引用本文： 毛青松, 范宏丹, 龔建平. 質子泵抑制劑的使用與胰腺癌發生有關：系統綜述和meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(5): 587-594. doi: 10.7507/1007-9424.202212045 復制
2018年GLOBOCAN數據[1]顯示，胰腺癌是全球癌癥死亡的第七大原因，其5年生存率僅為9%[2]。在我國，胰腺癌新發病率在所有癌癥中列第8位，而其死亡率位于第6位[3]，5年相對生存率僅為7.2%[4]。目前研究[5-12]表明，肥胖、吸煙、飲酒、2型糖尿病、富含肉類的飲食習慣、幽門螺桿菌感染、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染、胰腺炎等是胰腺癌的危險因素；也有研究[13]表明，胃切除術后胰腺癌的風險增加。質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）作為目前臨床上廣泛使用的藥物之一，主要用于治療多種急性或慢性胃腸道疾病，但是PPI可能導致骨質疏松癥相關骨折[14]、艱難梭菌感染[15]、心臟病發作[16]、肺炎、腎臟疾病和癡呆發生[17]，甚至具有致癌作用如胃癌和肝癌[18-19]，而它與胰腺癌之間的關系尚無一致的結論。在本meta分析中不僅納入了最新的相關研究，還進一步繪制了劑量-反應和時間-效應曲線，明確PPI使用的限制日劑量（defined daily dose，DDD）和持續時間與胰腺癌發生風險之間的關系。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：① 臨床研究；② 病例對照研究或隊列研究；③ 報道或包含PPI使用與胰腺癌風險之間關聯的研究；④ 報道了胰腺癌的相對風險（relative risk，RR）、風險比（hazard ratio，HR）或優勢比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI），或者提供了可以計算這些指標的數據。排除標準：① 橫斷面研究；② 重復研究；③ 體內研究、基礎研究、動物實驗；④ 摘要、個案報告、評論、綜述、會議、書籍；⑤ PPI之間的對比研究；⑥ 數據缺失的研究。
1.2 文獻篩選策略
① 檢索數據庫：PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、ClinicalTrials.gov、中國知網（CNKI）、萬方及維普數據庫。② 中文關鍵詞：質子泵抑制劑；胰腺癌，胰腺腫瘤；觀察性研究，病例對照研究，隊列研究；③ 英文關鍵詞：proton pump inhibitor，proton pump inhibitors，PPI，PPIs；pancreatic neoplasms，pancreas cancer；cohort study，case-control study，comparative study。④ 檢索時限：建庫開始至2022年7月3日。無文章語言的限制。由兩位作者（毛青松和范宏丹）對檢索得到的文獻進行獨立分析。若文獻篩選過程中存在不同意見，通過互相討論解決。為了納入足夠準確的文獻，還對納入文獻的參考文獻進行搜索和篩選。
1.3 數據提取
數據提取由1名調查員（毛青松）執行，由另1名調查員（范宏丹）獨立檢查其準確性。從每項研究中提取了有關PPI暴露和胰腺癌發病風險的數據。收集信息：第一作者、發表年份、發表國家（地區）、研究類型、研究人群的特征（包括平均年齡和性別比例）、樣本量（病例組和對照組）、結局指標（OR和95%CI）、調整的混雜因素、隨訪時間、遲滯時間（藥物使用后對人體產生影響的一段時間）、PPI使用劑量即DDD（DDD是世界衛生組織提出的經過驗證的藥物消耗量，是指成人主要適應證藥物每天假設平均維持劑量[20]）和使用時間。當無調整后的OR和95%CI時，提取原始OR和95%CI或使用原始數據計算。因為胰腺癌發病率較低（<5%），本研究將RR值、HR值等同于OR值。
1.4 文獻質量評估
本meta研究納入的是病例對照研究和隊列研究，使用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[21]在選擇性（4項）、可比性（1項）和結果或暴露（3項）共8個方面對納入的研究進行方法質量評價。NOS 的評分范圍為0～9分，本研究結合文獻[22]報道，將7～9分的研究定義為高質量研究，6分及以下的研究定義為非高質量研究。
1.5 統計學方法
采用Stata MP 17.0進行統計分析。通過Q檢驗和I2檢驗評估異質性大小，若P≥0.05、I2≤50%，則表明研究統計學異質性較小，采用固定效應模型合并效應值；若P＜0.05、I2＞50%，則表明研究異質性較大，則采用隨機效應模型合并效應值，并進行亞組分析和meta回歸尋找異質性來源。通過漏斗圖的目測和Egger回歸不對稱檢驗來評估發表偏倚，用逐一剔除每篇文獻的方法來進行敏感性分析從而驗證本研究結果的穩定性。除非另有說明，均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。采用限制性立方樣條回歸進行劑量-反應分析，testparm命令判斷線性關系，glst函數用于擬合驗證[23]，檢驗PPI使用劑量和使用時間與胰腺癌發病風險的關系。由于樣本量較小，數據采用的是3個節點，其相對應的百分位數選擇為10%、50%和90%。先進行線性模型檢驗，若滿足P＜0.05，則認為呈線性關系，否則進行非線性檢驗。在提供PPI 使用劑量和使用時間數據的研究中對于PPI 使用劑量和使用時間的分層標準并不一致，因此，本研究對此作出以下界定：對于每個分層的使用劑量和使用時間為一個范圍的研究，提取的數值為上限和下限的中點；如果最高范圍是開放式，則假設它與前面的范圍具有相同的寬度；如果最低范圍是開放式，則假設下限等于零[24]。PPI 使用劑量和使用時間與胰腺癌發生風險至少要有3個定量的暴露組。
2 結果
2.1 檢索結果及納入研究的基本特征
根據檢索策略及文獻納入和排除標準，最終有14項研究[25-38]共1 601 430例受試者被納入，納入研究的基本特征見表1。文獻篩選過程的流程圖及結果見圖1。納入的14項研究中非亞洲地區10項[25, 27, 29, 31, 33-38]，亞洲地區4項[26, 30, 32, 38]；隊列研究3項[25-26, 28]，病例對照研究11項[27, 29-38]；發表時間2018年前有8項[25, 27, 31-35, 38]，2018年及以后有6項[26, 28-30, 36-37]。
表1
納入研究的基本特征
圖1
示文獻篩選流程圖及結果
2.2 PPI與胰腺癌的關系
納入了14篇文獻報道了PPI與胰腺癌的關系。基于I2=98.9%、P＜0.05，使用隨機效應模型進行meta分析，森林圖見圖2，從圖2可見，與未使用PPI者相比，使用PPI者發生胰腺癌的風險升高［OR=1.60，95%CI（1.21，2.11），P<0.001］。本meta分析的異質性明顯，對可能導致異質性的部分研究特征（文獻發表時間、研究地區、研究類型和研究質量）進行了亞組分析和單因素meta回歸，結果（表2）顯示，在2018年前發表、非亞洲地區、隊列、病例對照和高質量研究亞組中均發現PPI使用與胰腺癌發生有關（OR>1，P<0.05），在2018年及以后發表、亞洲地區及低質量研究亞組中均未發現PPI使用與胰腺癌發生有關（P>0.05）；meta回歸分析結果顯示，發表時間、研究地區、研究類型和研究質量對研究間異質性未產生影響（P>0.05）。故根據圖2可以得出研究結論，PPI的使用會增加胰腺癌的發生風險。
圖2
示PPI使用與胰腺癌發病風險關系的森林圖
表2
亞組分析及單因素meta回歸分析結果
2.3 敏感性分析和發表偏倚分析結果
逐步剔除每項研究后胰腺癌發病風險的OR（95%CI）為1.37（1.08，1.74）～1.66（1.22，2.27）；由于Risch等[27]和Lai等[38]的結果與其他研究偏差較大，因此將此二者同時剔除后胰腺癌發病風險的OR（95%CI）為1.32（1.04，1.68），結果提示研究的穩定性較好（表3）。
表3
敏感性分析結果
發表偏倚結果顯示，漏斗圖對稱性較差（圖3a），但Egger檢驗（P=0.594）未發現明顯發表偏倚。
圖3
示PPI使用與胰腺癌發病風險的漏斗圖（a）及PPI使用劑量與胰腺癌發病風險的劑量-反應（b）和時間-效應（c）關系圖
2.4 PPI使用劑量和時間與胰腺癌發病風險的關系
對PPI使用劑量-反應關系的分析納入了4項研究[30-31, 36-37]，其數據見表4。應用限制性立方樣條模型分析PPI使用劑量與胰腺癌發病的關系見圖3b。PPI使用劑量與胰腺癌發生風險之間呈非線性關系（χ2線性=2.27，P=0.132；P非線性=0.039）。從圖3可見，PPI使用劑量在0～300 DDD時，隨著使用劑量增加發生胰腺癌的風險隨之增高；在300～800 DDD 時，胰腺癌的發生風險的OR值逐漸減小但仍＞1；使用劑量>800 DDD時，PPI使用劑量增加與胰腺癌風險無關。
表4
PPI使用劑量與胰腺癌發病風險的劑量-反應關系的相關研究數據
對PPI使用時間-效應關系的分析也納入了4項研究[29-31, 33]，其數據見表5。應用限制性立方樣條模型分析PPI的使用時間與胰腺癌風險之間呈線性關系（χ2線性=6.92，P=0.009），見圖3c（作圖時將所有時間單位換算成月：30 d=1個月；1年=12個月）。PPI的使用時間分別為3、6、12、24個月時，所對應胰腺癌發生風險的OR（95%CI）分別為1.07（1.02，1.13）、1.15（1.04，1.27）、1.31（1.07，1.61）、1.73（1.15，2.59）。PPI的使用時間增加1個月，胰腺癌發病風險升高2.3% ［OR=1.02，95%CI（1.01，1.04），P=0.009］。
表5
PPI使用時間與胰腺癌發病風險的時間-效應關系的相關研究數據
3 討論
PPI是一種H+-K+-ATP酶抑制劑，具有強大的抑制胃酸分泌的作用，被廣泛用于胃或十二指腸潰瘍、胃炎、胃食管反流病、上消化道出血、卓-艾綜合征等酸相關性疾病[39]。目前臨床上常用的PPI主要為奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑，曾被認為是安全、有效的。然而隨著PPI長期、大量或超適應證使用，其負面影響逐漸顯露，比如出現感染、骨質疏松、低鎂血癥、胃底黏膜肥大、肺炎、急性間質性腎炎、慢性腎臟病、結腸炎等[40-41]，其中最嚴重的是其致癌性[42-44]。就目前研究而言，有兩種機制可能在一定程度上解釋PPI的致癌性：第一種機制，PPI的使用會導致胃泌素增加，從而刺激胰腺腫瘤細胞的生長，如酰胺化胃泌素可通過結合膽囊收縮素-B受體激活αⅤ整合素進而促進人胰腺癌細胞系Panc-1的黏附[45]，酰胺-G17、gly-G17可顯著促進胰腺癌細胞系AR42J的增殖[46]；第二種機制，PPI抑制胃酸分泌，使硝酸鹽還原的細菌過度生長，從而產生大量亞硝胺，亞硝胺具有強烈的致癌作用[47]。盡管如此，PPI的使用與胰腺癌發生風險之間的關系仍不明確。
本meta分析結果顯示，PPI的使用會增加胰腺癌風險，這與其他meta分析[47-49]結果基本一致。Laoveeravat等[50]的研究總體報道了PPI的使用與胰腺癌風險增加有關 ［OR=1.73，95%CI（1.16，2.57）］，但是在排除1項研究后結果卻發生了改變 ［OR=1.87，95%CI（1.00，3.51）］，因此該研究結果并不支持PPI與胰腺癌發生風險之間存在強關聯。Alkhushaym等[48]認為，PPI的使用會增加胰腺癌的患病風險 ［OR=1.75，95%CI（1.10，2.72）］，并且在大部分敏感性分析中得到了證實，但該研究認為這種關聯與PPI暴露的持續時間和劑量無關。Poly等[49]報道，接受PPI的患者患胰腺癌的風險增高 ［調整RR為1.63，95%CI（1.19，2.22），P=0.002］，但是該研究中未進行meta回歸進一步分析研究異質性的來源。
本研究納入的研究較多，進行了全面的亞組分析、敏感性分析和meta回歸，發現PPI的使用會增加胰腺癌風險；亞組分析結果發現，在2018年以后發表的研究中未發現PPI的使用與胰腺癌發生風險有關，可能是因為近年來越來越多的研究證明了PPI本身存在的副作用和與其他藥物聯用時存在的相互作用，對其使用產生了一定的影響[51]；在非亞洲地區的研究中顯示出了PPI的使用與胰腺癌發生風險有關，可能是因為胰腺癌的發生本身與種族和遺傳存在關系[52]；在低質量研究中未發現PPI的使用與胰腺癌發生風險有關，可能是因為這部分研究的設計或統計學方法存在偏差；此外，不論是隊列研究還是病例對照研究，其結果都與本研究總體分析結果一致，進一步證明了本研究結果的可靠性。雖然漏斗圖分析結果目測見對稱性較差，但Egger檢驗未發現明顯的發表偏倚，由于漏斗圖對稱性較差與研究間的較大異質性有關，需要納入更多的研究進行驗證。此外，本研究還發現了PPI使用劑量與胰腺癌風險之間呈非線性關系，PPI使用時間與胰腺癌風險之間呈線性關系。這提醒醫生在臨床上應該嚴格掌握PPI的適應證，慎重考慮患者PPI的使用劑量和使用時間。
總之，從本meta分析結果看，PPI的使用會增加胰腺癌的發生風險，它可能與PPI使用劑量和使用時間有關。臨床上，在使用PPI時應該嚴格掌握其適應證，綜合評估其獲益性。但也需看到，本研究中研究的異質性較大，會影響研究結果的解釋。盡管對常見的可能影響異質性的研究特征進行了亞組分析和meta回歸，但研究間的異質性并未通過亞組分析和 meta回歸成功地解決。因此，考慮研究異質性較大的主要原因可能與提取的均為調整后的效應值且每項研究的調整因素并不完全一致有關。除了研究異質性較大，還存在部分局限性：第一，納入研究均為觀察性研究，其中病例對照研究有11篇，可能存在回顧性偏倚、選擇偏倚或一些其他潛在偏倚；第二，在繪制劑量-反應和時間-效應曲線時，對數據的提取采取的是定義的規則，繪制得到的相關曲線可能與實際情況存在一定的偏差；第三，遲滯時間會對研究結果產生較大影響，但納入的研究中遲滯時間并不統一，有的較短甚至未提及，忽略了PPI與胰腺癌兩者之間的反向因果關系。因此，需要更多更嚴格的研究來進一步評估二者間的關系。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：毛青松提出文章選題，制訂檢索流程以及檢索文獻，論文撰寫及核修；毛青松和范宏丹進行文獻檢索與收集，文獻內容及數據提取和整理，統計學處理；龔建平負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。
2018年GLOBOCAN數據[1]顯示，胰腺癌是全球癌癥死亡的第七大原因，其5年生存率僅為9%[2]。在我國，胰腺癌新發病率在所有癌癥中列第8位，而其死亡率位于第6位[3]，5年相對生存率僅為7.2%[4]。目前研究[5-12]表明，肥胖、吸煙、飲酒、2型糖尿病、富含肉類的飲食習慣、幽門螺桿菌感染、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染、胰腺炎等是胰腺癌的危險因素；也有研究[13]表明，胃切除術后胰腺癌的風險增加。質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）作為目前臨床上廣泛使用的藥物之一，主要用于治療多種急性或慢性胃腸道疾病，但是PPI可能導致骨質疏松癥相關骨折[14]、艱難梭菌感染[15]、心臟病發作[16]、肺炎、腎臟疾病和癡呆發生[17]，甚至具有致癌作用如胃癌和肝癌[18-19]，而它與胰腺癌之間的關系尚無一致的結論。在本meta分析中不僅納入了最新的相關研究，還進一步繪制了劑量-反應和時間-效應曲線，明確PPI使用的限制日劑量（defined daily dose，DDD）和持續時間與胰腺癌發生風險之間的關系。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：① 臨床研究；② 病例對照研究或隊列研究；③ 報道或包含PPI使用與胰腺癌風險之間關聯的研究；④ 報道了胰腺癌的相對風險（relative risk，RR）、風險比（hazard ratio，HR）或優勢比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI），或者提供了可以計算這些指標的數據。排除標準：① 橫斷面研究；② 重復研究；③ 體內研究、基礎研究、動物實驗；④ 摘要、個案報告、評論、綜述、會議、書籍；⑤ PPI之間的對比研究；⑥ 數據缺失的研究。
1.2 文獻篩選策略
① 檢索數據庫：PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、ClinicalTrials.gov、中國知網（CNKI）、萬方及維普數據庫。② 中文關鍵詞：質子泵抑制劑；胰腺癌，胰腺腫瘤；觀察性研究，病例對照研究，隊列研究；③ 英文關鍵詞：proton pump inhibitor，proton pump inhibitors，PPI，PPIs；pancreatic neoplasms，pancreas cancer；cohort study，case-control study，comparative study。④ 檢索時限：建庫開始至2022年7月3日。無文章語言的限制。由兩位作者（毛青松和范宏丹）對檢索得到的文獻進行獨立分析。若文獻篩選過程中存在不同意見，通過互相討論解決。為了納入足夠準確的文獻，還對納入文獻的參考文獻進行搜索和篩選。
1.3 數據提取
數據提取由1名調查員（毛青松）執行，由另1名調查員（范宏丹）獨立檢查其準確性。從每項研究中提取了有關PPI暴露和胰腺癌發病風險的數據。收集信息：第一作者、發表年份、發表國家（地區）、研究類型、研究人群的特征（包括平均年齡和性別比例）、樣本量（病例組和對照組）、結局指標（OR和95%CI）、調整的混雜因素、隨訪時間、遲滯時間（藥物使用后對人體產生影響的一段時間）、PPI使用劑量即DDD（DDD是世界衛生組織提出的經過驗證的藥物消耗量，是指成人主要適應證藥物每天假設平均維持劑量[20]）和使用時間。當無調整后的OR和95%CI時，提取原始OR和95%CI或使用原始數據計算。因為胰腺癌發病率較低（<5%），本研究將RR值、HR值等同于OR值。
1.4 文獻質量評估
本meta研究納入的是病例對照研究和隊列研究，使用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[21]在選擇性（4項）、可比性（1項）和結果或暴露（3項）共8個方面對納入的研究進行方法質量評價。NOS 的評分范圍為0～9分，本研究結合文獻[22]報道，將7～9分的研究定義為高質量研究，6分及以下的研究定義為非高質量研究。
1.5 統計學方法
采用Stata MP 17.0進行統計分析。通過Q檢驗和I2檢驗評估異質性大小，若P≥0.05、I2≤50%，則表明研究統計學異質性較小，采用固定效應模型合并效應值；若P＜0.05、I2＞50%，則表明研究異質性較大，則采用隨機效應模型合并效應值，并進行亞組分析和meta回歸尋找異質性來源。通過漏斗圖的目測和Egger回歸不對稱檢驗來評估發表偏倚，用逐一剔除每篇文獻的方法來進行敏感性分析從而驗證本研究結果的穩定性。除非另有說明，均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。采用限制性立方樣條回歸進行劑量-反應分析，testparm命令判斷線性關系，glst函數用于擬合驗證[23]，檢驗PPI使用劑量和使用時間與胰腺癌發病風險的關系。由于樣本量較小，數據采用的是3個節點，其相對應的百分位數選擇為10%、50%和90%。先進行線性模型檢驗，若滿足P＜0.05，則認為呈線性關系，否則進行非線性檢驗。在提供PPI 使用劑量和使用時間數據的研究中對于PPI 使用劑量和使用時間的分層標準并不一致，因此，本研究對此作出以下界定：對于每個分層的使用劑量和使用時間為一個范圍的研究，提取的數值為上限和下限的中點；如果最高范圍是開放式，則假設它與前面的范圍具有相同的寬度；如果最低范圍是開放式，則假設下限等于零[24]。PPI 使用劑量和使用時間與胰腺癌發生風險至少要有3個定量的暴露組。
2 結果
2.1 檢索結果及納入研究的基本特征
根據檢索策略及文獻納入和排除標準，最終有14項研究[25-38]共1 601 430例受試者被納入，納入研究的基本特征見表1。文獻篩選過程的流程圖及結果見圖1。納入的14項研究中非亞洲地區10項[25, 27, 29, 31, 33-38]，亞洲地區4項[26, 30, 32, 38]；隊列研究3項[25-26, 28]，病例對照研究11項[27, 29-38]；發表時間2018年前有8項[25, 27, 31-35, 38]，2018年及以后有6項[26, 28-30, 36-37]。
表1
納入研究的基本特征
圖1
示文獻篩選流程圖及結果
2.2 PPI與胰腺癌的關系
納入了14篇文獻報道了PPI與胰腺癌的關系。基于I2=98.9%、P＜0.05，使用隨機效應模型進行meta分析，森林圖見圖2，從圖2可見，與未使用PPI者相比，使用PPI者發生胰腺癌的風險升高［OR=1.60，95%CI（1.21，2.11），P<0.001］。本meta分析的異質性明顯，對可能導致異質性的部分研究特征（文獻發表時間、研究地區、研究類型和研究質量）進行了亞組分析和單因素meta回歸，結果（表2）顯示，在2018年前發表、非亞洲地區、隊列、病例對照和高質量研究亞組中均發現PPI使用與胰腺癌發生有關（OR>1，P<0.05），在2018年及以后發表、亞洲地區及低質量研究亞組中均未發現PPI使用與胰腺癌發生有關（P>0.05）；meta回歸分析結果顯示，發表時間、研究地區、研究類型和研究質量對研究間異質性未產生影響（P>0.05）。故根據圖2可以得出研究結論，PPI的使用會增加胰腺癌的發生風險。
圖2
示PPI使用與胰腺癌發病風險關系的森林圖
表2
亞組分析及單因素meta回歸分析結果
2.3 敏感性分析和發表偏倚分析結果
逐步剔除每項研究后胰腺癌發病風險的OR（95%CI）為1.37（1.08，1.74）～1.66（1.22，2.27）；由于Risch等[27]和Lai等[38]的結果與其他研究偏差較大，因此將此二者同時剔除后胰腺癌發病風險的OR（95%CI）為1.32（1.04，1.68），結果提示研究的穩定性較好（表3）。
表3
敏感性分析結果
發表偏倚結果顯示，漏斗圖對稱性較差（圖3a），但Egger檢驗（P=0.594）未發現明顯發表偏倚。
圖3
示PPI使用與胰腺癌發病風險的漏斗圖（a）及PPI使用劑量與胰腺癌發病風險的劑量-反應（b）和時間-效應（c）關系圖
2.4 PPI使用劑量和時間與胰腺癌發病風險的關系
對PPI使用劑量-反應關系的分析納入了4項研究[30-31, 36-37]，其數據見表4。應用限制性立方樣條模型分析PPI使用劑量與胰腺癌發病的關系見圖3b。PPI使用劑量與胰腺癌發生風險之間呈非線性關系（χ2線性=2.27，P=0.132；P非線性=0.039）。從圖3可見，PPI使用劑量在0～300 DDD時，隨著使用劑量增加發生胰腺癌的風險隨之增高；在300～800 DDD 時，胰腺癌的發生風險的OR值逐漸減小但仍＞1；使用劑量>800 DDD時，PPI使用劑量增加與胰腺癌風險無關。
表4
PPI使用劑量與胰腺癌發病風險的劑量-反應關系的相關研究數據
對PPI使用時間-效應關系的分析也納入了4項研究[29-31, 33]，其數據見表5。應用限制性立方樣條模型分析PPI的使用時間與胰腺癌風險之間呈線性關系（χ2線性=6.92，P=0.009），見圖3c（作圖時將所有時間單位換算成月：30 d=1個月；1年=12個月）。PPI的使用時間分別為3、6、12、24個月時，所對應胰腺癌發生風險的OR（95%CI）分別為1.07（1.02，1.13）、1.15（1.04，1.27）、1.31（1.07，1.61）、1.73（1.15，2.59）。PPI的使用時間增加1個月，胰腺癌發病風險升高2.3% ［OR=1.02，95%CI（1.01，1.04），P=0.009］。
表5
PPI使用時間與胰腺癌發病風險的時間-效應關系的相關研究數據
3 討論
PPI是一種H+-K+-ATP酶抑制劑，具有強大的抑制胃酸分泌的作用，被廣泛用于胃或十二指腸潰瘍、胃炎、胃食管反流病、上消化道出血、卓-艾綜合征等酸相關性疾病[39]。目前臨床上常用的PPI主要為奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑，曾被認為是安全、有效的。然而隨著PPI長期、大量或超適應證使用，其負面影響逐漸顯露，比如出現感染、骨質疏松、低鎂血癥、胃底黏膜肥大、肺炎、急性間質性腎炎、慢性腎臟病、結腸炎等[40-41]，其中最嚴重的是其致癌性[42-44]。就目前研究而言，有兩種機制可能在一定程度上解釋PPI的致癌性：第一種機制，PPI的使用會導致胃泌素增加，從而刺激胰腺腫瘤細胞的生長，如酰胺化胃泌素可通過結合膽囊收縮素-B受體激活αⅤ整合素進而促進人胰腺癌細胞系Panc-1的黏附[45]，酰胺-G17、gly-G17可顯著促進胰腺癌細胞系AR42J的增殖[46]；第二種機制，PPI抑制胃酸分泌，使硝酸鹽還原的細菌過度生長，從而產生大量亞硝胺，亞硝胺具有強烈的致癌作用[47]。盡管如此，PPI的使用與胰腺癌發生風險之間的關系仍不明確。
本meta分析結果顯示，PPI的使用會增加胰腺癌風險，這與其他meta分析[47-49]結果基本一致。Laoveeravat等[50]的研究總體報道了PPI的使用與胰腺癌風險增加有關 ［OR=1.73，95%CI（1.16，2.57）］，但是在排除1項研究后結果卻發生了改變 ［OR=1.87，95%CI（1.00，3.51）］，因此該研究結果并不支持PPI與胰腺癌發生風險之間存在強關聯。Alkhushaym等[48]認為，PPI的使用會增加胰腺癌的患病風險 ［OR=1.75，95%CI（1.10，2.72）］，并且在大部分敏感性分析中得到了證實，但該研究認為這種關聯與PPI暴露的持續時間和劑量無關。Poly等[49]報道，接受PPI的患者患胰腺癌的風險增高 ［調整RR為1.63，95%CI（1.19，2.22），P=0.002］，但是該研究中未進行meta回歸進一步分析研究異質性的來源。
本研究納入的研究較多，進行了全面的亞組分析、敏感性分析和meta回歸，發現PPI的使用會增加胰腺癌風險；亞組分析結果發現，在2018年以后發表的研究中未發現PPI的使用與胰腺癌發生風險有關，可能是因為近年來越來越多的研究證明了PPI本身存在的副作用和與其他藥物聯用時存在的相互作用，對其使用產生了一定的影響[51]；在非亞洲地區的研究中顯示出了PPI的使用與胰腺癌發生風險有關，可能是因為胰腺癌的發生本身與種族和遺傳存在關系[52]；在低質量研究中未發現PPI的使用與胰腺癌發生風險有關，可能是因為這部分研究的設計或統計學方法存在偏差；此外，不論是隊列研究還是病例對照研究，其結果都與本研究總體分析結果一致，進一步證明了本研究結果的可靠性。雖然漏斗圖分析結果目測見對稱性較差，但Egger檢驗未發現明顯的發表偏倚，由于漏斗圖對稱性較差與研究間的較大異質性有關，需要納入更多的研究進行驗證。此外，本研究還發現了PPI使用劑量與胰腺癌風險之間呈非線性關系，PPI使用時間與胰腺癌風險之間呈線性關系。這提醒醫生在臨床上應該嚴格掌握PPI的適應證，慎重考慮患者PPI的使用劑量和使用時間。
總之，從本meta分析結果看，PPI的使用會增加胰腺癌的發生風險，它可能與PPI使用劑量和使用時間有關。臨床上，在使用PPI時應該嚴格掌握其適應證，綜合評估其獲益性。但也需看到，本研究中研究的異質性較大，會影響研究結果的解釋。盡管對常見的可能影響異質性的研究特征進行了亞組分析和meta回歸，但研究間的異質性并未通過亞組分析和 meta回歸成功地解決。因此，考慮研究異質性較大的主要原因可能與提取的均為調整后的效應值且每項研究的調整因素并不完全一致有關。除了研究異質性較大，還存在部分局限性：第一，納入研究均為觀察性研究，其中病例對照研究有11篇，可能存在回顧性偏倚、選擇偏倚或一些其他潛在偏倚；第二，在繪制劑量-反應和時間-效應曲線時，對數據的提取采取的是定義的規則，繪制得到的相關曲線可能與實際情況存在一定的偏差；第三，遲滯時間會對研究結果產生較大影響，但納入的研究中遲滯時間并不統一，有的較短甚至未提及，忽略了PPI與胰腺癌兩者之間的反向因果關系。因此，需要更多更嚴格的研究來進一步評估二者間的關系。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：毛青松提出文章選題，制訂檢索流程以及檢索文獻，論文撰寫及核修；毛青松和范宏丹進行文獻檢索與收集，文獻內容及數據提取和整理，統計學處理；龔建平負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。
