疫苗和抗體是目前預防和治療新型冠狀病毒感染疾病的有效干預策略。血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）作為病毒感染靶細胞的主要受體，是預防和治療新型冠狀病毒感染的潛在靶點，其中阻斷新型冠狀病毒Spike蛋白與ACE2的結合策略已進入臨床試驗。2022年12月5日，Nature雜志發表了藥物干預下調ACE2表達預防新型冠狀病毒感染的研究成果，發現膽汁酸核受體法尼醇X受體能調控ACE2表達，利用臨床藥物熊去氧膽酸能下調ACE2的表達并預防病毒感染，為新型冠狀病毒感染的防治提供了潛在新途徑。
引用本文： 陳卓, 楊浩. 靶向關閉血管緊張素轉換酶2受體預防新型冠狀病毒感染的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(1): 36-38. doi: 10.7507/1007-9424.202212032 復制
新型冠狀病毒SARS-CoV-2的持續大流行對人類社會的健康和經濟發展構成了極大威脅。據Lancet雜志發表的數據[1]顯示，2020–2021年2年間全球超額死亡人數高達1 820萬，遠超因新型冠狀病毒感染死亡報告的594萬人。中國由于防控措施得當，成功避開了全球超額死亡高峰，同期超額死亡人數僅為1.7萬人。隨著新型冠狀病毒疫苗的普及和Omicron毒株的流行，全球新增新型冠狀病毒死亡人數已顯著下降并持續維持到較低水平，然而阻斷病毒傳播仍然存在極大挑戰。
疫苗是預防病毒最為有效的策略，然而新的SARS-CoV-2毒株不斷突變，傳播性強，疫苗的臨床應用具有滯后性，雖然能預防病毒感染后重癥的發生，但難以阻止病毒傳播。因此，目前迫切需要尋找新的策略以抵抗新型冠狀病毒的入侵，尤其是針對免疫系統較弱的個體和未接種疫苗的人群。
目前已知血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是新型冠狀病毒通過刺突蛋白（Spike）結合和感染靶細胞的重要受體。ACE2廣泛表達于鼻、口、肺、心血管系統、胃腸道、腎臟、中樞神經系統、睪丸等組織的上皮細胞，這使得新型冠狀病毒具有較為廣泛的組織嗜性[2]。因此，ACE2是預防和干預新型冠狀病毒感染的重要靶點。利用重組ACE2作為誘騙受體，封閉或抑制對膜ACE2的結合、抑制膜ACE2的內吞等策略已在研究[3]中被用于預防新型冠狀病毒感染，其中重組ACE2的靜脈、吸入和口香糖劑型已進入臨床試驗階段（NCT04335136、NCT05065645、NCT05433181）。此外，研究ACE2表達調控機制及探索新的干預靶點也是熱點研究方向。近期已有研究[4]發現，ACE2的小泛素樣修飾物（small ubiquitin-like modifier，SUMO）化修飾可以維持其膜定位和穩定性，抑制SUMO化能增強其自噬降解途徑而降低其表達，從而減小細胞和小鼠模型中病毒感染載量及免疫應答。這些研究結果表明，調控ACE2的表達水平可能是預防新型冠狀病毒感染的一種重要策略。
2022年12月5日，Nature雜志[5]在線發表了由英國劍橋大學、德國馬普所等40余家研究機構共同完成的一項成果，利用化學藥物下調ACE2表達預防新型冠狀病毒感染，該研究揭示了一種ACE2表達調控的新機制，發現核受體超家族成員法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）能直接調控新型冠狀病毒易感組織中ACE2的轉錄；通過一種臨床用于治療原發性膽汁膽管炎的非專利藥物熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA），可抑制FXR介導的轉錄并下調ACE2表達，從而預防新型冠狀病毒對重要靶細胞和組織的感染。由于SARS-CoV-2等多種冠狀病毒依賴于宿主ACE2受體入侵人體，因此這種藥物預防方式不易受病毒突變的影響，并有望使更大的人群受益，包括未有效建立免疫屏障的高危群體。
該團隊早在2021年2月發表在Science雜志上的研究中已成功建立了膽管類器官，并通過植入離體人肝臟，實現了對膽管的修復[6]。由于膽管細胞在膽管樹中表達最高水平的ACE2，并能感染擴增新型冠狀病毒，為了探索ACE2的表達調控機制，研究者選擇了膽管類器官進行研究[5]。膽管類器官在體外培養時需加入膽汁酸去氧膽酸，從而維持其膽囊特性；研究人員意外發現，缺乏膽汁酸時，類器官失去了膽囊標志物和ACE2的表達，表明膽汁酸是調控ACE2表達的一個關鍵組分[5]。膽汁酸主要作用于膽汁酸核受體FXR，該受體可作為結合轉錄因子發揮功能。為此，研究者通過敲低FXR、染色質免疫沉淀技術-實時定量熒光PCR和點突變技術最終證實，FXR被膽汁酸活化后，通過其特定結構域直接結合ACE2的啟動子區域啟動ACE2的轉錄，而利用UDCA等藥物抑制FXR的活化可下調ACE2的轉錄和蛋白質表達；研究進一步利用肺和腸道類器官證實，呼吸道和腸道上皮也能通過FXR調控ACE2的表達；在膽管、呼吸道和腸道類器官模型上，UDCA等FXR抑制劑減少了新型冠狀病毒的感染，下調ACE2表達是其唯一機制；在動物體內，利用UDCA治療1周后的倉鼠進行delta毒株攻毒實驗，成功阻止了67%的倉鼠感染病毒且動物體質量增加，而未利用UDCA治療組動物全部感染病毒且體質量減輕，體現了化學藥物預防新型冠狀病毒感染疾病的潛力[5]。
基于上述研究結果，研究者們[5]嘗試將UDCA干預策略應用到人體。為此，研究者們首先選取了新型冠狀病毒易于感染的人肺組織，利用雙葉肺互為給藥和未給藥對照，研究發現，臨床正常劑量的UDCA能下調肺實質、氣道及血管中細胞的ACE2表達，并減少肺部對于新型冠狀病毒的感染；該結果同樣在離體的肝臟中被觀察到。進一步在受試志愿者體內（n=8）研究發現，臨床標準劑量的UDCA降低了鼻腔上皮細胞ACE2的表達；在原發性膽汁性膽管炎患者回顧隊列中（n=370），患者血清中ACE2低水平與UDCA的服用相關；不僅如此，類似肝病患者感染新型冠狀病毒后，此前服用UDCA的患者具有更好的臨床結局，包括更少的住院人數和入住ICU人數以及更低的病死概率；由于肝移植患者也常接受UDCA的治療，研究發現，服用UDCA的患者似乎更不易發展為新型冠狀病毒感染中度和重癥，尤其是在患有肝硬化的移植回顧隊列中（n=3 214），患新型冠狀病毒感染疾病的概率降低了46%。該研究者團隊認為，相較于疫苗和抗體，UDCA給藥途徑更簡單，易于儲存，價格便宜，其安全性較好，為將來冠狀病毒爆發時的快速大規模部署提供了可能，但需要嚴格的隨機雙盲對照試驗進一步驗證UDCA在人體中的作用。
該研究[5]通過對ACE2表達調控機制的研究，發現了預防新型冠狀病毒感染的一種新靶點FXR，為相關抗病毒藥物的研發提供了新的途徑。該研究中使用的UDCA藥物還具有獨立于FXR受體的其他功能，因此，開發更為精準的干預藥物可能也是未來的一個發展方向。
值得注意的是，由于ACE2主要功能是維持腎素-血管緊張素系統的穩態，其同源分子ACE分解血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ，引起血管收縮，增高血壓和增加炎癥，引起血管內膜和組織損傷，而ACE2主要剪切血管緊張素Ⅱ，拮抗血管緊張素Ⅱ的作用。因此，下調ACE2可能導致腎素-血管緊張素系統失衡，使得更多的血管緊張素Ⅱ累積導致組織炎癥損傷[7-8]。因此，該類藥物使用的時間窗口需要考慮，下調ACE2若不能控制感染，反而可能有加重新型冠狀病毒肺炎等相關疾病的風險。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳卓，文獻整理與論文初稿撰寫；楊浩，選題指導與論文修改。
新型冠狀病毒SARS-CoV-2的持續大流行對人類社會的健康和經濟發展構成了極大威脅。據Lancet雜志發表的數據[1]顯示，2020–2021年2年間全球超額死亡人數高達1 820萬，遠超因新型冠狀病毒感染死亡報告的594萬人。中國由于防控措施得當，成功避開了全球超額死亡高峰，同期超額死亡人數僅為1.7萬人。隨著新型冠狀病毒疫苗的普及和Omicron毒株的流行，全球新增新型冠狀病毒死亡人數已顯著下降并持續維持到較低水平，然而阻斷病毒傳播仍然存在極大挑戰。
疫苗是預防病毒最為有效的策略，然而新的SARS-CoV-2毒株不斷突變，傳播性強，疫苗的臨床應用具有滯后性，雖然能預防病毒感染后重癥的發生，但難以阻止病毒傳播。因此，目前迫切需要尋找新的策略以抵抗新型冠狀病毒的入侵，尤其是針對免疫系統較弱的個體和未接種疫苗的人群。
目前已知血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是新型冠狀病毒通過刺突蛋白（Spike）結合和感染靶細胞的重要受體。ACE2廣泛表達于鼻、口、肺、心血管系統、胃腸道、腎臟、中樞神經系統、睪丸等組織的上皮細胞，這使得新型冠狀病毒具有較為廣泛的組織嗜性[2]。因此，ACE2是預防和干預新型冠狀病毒感染的重要靶點。利用重組ACE2作為誘騙受體，封閉或抑制對膜ACE2的結合、抑制膜ACE2的內吞等策略已在研究[3]中被用于預防新型冠狀病毒感染，其中重組ACE2的靜脈、吸入和口香糖劑型已進入臨床試驗階段（NCT04335136、NCT05065645、NCT05433181）。此外，研究ACE2表達調控機制及探索新的干預靶點也是熱點研究方向。近期已有研究[4]發現，ACE2的小泛素樣修飾物（small ubiquitin-like modifier，SUMO）化修飾可以維持其膜定位和穩定性，抑制SUMO化能增強其自噬降解途徑而降低其表達，從而減小細胞和小鼠模型中病毒感染載量及免疫應答。這些研究結果表明，調控ACE2的表達水平可能是預防新型冠狀病毒感染的一種重要策略。
2022年12月5日，Nature雜志[5]在線發表了由英國劍橋大學、德國馬普所等40余家研究機構共同完成的一項成果，利用化學藥物下調ACE2表達預防新型冠狀病毒感染，該研究揭示了一種ACE2表達調控的新機制，發現核受體超家族成員法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）能直接調控新型冠狀病毒易感組織中ACE2的轉錄；通過一種臨床用于治療原發性膽汁膽管炎的非專利藥物熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA），可抑制FXR介導的轉錄并下調ACE2表達，從而預防新型冠狀病毒對重要靶細胞和組織的感染。由于SARS-CoV-2等多種冠狀病毒依賴于宿主ACE2受體入侵人體，因此這種藥物預防方式不易受病毒突變的影響，并有望使更大的人群受益，包括未有效建立免疫屏障的高危群體。
該團隊早在2021年2月發表在Science雜志上的研究中已成功建立了膽管類器官，并通過植入離體人肝臟，實現了對膽管的修復[6]。由于膽管細胞在膽管樹中表達最高水平的ACE2，并能感染擴增新型冠狀病毒，為了探索ACE2的表達調控機制，研究者選擇了膽管類器官進行研究[5]。膽管類器官在體外培養時需加入膽汁酸去氧膽酸，從而維持其膽囊特性；研究人員意外發現，缺乏膽汁酸時，類器官失去了膽囊標志物和ACE2的表達，表明膽汁酸是調控ACE2表達的一個關鍵組分[5]。膽汁酸主要作用于膽汁酸核受體FXR，該受體可作為結合轉錄因子發揮功能。為此，研究者通過敲低FXR、染色質免疫沉淀技術-實時定量熒光PCR和點突變技術最終證實，FXR被膽汁酸活化后，通過其特定結構域直接結合ACE2的啟動子區域啟動ACE2的轉錄，而利用UDCA等藥物抑制FXR的活化可下調ACE2的轉錄和蛋白質表達；研究進一步利用肺和腸道類器官證實，呼吸道和腸道上皮也能通過FXR調控ACE2的表達；在膽管、呼吸道和腸道類器官模型上，UDCA等FXR抑制劑減少了新型冠狀病毒的感染，下調ACE2表達是其唯一機制；在動物體內，利用UDCA治療1周后的倉鼠進行delta毒株攻毒實驗，成功阻止了67%的倉鼠感染病毒且動物體質量增加，而未利用UDCA治療組動物全部感染病毒且體質量減輕，體現了化學藥物預防新型冠狀病毒感染疾病的潛力[5]。
基于上述研究結果，研究者們[5]嘗試將UDCA干預策略應用到人體。為此，研究者們首先選取了新型冠狀病毒易于感染的人肺組織，利用雙葉肺互為給藥和未給藥對照，研究發現，臨床正常劑量的UDCA能下調肺實質、氣道及血管中細胞的ACE2表達，并減少肺部對于新型冠狀病毒的感染；該結果同樣在離體的肝臟中被觀察到。進一步在受試志愿者體內（n=8）研究發現，臨床標準劑量的UDCA降低了鼻腔上皮細胞ACE2的表達；在原發性膽汁性膽管炎患者回顧隊列中（n=370），患者血清中ACE2低水平與UDCA的服用相關；不僅如此，類似肝病患者感染新型冠狀病毒后，此前服用UDCA的患者具有更好的臨床結局，包括更少的住院人數和入住ICU人數以及更低的病死概率；由于肝移植患者也常接受UDCA的治療，研究發現，服用UDCA的患者似乎更不易發展為新型冠狀病毒感染中度和重癥，尤其是在患有肝硬化的移植回顧隊列中（n=3 214），患新型冠狀病毒感染疾病的概率降低了46%。該研究者團隊認為，相較于疫苗和抗體，UDCA給藥途徑更簡單，易于儲存，價格便宜，其安全性較好，為將來冠狀病毒爆發時的快速大規模部署提供了可能，但需要嚴格的隨機雙盲對照試驗進一步驗證UDCA在人體中的作用。
該研究[5]通過對ACE2表達調控機制的研究，發現了預防新型冠狀病毒感染的一種新靶點FXR，為相關抗病毒藥物的研發提供了新的途徑。該研究中使用的UDCA藥物還具有獨立于FXR受體的其他功能，因此，開發更為精準的干預藥物可能也是未來的一個發展方向。
值得注意的是，由于ACE2主要功能是維持腎素-血管緊張素系統的穩態，其同源分子ACE分解血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ，引起血管收縮，增高血壓和增加炎癥，引起血管內膜和組織損傷，而ACE2主要剪切血管緊張素Ⅱ，拮抗血管緊張素Ⅱ的作用。因此，下調ACE2可能導致腎素-血管緊張素系統失衡，使得更多的血管緊張素Ⅱ累積導致組織炎癥損傷[7-8]。因此，該類藥物使用的時間窗口需要考慮，下調ACE2若不能控制感染，反而可能有加重新型冠狀病毒肺炎等相關疾病的風險。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳卓，文獻整理與論文初稿撰寫；楊浩，選題指導與論文修改。