTH水平超過正常高限3倍并伴有堿性磷酸酶的升高,或PTH持續高于200、300、600 pg/mL不等。如果有高鈣血癥,則提示THPT的PTH持續升高或疾病復發。
持續的SHPT是指血清PTH水平術后不能降到一個特定的閾值,而復發的SHPT是術后初始PTH是下降的,至少術后6個月PTH上升。持續和復發的THPT是指在PTH水平升高的基礎上有高鈣血癥(臨床提示9-1)。持續的甲旁亢是由于未切除的甲狀旁腺腺體,而復發的甲旁亢是由于殘余腺體或甲狀旁腺細胞的生長(臨床提示9-2)。SHPT再手術后治愈目前還沒有被普遍接受的定義。指南對于術后PTH 持續升高或疾病復發的處理推薦,見表8。

有1項研究[26]提到再手術術中PTH監測的靶目標是10 min PTH下降>50%,并且15 min PTH下降>60%。再手術的手術并發癥和手術失敗率較初次手術增高。
整體而言,美國內分泌外科醫師協會的《繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進外科處理的指南》是基于循證的指南,該指南直擊腎源性SHPT和THPT外科手術領域,強調為患者提供循證個性化的外科手術治療。相較于國內專家共識,該指南對THPT手術原則展開了更詳細的推薦,對國內甲狀腺外科醫師和內分泌/腎內科醫師均有非常大的借鑒意義。該指南部分的推薦強度和證據強度較低,尚待更多的、設計更好的多中心、前瞻性臨床試驗結果來豐富和補充。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:第一作者周莉完成了文章撰寫,通信作者李志輝教授完成了文章的審閱和修改。
美國內分泌外科醫師協會關于《繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進外科處理指南》[1]是首部循證腎性繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism,SHPT)和三發性甲狀旁腺功能亢進(tertiary hyperparathyroidism,THPT)外科手術的指南(后文簡稱指南),于2022年9月在Annals of Surgery雜志上發表。該指南涵蓋了1985年至2021年1月1日期間的441篇重點參考文獻,由SHPT和THPT領域的10位專家推薦形成指南,強調為患者提供循證個性化的外科手術治療。指南共包括9個方面 [病理機制與流行病學、初始評估(手術指征)、影像學檢查、術前和術中的護理、手術計劃、甲狀旁腺切除術、輔助措施、預后和再手術]的50條推薦和3條臨床提示。
在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)早期甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)的升高是代償性的,后期就變成病理性的,患者會伴有高鈣血癥、腎性骨病、心血管疾病等并發癥。在CKD 3期患者中約40%的患者有腎源性甲狀旁腺功能亢進(后文簡稱甲旁亢),CKD 4期中約有82%,在CKD 5期中幾乎是所有患者均存在腎源性甲旁亢[2]。在腎源性甲旁亢的診斷方面,指南同意改善全球腎臟病預后組織(the Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)的2017年指南[3]中關于2~9倍作為CKD患者PTH控制范圍的推薦,并展示了最新的透析預后與實踐模式研究(the Dialysis Outcomes and Practice Patterns,DOPPS)的結果[4]:當PTH>600 pg/mL,血液透析患者的死亡率風險比是1.22(1.13,1.32)。
在內科藥物治療方面,指南同樣推薦CKD 5D期的患者需要降PTH治療。擬鈣劑、骨化三醇或維生素D類似物,或擬鈣劑與骨化三醇或維生素D類似物的聯合使用均可作為初始治療的選擇(推薦3-1,強推薦,中等強度證據)。作為治療的另一個重要手段,該指南重點介紹了外科手術相關的循證推薦。筆者就外科手術指征、影像學檢查、術前和圍手術期護理、圍手術期的相關評估和處理、術中PTH(intraoperative parathyroid hormone,ioPTH)監測等內容進行了解讀,并與國內專家共識[5]進行比較。
1 手術指征
內科藥物治療抵抗指的是使用擬鈣劑或其他藥物治療后,無論是否因為藥物無效或藥物副作用而停用,PTH不能控制在正常參考值的9倍以內。指南羅列了藥物治療抵抗患者行甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy,PTX)的潛在適應證:① 不能控制的高鈣或高磷血癥;② 鈣化防御或系統性的嚴重的骨外鈣化;③ 皮質骨骨折;④ 肢端肌肉衰弱,骨或關節疼痛影響生活質量;⑤ 不能控制的瘙癢導致皮損和(或)影響生活質量;⑥ 臨近腎移植,有移植后嚴重高鈣血癥風險的患者。
PTX在SHPT患者中有潛力降低心血管死亡和全因死亡率。藥物治療失敗的患者、伴有甲旁亢并發癥、或更愿意外科治療者應該推薦進行PTX(推薦3-2,弱推薦,中等強度證據)。在THPT患者中,PTX推薦在腎移植術后12個月內實施(推薦3-3,強推薦,低質量證據),以更好地保護移植腎功能。同樣,PTX也是THPT伴高鈣血癥患者的治療選擇,因此,在透齡長或腎移植術后患者中應該考慮(推薦3-4,強推薦,低質量證據)。
2 影像學檢查
頸部超聲應該用于評估并存的甲狀腺病理狀況(推薦4-1,弱推薦,低質量證據)。單中心研究[6-8]顯示在SHPT甲狀旁腺手術患者中,伴甲狀腺癌的患者占6.5%~36.0%,甲狀腺結節或甲狀腺腫占51.7%~64.0%;在THPT中甲狀腺癌占2.2%。需引起臨床的關注,術前做好甲狀腺彩超檢查,必要時對術前甲狀腺穿刺活檢標本進行PTH或分子表達譜的檢測,以排除甲狀腺內異位甲狀旁腺。
術前影像學檢查對于預期解剖位置的甲狀旁腺腺體的定位上作用有限(意義不大),但是對于異位的甲狀旁腺腺體是有益的(推薦4-2,強推薦,低質量證據)。
3 術前和圍手術期護理
甲旁亢手術需要術前與患者進行標準的知情同意和商議,需要來自多學科的協作并進行危險分層評估。
3.1 急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)風險評估、透析治療和心血管風險評估
針對腎源性甲旁亢患者,術前應該對患者的AKI風險、透析治療和心血管風險進行詳細的評估(表1)。

3.2 甲旁亢圍手術期的相關評估和處理
甲旁亢圍手術期應就患者當前與手術相關的基礎狀態進行詳細評估,見表2。

4 外科手術的計劃
針對腎源性甲旁亢,手術包括甲狀旁腺次全切除術、甲狀旁腺全切除+自體移植術,或甲狀旁腺全切除不自體移植手術等,可根據患者的透析狀態、腎移植意愿,以及是SHPT還是THPT進行個體化的選擇(表3~6)。




整體而言,外科手術的術式選擇等問題,要根據患者是SHPT還是THPT,并結合患者的實際情況,將每一臺手術的風險與患者獲益整合進行個體化地選擇。指南提倡尊重外科醫生的個人意見。
5 ioPTH 監測的作用
ioPTH監測雖已常規開展,但仍有部分醫師不使用,或僅在二次手術的患者或僅因科研的目的使用。國內專家共識認為甲狀旁腺切除后 20 min檢測 PTH 較術前下降80%可終止手術,指南推薦見表7。

6 其他術中輔助和非外科方法
甲旁亢的其他術中輔助和非外科方法包括:術中超聲、術中冰凍切片、甲狀旁腺抽吸、放射性探針引導、熒光成像、喉返神經監測、基于能量的血管密閉裝置、遠程訪問方法、經皮乙醇注射或乙醇消融、熱消融和冷凍消融。指南推薦在接受甲狀旁腺全切除術的患者中應考慮低溫貯藏(推薦6-16,弱推薦,低質量證據)。
7 PTX手術治療SHPT和THPT的結局
PTX手術的總體術后并發癥發生率為3.8%~15.1%[9-12]。術后通常需要多學科協助、術后會診和隨訪。患者術后住院時長為4~10 d,25%的患者入住ICU;腎移植術后患者的住院時間短,為2.2~3.2 d。有報道,PTX手術患者的住院期間死亡率以前約3.2%,隨著技術的進步,最近降至0.8%;30 d死亡率為1.1%~1.5%,90 d死亡率為2%,1年死亡率為10%,3年死亡率為12%[13]。患者30 d的再入院率為4%~17%(原發性甲旁亢通常小于1%)[1, 9, 14],再入院的主要原因是低鈣血癥和電解質紊亂。
7.1 術后低鈣血癥及其治療策略
在PTX術后的骨饑餓過程中,骨形成會導致低鎂、低磷、低鈣和高鉀血癥。如果需要,口服和靜脈鈣補充劑應該用于術后低鈣血癥的治療。術后骨化三醇也應該使用,并停用擬鈣劑(推薦8-1,強推薦,低質量證據)。靜脈鈣補充劑通常是在患者血鈣低于1.75或低于2 mmol/L開始使用。術后一過性低鈣血癥患者的發生率為15%~59%[15-17],永久性低鈣血癥的發生率為0%~27%[18-19]。國內專家共識建議對于具有術后嚴重低鈣血癥等危險因素、需要大劑量靜脈補鈣的患者,可通過深靜脈輸液以避免鈣劑外滲造成局部皮膚壞死等并發癥。
7.2 永久性甲狀旁腺功能減退
外科醫師應告知患者永久性甲狀旁腺功能減退的風險(推薦8-2,強推薦,低質量證據),其發生率可高達9.2%~10%[16, 18]。患者可能終身需要鈣劑和骨化三醇的補充治療。
7.3 喉返神經損傷
喉返神經的損傷并發癥發生率為0~15.5%[10, 16, 18]。喉返神經的永久性損傷發生率更低,有些病例為0,最高只有2.1%[10, 16, 18],但是術前仍需和患者進行充分的溝通。
7.4 出血
出于術后頸部血腫的風險,患者術后應該進行監測。監測的時長取決于臨床情況(推薦8-3,強推薦,低質量證據)。術后血腫需要手術再處理的比例為0.0%~2.1%[10, 16],在接受抗凝治療患者中為2.8%~5.7%[20-21]。
7.5 感染
PTX術后報道的頸部感染率為1.1%~1.3%[10, 22]、移植物部位前臂皮膚感染率為0.9%[10]、移植物部位腹部感染率為2.1%[10]、肺部感染率為0.8%~4.9%[10, 12]。
7.6 心血管疾病發病率
PTX術后心血管事件發生率約為1.3%[10]。因腦血管事件/短暫性腦缺血住院的患者人數有增加。有研究發現,次全切除患者的心血管事件發生率比全切除患者低(14.0%比29.0%)[23],SHPT患者術后心血管相關死亡率為1.8%~7.5%[10, 24-25],THPT患者為2.8%[21]。但是4~6年長期隨訪的數據顯示,手術患者的心腦血管疾病發病率與非手術組相比是降低的,證實了PTX手術在心血管方面的長期獲益。
7.7 再手術
一般判定PTH持續升高或疾病復發的時間節點為6個月。在甲狀旁腺全切除+自體移植的患者術后PTH大于正常高限視為PTH持續升高;在其他術式定義為PTH>300 ng/L(術后即刻)、PTH >200 ng/L(6個月內有3次)或 PTH >240 pg/mL(術后6個月內)。復發的定義是:PTH水平超過正常高限3倍并伴有堿性磷酸酶的升高,或PTH持續高于200、300、600 pg/mL不等。如果有高鈣血癥,則提示THPT的PTH持續升高或疾病復發。
持續的SHPT是指血清PTH水平術后不能降到一個特定的閾值,而復發的SHPT是術后初始PTH是下降的,至少術后6個月PTH上升。持續和復發的THPT是指在PTH水平升高的基礎上有高鈣血癥(臨床提示9-1)。持續的甲旁亢是由于未切除的甲狀旁腺腺體,而復發的甲旁亢是由于殘余腺體或甲狀旁腺細胞的生長(臨床提示9-2)。SHPT再手術后治愈目前還沒有被普遍接受的定義。指南對于術后PTH 持續升高或疾病復發的處理推薦,見表8。

有1項研究[26]提到再手術術中PTH監測的靶目標是10 min PTH下降>50%,并且15 min PTH下降>60%。再手術的手術并發癥和手術失敗率較初次手術增高。
整體而言,美國內分泌外科醫師協會的《繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進外科處理的指南》是基于循證的指南,該指南直擊腎源性SHPT和THPT外科手術領域,強調為患者提供循證個性化的外科手術治療。相較于國內專家共識,該指南對THPT手術原則展開了更詳細的推薦,對國內甲狀腺外科醫師和內分泌/腎內科醫師均有非常大的借鑒意義。該指南部分的推薦強度和證據強度較低,尚待更多的、設計更好的多中心、前瞻性臨床試驗結果來豐富和補充。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:第一作者周莉完成了文章撰寫,通信作者李志輝教授完成了文章的審閱和修改。