引用本文： 吳志遠, 苗雨晴, 刁永鵬, 李擁軍. 白介素-6在多發性大動脈炎中的研究現狀與進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(4): 490-493. doi: 10.7507/1007-9424.202211001 復制
多發性大動脈炎（Takayasu arteritis，TAK）是一種慢性且病因不明的非特異性炎癥性疾病，主要累及主動脈及其一級分支，導致管腔狹窄、閉塞或者形成瘤樣擴張，表現為靶器官供血不足，嚴重影響患者的生活質量。TAK的治療主要包括內科治療（如糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等） [1]及外科干預（如開放手術、介入治療等）[2-4]。目前，TAK的發病機制仍不清楚。近年來諸多研究顯示了細胞因子及趨化因子在TAK的疾病進展中發揮著重要作用，尤其是白介素-6（interleukin-6，IL-6）。IL-6是由多種細胞分泌的一種促炎癥細胞因子，最早于1973年由大阪大學岸本忠三 （Tadamitsu Kishimoto）教授報道[5]。在早期，基于不同實驗室及不同研究，IL-6具有多種名稱如B細胞刺激因子2、肝細胞刺激因子、雜交瘤生長因子等，最終于1986年統一命名為IL-6[6]。IL-6可參與多種炎癥與免疫反應并在疾病的進展中發揮重要作用，如類風濕性關節炎[7]、實驗性自身免疫性腦脊髓炎[8]等免疫疾病以及其他心血管疾病如動脈粥樣硬化[9]、腹主動脈瘤[10]等。目前IL-6在TAK中的研究也取得了長足進步，但尚無相關綜述。筆者擬從基因多態性、在外周血及血管組織中的表達以及IL-6受體拮抗劑方面對IL-6在TAK中的研究現狀和進展作一綜述。
1 IL-6基因多態性與TAK的關系
IL-6基因位于第17號染色體，并且已有多種單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNP）見諸報道，最常見的是IL-6-174G/C[11]。近年有研究[12]表明，IL-6中1個SNP（174G/C）的突變與腹主動脈瘤的發生風險密切相關，但該SNP是否與TAK的發生相關仍不清楚。2017年，Danda等[13]比較了120例TAK患者和119例健康對照者的基因型發現，IL-6中rs1800795 的GG基因型與TAK患者中結核病的發生密切有關（P=0.001）。我國Gao等[14]通過檢測漢族群體中IL-6的基因多態性發現，盡管TAK患者中IL-6 的rs1800796 的G型占比有所升高，但與健康組比較差異無統計學意義（P=0.461），同時也發現IL-6的SNP與TAK的發病無關。
另有來自土耳其（559例TAK患者與489例健康對照者）和美國（134例TAK患者與1 047例健康對照者）兩個獨立隊列的全基因組關聯分析研究（genome-wide association study，GWAS）結果[15]發現了多個遺傳易感性位點，其中就包括了IL-6的rs2069837（OR=2.07，P=6.70×10?9）；另一項GWAS研究[16]也發現rs2069837與TAK密切相關（OR=0.84，P=2.05×10?2）；還有研究[17]進一步證實了該rs2069837的風險等位基因可通過招募肌細胞增強因子2-組蛋白去乙酰化酶復合物來抑制糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B的表達，這一過程可能會導致TAK的易感性增加。 但是另一組來自日本的GWAS研究[18]（納入633例TAK患者及5 928例健康對照者）結果并未發現 rs2069837位點與TAK疾病有關。IL-6的其他SNP與TAK的關系仍值得進一步研究。
2 IL-6在TAK患者外周血中水平升高，可作為潛在的TAK標志物
如表1中列出的文獻[14, 19-24]所示，目前幾乎所有研究結果均顯示IL-6在TAK患者外周血中表達水平升高。2015年Alibaz-Oner等[23]發現在51例TAK患者中外周血中IL-6水平顯著高于42例健康人 ［（194.7±485.0）ng/L 比 （64.3±156.8） ng/L，P=0.036］。Gao等[14]在漢族人群中對比184例TAK患者及235例健康人外周血中IL-6的表達情況后也觀察到類似的結果。筆者所在團隊[25]前期采用單細胞轉錄組測序技術對比TAK患者及同齡健康人的外周血中IL-6后也發現，IL-6在TAK患者外周血中表達升高，且發現IL-6主要在B細胞及CD16單核細胞中高表達。
表1
IL-6 在TAK外周血中表達水平檢測結果的部分研究
進一步地，國內外學者探討了活動期與非活動期TAK患者中IL-6的表達差異。如表1所示，盡管不同團隊采取了不同的活動期評判標準，但IL-6在活動期TAK患者外周血中的表達均升高。例如，Goel等[19]采用2010年印度大動脈炎臨床活動評分（the Indian TAK clinical activity score，ITAS2010）標準，發現TAK活動期患者外周血中IL-6平均表達水平幾乎是非活動期患者的2倍。 而Pathadan等[20]采用美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）標準，對比18例TAK活動期患者與22例非活動期患者，發現活動期患者的IL-6平均表達水平是非活動期患者的近4倍。但這些研究納入的樣本量均較小。北京協和醫院Li等[26]通過對比國內188例活動期患者與240例非活動期患者的血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、超敏C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平，結果顯示，這4種因子均在活動期顯著升高（P<0.05）。值得注意的是，該團隊對TAK活動期的評判主要依據臨床表現及多次超聲檢查結果；此外，在長期隨訪過程中還發現，ESR、CRP、IL-6和TNF-α中任何1項升高均提示短時間內高復發風險。同樣地，來自上海復旦大學中山醫院姜林娣教授團隊的研究[21]結果也顯示，IL-6的水平與TAK活動指數（Kerr評分、CRP）呈正相關性，可在長期隨訪過程中作為TAK復發的一個有效評價指標。但是IL-6是否可以作為TAK患者圍手術期并發癥事件或者長期隨訪的標志物有待進一步研究。
3 IL-6在TAK組織中可以募集免疫細胞，誘發成纖維細胞纖維化
近幾年諸多研究證實了TAK的疾病進展中有多種細胞信號通路參與，如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路[27]、IL-6-Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活劑（Janus kinase/signal transducer and activators of transcription，JAKS/STAT）等[28]。IL-6可通過與IL-6受體結合，誘導gp130同源二聚化，激活下游信號通路如JAKS/STAT3、Janus激酶/Src同源-2結構域蛋白酪氨酸磷酸酶2/絲裂原活化蛋白激酶等[6]。
Kong等[29]對TAK患者外周血及血管組織中趨化因子進行分析發現，IL-6不僅在TAK患者外周血中升高，同時IL-6與其他趨化因子如趨化因子（C-C基元）配體22、調節激活正常T細胞表達和分泌因子、趨化因子（C-X-C基元）配體16、趨化因子（C-X-C基元）配體11等作為血管組織中的主要趨化因子參與免疫細胞募集。另一方面，該團隊也觀察到IL-6在TAK患者的血管壁中呈現出全層浸潤的狀態[30]。該團隊在體外實驗中對人主動脈外膜成纖維細胞予以IL-6/IL-6R刺激后，Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、α-肌動蛋白和轉化生長因子-β的表達明顯升高，同時證實了IL-6/IL-6R通過JAK2/STAT3、Janus激酶2/蛋白激酶B等信號通路誘發人主動脈外膜成纖維細胞發生纖維化[31]。此外，IL-6還可通過激活Janus激酶1信號通路，誘導自噬，促進血管壁纖維化[32]。以上研究為TAK治療中針對IL-6的策略提供了一定理論依據。
但是，IL-6對血管壁內其他細胞如內皮細胞、血管平滑肌細胞等的影響目前尚不清楚。筆者所在團隊[33]針對TAK組織的單細胞轉錄組分析結果顯示，IL-6在內皮細胞及平滑肌細胞中呈高表達。而IL-6如何影響內皮細胞以及是否促進平滑肌細胞表型轉換仍有待深入研究。
4 IL-6受體拮抗劑在TAK治療中的應用
針對IL-6 相關信號通路，一種人源化的免疫球蛋白G1類的抗 IL-6R 單克隆抗體——托珠單抗（Tocilizumab）于20世紀90年代進行了廣泛的臨床試驗，并應用于多種疾病如風濕性關節炎等的治療[6]。2008年，Nishimoto等[34]使用托珠單抗治療1例20歲難治性活動期TAK并伴潰瘍性結腸炎的患者，其臨床癥狀及檢驗結果均得以明顯改善。在2018年，Nakaoka等[35]開展的一項隨機雙盲安慰劑對照的3期臨床試驗結果顯示，18例采用162 mg 托珠單抗皮下注射與18例安慰劑對照組相比，2組的復發時間HR為0.41（P=0.059 6），且均未見嚴重感染事件。 近年另一項日本多中心大范圍的觀察性臨床試驗[36]評估了TAK患者耐受托珠單抗情況， 對120例患者每周皮下注射162 mg托珠單抗并持續52周，結果顯示，7.5%的患者出現嚴重感染，20% 的患者出現復發，他們認為托珠單抗加激素可作為TAK的治療選擇，且無安全性方面的問題。針對首次治療的TAK患者，法國前瞻性多中心開放標記試驗TOCITAKA結果[37]顯示：采用托珠單抗治療6個月后疾病活動度明顯降低，36%患者在托珠單抗治療后可至少18個月內無需接受額外治療。
除了以上已經完成的臨床試驗，來自國內及其他國家進行中的臨床試驗結果值得期待。如法國Mirault等擬開展多中心隨機前瞻的INTOReTAK試驗，旨在對比英夫利昔單抗（Infliximab）與托珠單抗在難治性或復發TAK患者中的效果（NCT04564001），共考慮納入50例患者，預計2023年9月完成。另外，復旦大學中山醫院姜林娣教授團隊擬采用隨機對照方式對比托珠單抗與阿達莫單抗（Adalimumab）在嚴重TAK患者中的治療效果（NCT04300686），該試驗預計于2023年12月完成。但是托珠單抗是否可用于TAK患者圍手術期以降低并發癥可能，尚無相關臨床注冊試驗，其效果仍需進一步證實。
5 結論與展望
目前研究表明，IL-6在TAK患者外周血及血管壁組織中表達升高，它可作為TAK活動期與復發監測指標之一。但仍有一系列問題需進一步探索，如IL-6在 TAK進展中如何影響內皮細胞及血管平滑肌細胞，以及它在TAK圍術期及術后長期隨訪中的監測價值。在IL-6受體拮抗劑托珠單抗治療方面，目前多項臨床試驗結果表明了其有效性與安全性，但在TAK不同情況下應用的結果值得期待。
重要聲明
利益沖突聲明：本文作者不存在任何利益沖突。
作者貢獻聲明：吳志遠負責文獻資料收集及文稿撰寫；苗雨晴負責文獻資料收集；刁永鵬負責校對、審核；李擁軍負責文稿的指導、修改及審閱。
多發性大動脈炎（Takayasu arteritis，TAK）是一種慢性且病因不明的非特異性炎癥性疾病，主要累及主動脈及其一級分支，導致管腔狹窄、閉塞或者形成瘤樣擴張，表現為靶器官供血不足，嚴重影響患者的生活質量。TAK的治療主要包括內科治療（如糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等） [1]及外科干預（如開放手術、介入治療等）[2-4]。目前，TAK的發病機制仍不清楚。近年來諸多研究顯示了細胞因子及趨化因子在TAK的疾病進展中發揮著重要作用，尤其是白介素-6（interleukin-6，IL-6）。IL-6是由多種細胞分泌的一種促炎癥細胞因子，最早于1973年由大阪大學岸本忠三 （Tadamitsu Kishimoto）教授報道[5]。在早期，基于不同實驗室及不同研究，IL-6具有多種名稱如B細胞刺激因子2、肝細胞刺激因子、雜交瘤生長因子等，最終于1986年統一命名為IL-6[6]。IL-6可參與多種炎癥與免疫反應并在疾病的進展中發揮重要作用，如類風濕性關節炎[7]、實驗性自身免疫性腦脊髓炎[8]等免疫疾病以及其他心血管疾病如動脈粥樣硬化[9]、腹主動脈瘤[10]等。目前IL-6在TAK中的研究也取得了長足進步，但尚無相關綜述。筆者擬從基因多態性、在外周血及血管組織中的表達以及IL-6受體拮抗劑方面對IL-6在TAK中的研究現狀和進展作一綜述。
1 IL-6基因多態性與TAK的關系
IL-6基因位于第17號染色體，并且已有多種單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNP）見諸報道，最常見的是IL-6-174G/C[11]。近年有研究[12]表明，IL-6中1個SNP（174G/C）的突變與腹主動脈瘤的發生風險密切相關，但該SNP是否與TAK的發生相關仍不清楚。2017年，Danda等[13]比較了120例TAK患者和119例健康對照者的基因型發現，IL-6中rs1800795 的GG基因型與TAK患者中結核病的發生密切有關（P=0.001）。我國Gao等[14]通過檢測漢族群體中IL-6的基因多態性發現，盡管TAK患者中IL-6 的rs1800796 的G型占比有所升高，但與健康組比較差異無統計學意義（P=0.461），同時也發現IL-6的SNP與TAK的發病無關。
另有來自土耳其（559例TAK患者與489例健康對照者）和美國（134例TAK患者與1 047例健康對照者）兩個獨立隊列的全基因組關聯分析研究（genome-wide association study，GWAS）結果[15]發現了多個遺傳易感性位點，其中就包括了IL-6的rs2069837（OR=2.07，P=6.70×10?9）；另一項GWAS研究[16]也發現rs2069837與TAK密切相關（OR=0.84，P=2.05×10?2）；還有研究[17]進一步證實了該rs2069837的風險等位基因可通過招募肌細胞增強因子2-組蛋白去乙酰化酶復合物來抑制糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B的表達，這一過程可能會導致TAK的易感性增加。 但是另一組來自日本的GWAS研究[18]（納入633例TAK患者及5 928例健康對照者）結果并未發現 rs2069837位點與TAK疾病有關。IL-6的其他SNP與TAK的關系仍值得進一步研究。
2 IL-6在TAK患者外周血中水平升高，可作為潛在的TAK標志物
如表1中列出的文獻[14, 19-24]所示，目前幾乎所有研究結果均顯示IL-6在TAK患者外周血中表達水平升高。2015年Alibaz-Oner等[23]發現在51例TAK患者中外周血中IL-6水平顯著高于42例健康人 ［（194.7±485.0）ng/L 比 （64.3±156.8） ng/L，P=0.036］。Gao等[14]在漢族人群中對比184例TAK患者及235例健康人外周血中IL-6的表達情況后也觀察到類似的結果。筆者所在團隊[25]前期采用單細胞轉錄組測序技術對比TAK患者及同齡健康人的外周血中IL-6后也發現，IL-6在TAK患者外周血中表達升高，且發現IL-6主要在B細胞及CD16單核細胞中高表達。
表1
IL-6 在TAK外周血中表達水平檢測結果的部分研究
進一步地，國內外學者探討了活動期與非活動期TAK患者中IL-6的表達差異。如表1所示，盡管不同團隊采取了不同的活動期評判標準，但IL-6在活動期TAK患者外周血中的表達均升高。例如，Goel等[19]采用2010年印度大動脈炎臨床活動評分（the Indian TAK clinical activity score，ITAS2010）標準，發現TAK活動期患者外周血中IL-6平均表達水平幾乎是非活動期患者的2倍。 而Pathadan等[20]采用美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）標準，對比18例TAK活動期患者與22例非活動期患者，發現活動期患者的IL-6平均表達水平是非活動期患者的近4倍。但這些研究納入的樣本量均較小。北京協和醫院Li等[26]通過對比國內188例活動期患者與240例非活動期患者的血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、超敏C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平，結果顯示，這4種因子均在活動期顯著升高（P<0.05）。值得注意的是，該團隊對TAK活動期的評判主要依據臨床表現及多次超聲檢查結果；此外，在長期隨訪過程中還發現，ESR、CRP、IL-6和TNF-α中任何1項升高均提示短時間內高復發風險。同樣地，來自上海復旦大學中山醫院姜林娣教授團隊的研究[21]結果也顯示，IL-6的水平與TAK活動指數（Kerr評分、CRP）呈正相關性，可在長期隨訪過程中作為TAK復發的一個有效評價指標。但是IL-6是否可以作為TAK患者圍手術期并發癥事件或者長期隨訪的標志物有待進一步研究。
3 IL-6在TAK組織中可以募集免疫細胞，誘發成纖維細胞纖維化
近幾年諸多研究證實了TAK的疾病進展中有多種細胞信號通路參與，如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路[27]、IL-6-Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活劑（Janus kinase/signal transducer and activators of transcription，JAKS/STAT）等[28]。IL-6可通過與IL-6受體結合，誘導gp130同源二聚化，激活下游信號通路如JAKS/STAT3、Janus激酶/Src同源-2結構域蛋白酪氨酸磷酸酶2/絲裂原活化蛋白激酶等[6]。
Kong等[29]對TAK患者外周血及血管組織中趨化因子進行分析發現，IL-6不僅在TAK患者外周血中升高，同時IL-6與其他趨化因子如趨化因子（C-C基元）配體22、調節激活正常T細胞表達和分泌因子、趨化因子（C-X-C基元）配體16、趨化因子（C-X-C基元）配體11等作為血管組織中的主要趨化因子參與免疫細胞募集。另一方面，該團隊也觀察到IL-6在TAK患者的血管壁中呈現出全層浸潤的狀態[30]。該團隊在體外實驗中對人主動脈外膜成纖維細胞予以IL-6/IL-6R刺激后，Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、α-肌動蛋白和轉化生長因子-β的表達明顯升高，同時證實了IL-6/IL-6R通過JAK2/STAT3、Janus激酶2/蛋白激酶B等信號通路誘發人主動脈外膜成纖維細胞發生纖維化[31]。此外，IL-6還可通過激活Janus激酶1信號通路，誘導自噬，促進血管壁纖維化[32]。以上研究為TAK治療中針對IL-6的策略提供了一定理論依據。
但是，IL-6對血管壁內其他細胞如內皮細胞、血管平滑肌細胞等的影響目前尚不清楚。筆者所在團隊[33]針對TAK組織的單細胞轉錄組分析結果顯示，IL-6在內皮細胞及平滑肌細胞中呈高表達。而IL-6如何影響內皮細胞以及是否促進平滑肌細胞表型轉換仍有待深入研究。
4 IL-6受體拮抗劑在TAK治療中的應用
針對IL-6 相關信號通路，一種人源化的免疫球蛋白G1類的抗 IL-6R 單克隆抗體——托珠單抗（Tocilizumab）于20世紀90年代進行了廣泛的臨床試驗，并應用于多種疾病如風濕性關節炎等的治療[6]。2008年，Nishimoto等[34]使用托珠單抗治療1例20歲難治性活動期TAK并伴潰瘍性結腸炎的患者，其臨床癥狀及檢驗結果均得以明顯改善。在2018年，Nakaoka等[35]開展的一項隨機雙盲安慰劑對照的3期臨床試驗結果顯示，18例采用162 mg 托珠單抗皮下注射與18例安慰劑對照組相比，2組的復發時間HR為0.41（P=0.059 6），且均未見嚴重感染事件。 近年另一項日本多中心大范圍的觀察性臨床試驗[36]評估了TAK患者耐受托珠單抗情況， 對120例患者每周皮下注射162 mg托珠單抗并持續52周，結果顯示，7.5%的患者出現嚴重感染，20% 的患者出現復發，他們認為托珠單抗加激素可作為TAK的治療選擇，且無安全性方面的問題。針對首次治療的TAK患者，法國前瞻性多中心開放標記試驗TOCITAKA結果[37]顯示：采用托珠單抗治療6個月后疾病活動度明顯降低，36%患者在托珠單抗治療后可至少18個月內無需接受額外治療。
除了以上已經完成的臨床試驗，來自國內及其他國家進行中的臨床試驗結果值得期待。如法國Mirault等擬開展多中心隨機前瞻的INTOReTAK試驗，旨在對比英夫利昔單抗（Infliximab）與托珠單抗在難治性或復發TAK患者中的效果（NCT04564001），共考慮納入50例患者，預計2023年9月完成。另外，復旦大學中山醫院姜林娣教授團隊擬采用隨機對照方式對比托珠單抗與阿達莫單抗（Adalimumab）在嚴重TAK患者中的治療效果（NCT04300686），該試驗預計于2023年12月完成。但是托珠單抗是否可用于TAK患者圍手術期以降低并發癥可能，尚無相關臨床注冊試驗，其效果仍需進一步證實。
5 結論與展望
目前研究表明，IL-6在TAK患者外周血及血管壁組織中表達升高，它可作為TAK活動期與復發監測指標之一。但仍有一系列問題需進一步探索，如IL-6在 TAK進展中如何影響內皮細胞及血管平滑肌細胞，以及它在TAK圍術期及術后長期隨訪中的監測價值。在IL-6受體拮抗劑托珠單抗治療方面，目前多項臨床試驗結果表明了其有效性與安全性，但在TAK不同情況下應用的結果值得期待。
重要聲明
利益沖突聲明：本文作者不存在任何利益沖突。
作者貢獻聲明：吳志遠負責文獻資料收集及文稿撰寫；苗雨晴負責文獻資料收集；刁永鵬負責校對、審核；李擁軍負責文稿的指導、修改及審閱。
