引用本文： 馬小鵬, 杜昊軒, 朱克祥. 內臟脂肪與胰腺癌關系的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(4): 484-489. doi: 10.7507/1007-9424.202212038 復制
胰腺癌是消化系統極其致命的惡性腫瘤，病情隱匿，極具侵襲性和轉移性，近年來其發病率呈明顯上升趨勢，5年生存率僅為11%[1]。根治性手術切除是目前治療胰腺癌最有效的方法，但低于20%的胰腺癌患者才擁有手術機會且預后較差[2]。因此，尋找新型有效的輔助治療措施對改善胰腺癌的發生、發展及預后尤為重要。有證據[3-4]表明，內臟型肥胖會增加胰腺癌、結直腸癌和胃食管癌的發病風險，同時內臟脂肪可能是導致胰腺癌不良生存預后的危險因素。筆者現就內臟脂肪的蓄積、內臟脂肪與胰腺癌關系的潛在機制、內臟脂肪的測量以及內臟脂肪與胰腺癌預后方面的研究予以綜述，以期為胰腺癌患者的治療方案和思路提供重要參考。
1 內臟脂肪的蓄積
內臟脂肪的蓄積是機體多因素調節和長期作用的結果，主要與以下幾個方面相關。
1.1 年齡
隨著年齡的增長，機體中生長激素、胰島素樣生長因子-1等分泌減少[5]，這一生理變化可引起內臟脂肪的儲備增加[6-7]；同時在衰老過程中，脂肪組織從皮下重新分布到腹部內臟儲存庫，使內臟脂肪隨之增加[8]。研究[9-11]表明，人群中內臟脂肪均呈年齡依賴性增加且沒有地域和種族差異。
1.2 性別及性激素
男性和女性在體脂分布方面有很大差異，男性更容易在腹部和軀干積聚脂肪組織，而女性通常積聚于臀部及大腿[12]。最近一項橫斷面研究[13]表明，男性內臟脂肪普遍高于絕經前女性。
性激素方面，男性的雄激素分泌在青春期增加，20～30歲后開始下降，每年下降1%，在70歲時達到最低水平[14]。雄激素（睪酮）降低與腹部內臟脂肪蓄積增加相關[15-17]，雄激素補充治療可減少腹部內臟脂肪[18]。而雌激素不僅影響脂肪組織的增生、肥大和分布，還通過調節白色脂肪組織棕色化來影響脂肪組織的代謝活性，這解釋了女性在絕經后表現出更多的內臟脂肪[12, 19]。
1.3 內源性大麻素系統
內源性大麻素系統是一個廣泛存在的神經調節網絡，在中樞食欲控制和外周脂肪生成中具有重要作用[20]，其過度活化可促進白色脂肪細胞對非酯化脂肪酸的攝取和儲存，同時抑制白色脂肪組織棕色化，從而導致內臟脂肪增加[21]。已有研究[22]證明，腎周脂肪中內源性大麻素活性升高可引起內臟脂肪量增加。
1.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸和糖皮質激素
下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙或過度激活均可導致糖皮質激素分泌過多，而糖皮質激素在脂質代謝中發揮著矛盾的作用，既引起脂肪分解增加，又導致脂肪合成增加，但以合成代謝占主導地位[23]。研究[24-26]發現，過量的糖皮質激素（庫欣病）會導致腹部內臟脂肪組織增加且增加程度明顯高于皮下脂肪組織。最近一項動物實驗[27]發現，過量糖皮質激素還可誘導棕色脂肪組織轉化為白色脂肪組織，從而使內臟脂肪增加。
1.5 飲食因素
平衡膳食對人體的健康及體型具有重要作用。人體主要通過有氧代謝為各項生命活動提供所需能量，當攝入能量過剩時，通常以脂肪的形式儲存，從而引起內臟脂肪的蓄積。Rosqvist等[28]研究發現，過量攝入飽和脂肪酸可促進內臟脂肪增多。在一項小鼠模型實驗[29]中，高脂飲食明顯提高了內臟脂肪的儲備。此外，有報道[30]指出，果糖攝入增加會降低飽腹感，使能量處于正平衡，繼而增加脂肪生成，導致內臟脂肪蓄積。
1.6 缺乏運動
缺乏體力活動是導致內臟脂肪堆積和糖脂代謝受損的重要因素[31]。Ando等[32]研究表明，久坐會引起內臟脂肪升高，而站立和步行運動使內臟脂肪減少。同樣，Zhang等[33]報道，體育訓練顯著引起內臟脂肪的消耗，且與運動強度相關。
1.7 腸道微生物
腸道微生物組通過影響食物降解、能量攝入和調節免疫系統功能來介導宿主代謝穩態，是人體健康的一個重要組成部分[34-36]。Nie等[37]研究發現，參與碳水化合物發酵和L-谷氨酸及L-谷氨酰胺生物合成的腸道微生物促進了內臟脂肪堆積。大量研究[38-40]報道，特定的腸道微生物有助于減少內臟脂肪。因此，腸道微生物對內臟脂肪的影響取決于其自身微生物種類的構成。
1.8 遺傳因素
研究[41]證明，人體的脂肪分布具有高度可遺傳的特征。最近一項全基因組關聯研究[42]發現，ATG5附近的一個基因位點負責調控青年和成年期內臟脂肪的優先積累，同時參與成年期系統性炎癥的發生。在一項小鼠模型[43]中，妊娠相關血漿蛋白-A基因表達的敲低導致內臟脂肪的脂肪細胞大小比對照組顯著降低。
2 內臟脂肪與胰腺癌關系的潛在機制
內臟脂肪是一種活躍的內分泌器官，主要位于網膜和腸系膜，具有豐富的細胞、血管和神經，可分泌多種脂肪因子，包括瘦素、脂聯素、抵抗素、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8等[44]，這些活性物質在胰腺癌的發生、發展及預后方面起到了重要作用。
2.1 瘦素
瘦素是一種脂肪組織分泌的多功能神經內分泌肽類激素，在調節腫瘤進展的過程中發揮著關鍵作用，包括細胞增殖、轉移、血管生成和耐藥[45-46]。Harbuzariu等[47]報道，瘦素可能通過誘導Notch通路上游激活，參與胰腺癌細胞的增殖、腫瘤的生長、胰腺癌干細胞的擴增及化學藥物治療（簡稱“化療”）耐藥。Ma等[48]研究發現，在胰腺癌的化療中，瘦素誘導的miR-342-3p上調通過抑制Kruppel 樣因子6信號通路導致吉西他濱耐藥。Messaggio等[49]研究指出，瘦素通過信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）介導的信號轉導促進胰腺癌細胞的增殖和侵襲能力。Xu等[50]研究表明，瘦素可能通過激活蛋白激酶B（又稱Akt）通路促進人胰腺癌細胞的增殖和糖代謝。由此可見，瘦素在胰腺癌的發生、發展及化療耐藥方面起著重要作用，降低瘦素水平可能會提高胰腺癌患者的臨床獲益。
2.2 脂聯素
1995年Scherer等[51]首次報道了脂聯素，它在肥胖相關疾病和癌癥中具有重要作用[52]。一項病例對照研究[53]顯示，血漿脂聯素水平與胰腺癌發病風險呈負相關。Jiang等[54]通過體內外試驗發現，脂聯素可能通過抑制β-連環蛋白信號通路實現抑制胰腺癌生長的作用。此外，脂聯素還通過抑制瘦素介導的STAT3通路發揮抗胰腺癌作用[49]。然而，Huang等[55]研究表明，脂聯素通過激活腺苷酸活化蛋白激酶/沉默信息調節因子1/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α信號通路抑制胰腺癌細胞凋亡，從而發揮其促腫瘤作用。因此，脂聯素在胰腺癌進展過程中可能具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用。
2.3 抵抗素
抵抗素是一種促炎細胞因子，在腫瘤細胞的增殖、轉移、血管生成、炎癥以及代謝調節中發揮重要作用[56]。多項研究[57-59]表明，抵抗素表達水平與胰腺癌腫瘤分期及無病生存期顯著相關，在一定程度上促進了胰腺癌的發生及發展過程，可能是通過誘導機體炎癥反應實現這一促癌作用，但其確切的分子生物學機制有待進一步研究。
2.4 TNF-α
TNF-α具有可溶性細胞因子的信號轉導功能，在致癌過程中發揮促癌和抗癌的矛盾作用[60]。Chopra等[61]在胰腺癌小鼠模型中發現，TNF-α可能通過激活TNF受體1觸發促腫瘤和抗腫瘤兩種機制。Cheng等[62]研究證明，TNF-α通過上調microRNA-221使人胰腺癌細胞中金屬蛋白酶組織抑制因子-3表達下降，并誘導基質金屬蛋白酶-9表達和細胞侵襲。此外，有研究[63]表明，TNF-α可通過下調酪氨酸激酶受體免疫球蛋白樣表皮生長因子樣域酪氨酸激酶1誘導內皮-間充質轉化，并顯著增加胰腺癌中癌相關成纖維細胞和促結締組織增生間質的形成，從而促進胰腺癌的侵襲和進展。然而最近一項胰腺癌細胞株體外實驗[64]發現，TNF-α可通過誘導細胞死亡發揮抗腫瘤活性。因此，在胰腺癌中TNF-α可能通過不同的途徑介導機體產生促腫瘤和抗腫瘤的雙重效應。
2.5 IL-6
IL-6是一種細胞因子，具有多種生物學功能，包括細胞增殖和分化、調節免疫反應、抗感染、造血功能等。有證據[65]顯示，IL-6在胰腺癌的發生及發展中發揮重要作用。最近一項體外實驗[66]證實，IL-6可促進胰腺癌細胞的增殖、存活和糖酵解。一項臨床研究[67]報道，血清中高IL-6水平是胰腺癌患者無進展生存期（progression free survival，PFS）的獨立不良預后因素。Pan等[68]研究表明，IL-6可能通過抑制tRF-21（tRNA來源片段稱為tRF）導致胰腺癌的生長和轉移。Magni等[69]研究發現，IL-6通過激活STAT3信號通路促進胰腺癌的進展，抑制IL-6受體可阻斷這一信號轉導。Okitsu等[70]指出，IL-6誘導雄激素受體通路激活可能是導致胰腺癌發生的原因之一。有研究[71]表明，IL-6還可通過DNA甲基轉移酶1誘導細胞因子信號轉導抑制因子3甲基化，從而促進胰腺癌的生長和轉移。因此，IL-6抑制劑有望成為胰腺癌治療的有效靶點。
2.6 IL-8
IL-8是一種強有力的促炎趨化因子，具有促血管生成、抑制免疫、影響腫瘤干細胞的生存信號等生物學活性[72]。有文獻[73]報道，IL-8及其受體在胰腺癌中明顯上調，推測它在胰腺癌的發生及發展過程中發揮了重要作用。Chen等[74]研究表明，IL-8/CXC趨化因子受體1軸與腫瘤干細胞樣特性和胰腺癌預后相關。有研究[75]指出，IL-8可通過誘導基質金屬蛋白酶-1和多個內皮-間充質轉化功能蛋白的表達，從而促進胰腺癌的轉移。Chen等[76]在胰腺癌細胞體外實驗中發現，IL-8通過上調Twist表達誘導內皮-間充質轉化發生，從而促進腫瘤細胞的轉移。Merz等[77]研究表明，IL-8可能通過激活轉化生長因子β激活激酶1信號通路介導胰腺癌的化療耐藥。顯然，IL-8不僅多途徑誘導胰腺癌的侵襲及轉移，還可影響胰腺癌的化療獲益。
3 內臟脂肪的測量
人體測量學為臨床及科研提供了最方便的內臟脂肪評估，其中，腰圍是評價內臟脂肪的最佳人體測量指標[78]。但隨著眾多研究的不斷深入，這種簡單而粗略的估算值已無法適應當今研究的準確性與科學性。近年來，雙能X線吸收法、超聲、生物電阻抗法、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等方法開始應用于身體成分的評估[79]。以上6種測量方法各有優劣（表1）。以CT最為常用，它可以鑒別特定組織，包括內臟脂肪組織和皮下脂肪組織[4]。早期研究多使用第四～第五腰椎來定位單層成像，以評估腹部內臟脂肪組織總體積。但越來越多的研究者開始采用第二～第三或第三～第四椎腰椎間盤，有研究[80]證實第二～第三腰椎間盤水平可以最好地估計內臟脂肪組織量。此外，目前絕大多數臨床研究使用–150～–50 HU來更好地識別腹部內臟脂肪組織區域。總之，影像學技術的應用發展極大地提高了內臟脂肪組織測量的準確性和效率，為更深入的臨床研究打下了堅實基礎。
表1
各種內臟脂肪測量方法的優缺點
4 內臟脂肪與胰腺癌預后
隨著研究層面的不斷深入，越來越多的臨床研究也逐漸證實了內臟脂肪對胰腺癌預后的不利影響。Kim等[81]研究發現，高內臟脂肪比是胰腺癌患者PFS和總生存期的不良預后因素。van Dijk等[82]研究表明，高內臟脂肪組織是胰腺癌手術部位感染的獨立危險因素。也有研究[83-85]顯示，內臟脂肪與皮下脂肪比值是胰腺癌患者無復發生存期及總生存期的獨立危險因素。因此，內臟脂肪中內臟脂肪與皮下脂肪比值、內臟脂肪組織和內臟脂肪與總脂肪比值參數可能是胰腺癌短期及長期預后的重要預測指標，臨床上評估并減少內臟脂肪量可能延長胰腺癌患者的生存期和減少術后并發癥的發生。上述內臟脂肪與胰腺癌預后研究的詳細情況見表2。
表2
內臟脂肪與胰腺癌預后的相關研究
5 總結與展望
內臟脂肪的蓄積是多因素共同作用的結果，包括年齡、性別及性激素、內源性大麻素系統等，它分泌的多種脂肪因子在胰腺癌的發生及發展中起到了至關重要的作用，主要通過多種不同信號通路發揮促腫瘤和抗腫瘤效應。目前，肥胖與胰腺癌之間的臨床研究也逐漸深入到內臟脂肪領域，而內臟脂肪與皮下脂肪的區分，使肥胖與胰腺癌預后的作用關系更加精準化。內臟脂肪的測量以CT最為普遍，這是由于CT不僅提供了準確的內臟脂肪及皮下脂肪量，而且是胰腺癌患者入院診斷、決定手術與否以及選擇手術方式的常規檢查項目。內臟脂肪相關參數（包括內臟脂肪與皮下脂肪比值、內臟脂肪組織和內臟脂肪與總脂肪比值）作為胰腺癌預后的重要預測因素，顯著影響胰腺癌患者術后并發癥、PFS、總生存期及無復發生存期。因此，闡明內臟脂肪與胰腺癌預后的關系，對今后制定胰腺癌患者內臟脂肪的針對性治療具有重要意義。即臨床治療過程中，可在不影響患者病情進展的條件下，通過調整飲食、體育訓練等方法降低內臟脂肪量，同時干預各種脂肪因子的作用路徑，以此來改善胰腺癌患者的生活質量及生存預后。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馬小鵬負責查閱文獻、起草和撰寫文章；杜昊軒修訂論文格式、文章結構及文章重要論點；朱克祥給予指導性意見并對最終文稿的內容進行審閱。
胰腺癌是消化系統極其致命的惡性腫瘤，病情隱匿，極具侵襲性和轉移性，近年來其發病率呈明顯上升趨勢，5年生存率僅為11%[1]。根治性手術切除是目前治療胰腺癌最有效的方法，但低于20%的胰腺癌患者才擁有手術機會且預后較差[2]。因此，尋找新型有效的輔助治療措施對改善胰腺癌的發生、發展及預后尤為重要。有證據[3-4]表明，內臟型肥胖會增加胰腺癌、結直腸癌和胃食管癌的發病風險，同時內臟脂肪可能是導致胰腺癌不良生存預后的危險因素。筆者現就內臟脂肪的蓄積、內臟脂肪與胰腺癌關系的潛在機制、內臟脂肪的測量以及內臟脂肪與胰腺癌預后方面的研究予以綜述，以期為胰腺癌患者的治療方案和思路提供重要參考。
1 內臟脂肪的蓄積
內臟脂肪的蓄積是機體多因素調節和長期作用的結果，主要與以下幾個方面相關。
1.1 年齡
隨著年齡的增長，機體中生長激素、胰島素樣生長因子-1等分泌減少[5]，這一生理變化可引起內臟脂肪的儲備增加[6-7]；同時在衰老過程中，脂肪組織從皮下重新分布到腹部內臟儲存庫，使內臟脂肪隨之增加[8]。研究[9-11]表明，人群中內臟脂肪均呈年齡依賴性增加且沒有地域和種族差異。
1.2 性別及性激素
男性和女性在體脂分布方面有很大差異，男性更容易在腹部和軀干積聚脂肪組織，而女性通常積聚于臀部及大腿[12]。最近一項橫斷面研究[13]表明，男性內臟脂肪普遍高于絕經前女性。
性激素方面，男性的雄激素分泌在青春期增加，20～30歲后開始下降，每年下降1%，在70歲時達到最低水平[14]。雄激素（睪酮）降低與腹部內臟脂肪蓄積增加相關[15-17]，雄激素補充治療可減少腹部內臟脂肪[18]。而雌激素不僅影響脂肪組織的增生、肥大和分布，還通過調節白色脂肪組織棕色化來影響脂肪組織的代謝活性，這解釋了女性在絕經后表現出更多的內臟脂肪[12, 19]。
1.3 內源性大麻素系統
內源性大麻素系統是一個廣泛存在的神經調節網絡，在中樞食欲控制和外周脂肪生成中具有重要作用[20]，其過度活化可促進白色脂肪細胞對非酯化脂肪酸的攝取和儲存，同時抑制白色脂肪組織棕色化，從而導致內臟脂肪增加[21]。已有研究[22]證明，腎周脂肪中內源性大麻素活性升高可引起內臟脂肪量增加。
1.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸和糖皮質激素
下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙或過度激活均可導致糖皮質激素分泌過多，而糖皮質激素在脂質代謝中發揮著矛盾的作用，既引起脂肪分解增加，又導致脂肪合成增加，但以合成代謝占主導地位[23]。研究[24-26]發現，過量的糖皮質激素（庫欣病）會導致腹部內臟脂肪組織增加且增加程度明顯高于皮下脂肪組織。最近一項動物實驗[27]發現，過量糖皮質激素還可誘導棕色脂肪組織轉化為白色脂肪組織，從而使內臟脂肪增加。
1.5 飲食因素
平衡膳食對人體的健康及體型具有重要作用。人體主要通過有氧代謝為各項生命活動提供所需能量，當攝入能量過剩時，通常以脂肪的形式儲存，從而引起內臟脂肪的蓄積。Rosqvist等[28]研究發現，過量攝入飽和脂肪酸可促進內臟脂肪增多。在一項小鼠模型實驗[29]中，高脂飲食明顯提高了內臟脂肪的儲備。此外，有報道[30]指出，果糖攝入增加會降低飽腹感，使能量處于正平衡，繼而增加脂肪生成，導致內臟脂肪蓄積。
1.6 缺乏運動
缺乏體力活動是導致內臟脂肪堆積和糖脂代謝受損的重要因素[31]。Ando等[32]研究表明，久坐會引起內臟脂肪升高，而站立和步行運動使內臟脂肪減少。同樣，Zhang等[33]報道，體育訓練顯著引起內臟脂肪的消耗，且與運動強度相關。
1.7 腸道微生物
腸道微生物組通過影響食物降解、能量攝入和調節免疫系統功能來介導宿主代謝穩態，是人體健康的一個重要組成部分[34-36]。Nie等[37]研究發現，參與碳水化合物發酵和L-谷氨酸及L-谷氨酰胺生物合成的腸道微生物促進了內臟脂肪堆積。大量研究[38-40]報道，特定的腸道微生物有助于減少內臟脂肪。因此，腸道微生物對內臟脂肪的影響取決于其自身微生物種類的構成。
1.8 遺傳因素
研究[41]證明，人體的脂肪分布具有高度可遺傳的特征。最近一項全基因組關聯研究[42]發現，ATG5附近的一個基因位點負責調控青年和成年期內臟脂肪的優先積累，同時參與成年期系統性炎癥的發生。在一項小鼠模型[43]中，妊娠相關血漿蛋白-A基因表達的敲低導致內臟脂肪的脂肪細胞大小比對照組顯著降低。
2 內臟脂肪與胰腺癌關系的潛在機制
內臟脂肪是一種活躍的內分泌器官，主要位于網膜和腸系膜，具有豐富的細胞、血管和神經，可分泌多種脂肪因子，包括瘦素、脂聯素、抵抗素、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8等[44]，這些活性物質在胰腺癌的發生、發展及預后方面起到了重要作用。
2.1 瘦素
瘦素是一種脂肪組織分泌的多功能神經內分泌肽類激素，在調節腫瘤進展的過程中發揮著關鍵作用，包括細胞增殖、轉移、血管生成和耐藥[45-46]。Harbuzariu等[47]報道，瘦素可能通過誘導Notch通路上游激活，參與胰腺癌細胞的增殖、腫瘤的生長、胰腺癌干細胞的擴增及化學藥物治療（簡稱“化療”）耐藥。Ma等[48]研究發現，在胰腺癌的化療中，瘦素誘導的miR-342-3p上調通過抑制Kruppel 樣因子6信號通路導致吉西他濱耐藥。Messaggio等[49]研究指出，瘦素通過信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）介導的信號轉導促進胰腺癌細胞的增殖和侵襲能力。Xu等[50]研究表明，瘦素可能通過激活蛋白激酶B（又稱Akt）通路促進人胰腺癌細胞的增殖和糖代謝。由此可見，瘦素在胰腺癌的發生、發展及化療耐藥方面起著重要作用，降低瘦素水平可能會提高胰腺癌患者的臨床獲益。
2.2 脂聯素
1995年Scherer等[51]首次報道了脂聯素，它在肥胖相關疾病和癌癥中具有重要作用[52]。一項病例對照研究[53]顯示，血漿脂聯素水平與胰腺癌發病風險呈負相關。Jiang等[54]通過體內外試驗發現，脂聯素可能通過抑制β-連環蛋白信號通路實現抑制胰腺癌生長的作用。此外，脂聯素還通過抑制瘦素介導的STAT3通路發揮抗胰腺癌作用[49]。然而，Huang等[55]研究表明，脂聯素通過激活腺苷酸活化蛋白激酶/沉默信息調節因子1/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α信號通路抑制胰腺癌細胞凋亡，從而發揮其促腫瘤作用。因此，脂聯素在胰腺癌進展過程中可能具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用。
2.3 抵抗素
抵抗素是一種促炎細胞因子，在腫瘤細胞的增殖、轉移、血管生成、炎癥以及代謝調節中發揮重要作用[56]。多項研究[57-59]表明，抵抗素表達水平與胰腺癌腫瘤分期及無病生存期顯著相關，在一定程度上促進了胰腺癌的發生及發展過程，可能是通過誘導機體炎癥反應實現這一促癌作用，但其確切的分子生物學機制有待進一步研究。
2.4 TNF-α
TNF-α具有可溶性細胞因子的信號轉導功能，在致癌過程中發揮促癌和抗癌的矛盾作用[60]。Chopra等[61]在胰腺癌小鼠模型中發現，TNF-α可能通過激活TNF受體1觸發促腫瘤和抗腫瘤兩種機制。Cheng等[62]研究證明，TNF-α通過上調microRNA-221使人胰腺癌細胞中金屬蛋白酶組織抑制因子-3表達下降，并誘導基質金屬蛋白酶-9表達和細胞侵襲。此外，有研究[63]表明，TNF-α可通過下調酪氨酸激酶受體免疫球蛋白樣表皮生長因子樣域酪氨酸激酶1誘導內皮-間充質轉化，并顯著增加胰腺癌中癌相關成纖維細胞和促結締組織增生間質的形成，從而促進胰腺癌的侵襲和進展。然而最近一項胰腺癌細胞株體外實驗[64]發現，TNF-α可通過誘導細胞死亡發揮抗腫瘤活性。因此，在胰腺癌中TNF-α可能通過不同的途徑介導機體產生促腫瘤和抗腫瘤的雙重效應。
2.5 IL-6
IL-6是一種細胞因子，具有多種生物學功能，包括細胞增殖和分化、調節免疫反應、抗感染、造血功能等。有證據[65]顯示，IL-6在胰腺癌的發生及發展中發揮重要作用。最近一項體外實驗[66]證實，IL-6可促進胰腺癌細胞的增殖、存活和糖酵解。一項臨床研究[67]報道，血清中高IL-6水平是胰腺癌患者無進展生存期（progression free survival，PFS）的獨立不良預后因素。Pan等[68]研究表明，IL-6可能通過抑制tRF-21（tRNA來源片段稱為tRF）導致胰腺癌的生長和轉移。Magni等[69]研究發現，IL-6通過激活STAT3信號通路促進胰腺癌的進展，抑制IL-6受體可阻斷這一信號轉導。Okitsu等[70]指出，IL-6誘導雄激素受體通路激活可能是導致胰腺癌發生的原因之一。有研究[71]表明，IL-6還可通過DNA甲基轉移酶1誘導細胞因子信號轉導抑制因子3甲基化，從而促進胰腺癌的生長和轉移。因此，IL-6抑制劑有望成為胰腺癌治療的有效靶點。
2.6 IL-8
IL-8是一種強有力的促炎趨化因子，具有促血管生成、抑制免疫、影響腫瘤干細胞的生存信號等生物學活性[72]。有文獻[73]報道，IL-8及其受體在胰腺癌中明顯上調，推測它在胰腺癌的發生及發展過程中發揮了重要作用。Chen等[74]研究表明，IL-8/CXC趨化因子受體1軸與腫瘤干細胞樣特性和胰腺癌預后相關。有研究[75]指出，IL-8可通過誘導基質金屬蛋白酶-1和多個內皮-間充質轉化功能蛋白的表達，從而促進胰腺癌的轉移。Chen等[76]在胰腺癌細胞體外實驗中發現，IL-8通過上調Twist表達誘導內皮-間充質轉化發生，從而促進腫瘤細胞的轉移。Merz等[77]研究表明，IL-8可能通過激活轉化生長因子β激活激酶1信號通路介導胰腺癌的化療耐藥。顯然，IL-8不僅多途徑誘導胰腺癌的侵襲及轉移，還可影響胰腺癌的化療獲益。
3 內臟脂肪的測量
人體測量學為臨床及科研提供了最方便的內臟脂肪評估，其中，腰圍是評價內臟脂肪的最佳人體測量指標[78]。但隨著眾多研究的不斷深入，這種簡單而粗略的估算值已無法適應當今研究的準確性與科學性。近年來，雙能X線吸收法、超聲、生物電阻抗法、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等方法開始應用于身體成分的評估[79]。以上6種測量方法各有優劣（表1）。以CT最為常用，它可以鑒別特定組織，包括內臟脂肪組織和皮下脂肪組織[4]。早期研究多使用第四～第五腰椎來定位單層成像，以評估腹部內臟脂肪組織總體積。但越來越多的研究者開始采用第二～第三或第三～第四椎腰椎間盤，有研究[80]證實第二～第三腰椎間盤水平可以最好地估計內臟脂肪組織量。此外，目前絕大多數臨床研究使用–150～–50 HU來更好地識別腹部內臟脂肪組織區域。總之，影像學技術的應用發展極大地提高了內臟脂肪組織測量的準確性和效率，為更深入的臨床研究打下了堅實基礎。
表1
各種內臟脂肪測量方法的優缺點
4 內臟脂肪與胰腺癌預后
隨著研究層面的不斷深入，越來越多的臨床研究也逐漸證實了內臟脂肪對胰腺癌預后的不利影響。Kim等[81]研究發現，高內臟脂肪比是胰腺癌患者PFS和總生存期的不良預后因素。van Dijk等[82]研究表明，高內臟脂肪組織是胰腺癌手術部位感染的獨立危險因素。也有研究[83-85]顯示，內臟脂肪與皮下脂肪比值是胰腺癌患者無復發生存期及總生存期的獨立危險因素。因此，內臟脂肪中內臟脂肪與皮下脂肪比值、內臟脂肪組織和內臟脂肪與總脂肪比值參數可能是胰腺癌短期及長期預后的重要預測指標，臨床上評估并減少內臟脂肪量可能延長胰腺癌患者的生存期和減少術后并發癥的發生。上述內臟脂肪與胰腺癌預后研究的詳細情況見表2。
表2
內臟脂肪與胰腺癌預后的相關研究
5 總結與展望
內臟脂肪的蓄積是多因素共同作用的結果，包括年齡、性別及性激素、內源性大麻素系統等，它分泌的多種脂肪因子在胰腺癌的發生及發展中起到了至關重要的作用，主要通過多種不同信號通路發揮促腫瘤和抗腫瘤效應。目前，肥胖與胰腺癌之間的臨床研究也逐漸深入到內臟脂肪領域，而內臟脂肪與皮下脂肪的區分，使肥胖與胰腺癌預后的作用關系更加精準化。內臟脂肪的測量以CT最為普遍，這是由于CT不僅提供了準確的內臟脂肪及皮下脂肪量，而且是胰腺癌患者入院診斷、決定手術與否以及選擇手術方式的常規檢查項目。內臟脂肪相關參數（包括內臟脂肪與皮下脂肪比值、內臟脂肪組織和內臟脂肪與總脂肪比值）作為胰腺癌預后的重要預測因素，顯著影響胰腺癌患者術后并發癥、PFS、總生存期及無復發生存期。因此，闡明內臟脂肪與胰腺癌預后的關系，對今后制定胰腺癌患者內臟脂肪的針對性治療具有重要意義。即臨床治療過程中，可在不影響患者病情進展的條件下，通過調整飲食、體育訓練等方法降低內臟脂肪量，同時干預各種脂肪因子的作用路徑，以此來改善胰腺癌患者的生活質量及生存預后。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馬小鵬負責查閱文獻、起草和撰寫文章；杜昊軒修訂論文格式、文章結構及文章重要論點；朱克祥給予指導性意見并對最終文稿的內容進行審閱。
