引用本文： 陳心足, 胡建昆, SIGES 研究組. 胃癌防控策略的探索與優化：流行病學、病原微生物及危險因素. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(1): 86-90. doi: 10.7507/1007-9424.202211028 復制
在我國癌癥防控開展50余年并加快發展10余年的背景下，以胃癌為例，“四川地區胃癌早期檢測和篩查策略研究項目”（Sichuan Gastric Cancer Early Detection and Screening Research Program，SIGES）展開了系列研究，以病原微生物、危險因素、篩查策略、三級預防技術要點和體系建設為切入點，以我國胃癌防控面臨的實際問題為核心目的，探索研究癌癥防控涉及的某些關鍵環節或爭議熱點，為促進我國胃癌防控供給側結構性改革提供科學依據。筆者擬匯總報道SIGES研究組關于胃癌防控的流行病學、病原微生物及危險因素方面的研究內容。
1 我國胃癌防控的流行病學現狀
在20世紀70年代，我國啟動了全國性的癌癥防控工作以及癌癥登記工作。根據1973–1975年、1990–1992年、2004–2005年3次全國性癌癥登記報道的流行病學數據結果，我國人群癌癥死亡率前5位保持為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌，而且無論是城市還是農村相應的死亡率均有上升趨勢。在此階段內，從單癌種來看，肺癌導致的疾病死亡率最高，在2004–2005年期間城市肺癌死亡率可高達41.34/10萬；但是，從消化系統癌癥數據整體來看，導致更重疾病負擔的肝癌、胃癌、食管癌3個類型共占所有癌癥相關傷殘調整生命年的43.7%，特別是占男性癌癥患者的50.9%[1]。
自我國提出《中國癌癥預防與控制規劃綱要（2004–2010）》后，全國癌癥登記工作得到明顯加強，癌癥登記點數量逐年增加，覆蓋人群比例也相應逐年增加。同時自2004年起，全國腫瘤登記中心以年報形式逐年發布我國癌癥發病率和死亡率。基于此數據，筆者團隊[2]系統性定量分析了21世紀第1個10年里我國癌癥流行病學的變化趨勢：首先，肺癌、結直腸癌和乳腺癌在城市地區更常見，而食管癌、胃癌和肝癌在農村地區更常見；其次，提出了基于人群癌癥登記的流行病學數據估測疾病生存效果的病死指數（mortality index，MI），MI可用于宏觀評價癌癥早期篩查和綜合治療的整體干預效果；最后，從單病種來看，農村食管癌發病率顯著下降，提示其預防有效性突出，但食管癌MI在城鄉間的差異始終無明顯變化，而乳腺癌MI在農村逐漸下降使其在城鄉間的差距縮小，提示乳腺癌的早診早治工作推進較好。我國胃癌的發病率和死亡率尚未達到平臺或拐點，但城鄉間差距在縮小，同時胃癌MI在農村高，尤其在研究觀察的初期階段中農村女性的胃癌MI更高[2]。
總體來看，我國癌癥防控工作已取得一定的實質性成果，癌癥防控工作量大而且復雜，實為不易；但是，我們應該認識到，我國的癌癥疾病負擔依然沉重，如果設計防控策略，仍需要針對關鍵環節或爭議問題進行更深入的科學研究。其中，胃癌的防控依然任務艱巨，尚需系統性地研究和促進。
2 胃癌相關病原微生物
2.1 幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）
H. pylori被世界衛生組織定義為一類致癌病原體，H. pylori感染與胃癌發病有密切聯系。
德國ESTHER前瞻性隊列研究[3]的總體目標是在老齡人群中研究和創建慢性疾病預防和早期診斷的新型方法；該研究于2000–2002期間在德國薩爾州健康體檢人群中共招募9 949名50～75歲的參研者，基于該隊列的10年隨訪結果分析了西方人群中H. pylori感染和慢性萎縮性胃炎與消化道癌（胃癌、結直腸癌、胰腺癌）的相關性，結果表明，人群H. pylori感染率為49.9%，H. pylori感染與胃癌患病風險相關 ［aHR=3.9，95%CI（1.5，10.4）］，尤其在細胞毒素相關基因A陽性人群中H. pylori感染合并慢性萎縮性胃炎時非賁門胃癌的患病風險更為明顯 ［aHR=32.4，95%CI（7.6，137.6）］。
在四川大學華西醫院的橫斷面研究[4]中也有相似發現。在該橫斷面研究中回顧性收集了2013年4月至2014年3月期間的163例胃癌患者（根據ICD-10編碼和病理組織學確定），從同期健康體檢登記處收集15 599名無瘤人群作為對照組，采用呼氣試驗檢測H. pylori感染情況，結果發現，胃癌患者的H. pylori感染率為55.8%，對照組為41.2% ［aOR=1.79，95%CI（1.31，2.46）］。
以上研究結果提示，在中等度H. pylori感染率的人群中監控和治療H. pylori感染依然有實際價值[4]。
2.2 Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV）
EBV相關胃癌（Epstein-Barr virus-associated gastric cancer，EBVaGC）是胃癌的一種特殊亞型，但EBVaGC與EBV感染的因果關系尚需進一步證實。EBV可在少部分胃癌組織中檢出，提示EBV感染可能與EBVaGC發病相關。
有系統評價[5]檢索了PubMed數據庫截至2014年9月的文獻，納入分析了47項研究，包括8 069例胃癌病例和1 840例對照。采用原位雜交（in situ hybridization，ISH）檢測發現胃癌組織中的EBV編碼的小RNA（EBV-encoded small RNA，EBER）陽性率為5.0%～17.9%，明顯高于同例患者的相鄰非腫瘤胃黏膜或者所有對照組的胃黏膜活檢陽性率（幾乎為0%）；PCR檢測發現，在胃癌組織中EBV核抗原1陽性率增高，但多數未經過ISH檢測或通過調整炎癥嚴重程度及淋巴細胞浸潤程度的方法來完成驗證；僅有4項研究比較了胃癌患者和健康對照的EBV血清抗體，并未發現EBV血清陽性和胃癌之間的相關性。因此，認為基于組織的ISH檢測結果提示EBV感染與部分胃癌之間存在高度相關性。
基于上述系統評價[5]，SIGES研究組補充進行了meta分析（待發表），以比較在癌細胞和非癌細胞之間EBER的ISH表達差異，結果發現，EBVaGC的占比為9.7% ［95%CI（8.8%，10.5%）］，胃癌組織的EBER陽性率明顯高于非癌胃黏膜 ［peto OR=6.76，95%CI（5.68，8.05）］；亞組分析結果顯示，當胃癌與鄰近的非癌組織 ［peto OR=6.82，95%CI（5.72，8.14）］ 或消化性潰瘍組織 ［peto OR=5.32，95% CI（2.08，13.63）］ 比較時，EBER陽性率明顯增高的結果一致。
從流行病學角度看，胃黏膜局部EBV感染是胃癌的強致病因素。理論上，對EBV感染的規模性疫苗接種應該是EBVaGC一級預防的一個重要途徑，但還需要大量的基礎研究和轉化研究來驗證。
2.3 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）
HBV感染是我國人群的常見疾病[6]。HBV被世界衛生組織定義為肝癌的一類致癌病原體，近年相關研究[7]結果提示HBV與胃癌的發病風險相關。SIGES研究組開展了大宗病例-對照研究[8]探索HBV感染與包括胃癌在內的肝外消化系統癌癥之間的關系，該研究回顧性收集了2016年5月至2017年12月期間的胃、小腸、結腸、直腸、肛門、膽管及胰腺癌患者（共4 748例），與同期健康體檢的無瘤健康對照（57 499名）進行傾向評分匹配和單癌種分析，結果發現，乙型肝炎表面抗原與胃癌風險增加相關 ［aOR=1.39，95%CI（1.05，1.85）］，而乙型肝炎表面抗體是胃癌 ［aOR=0.72，95%CI（0.61，0.85）］、結腸癌、直腸癌和胰腺癌的保護性因素；與未感染和未接種疫苗的亞組相比，活動性HBV感染亞組與胃癌發生存在相關性 ［aOR=1.41，95%CI（1.03，1.93）］；然而，研究未發現HBV感染與其他癌種之間存在明顯相關性。此外，一項meta分析[9]比較了胃癌和健康對照之間的致癌病毒感染率，同樣發現胃癌風險與HBV感染相關 ［pOR=1.39，95%CI（1.11，1.75）］。因此，HBV感染可能與胃癌風險增加相關，故提出了HBV相關性胃癌（hepatitis B virus-associated gastric cancer，HBVaGC）的概念，HBVaGC的發生機制有待進一步研究。
對CNKI數據庫進行文獻檢索并分析發現，胃癌組織中PCR檢測HBV的DNA檢出率僅為0～3%[10]，因此實際上要確證HBV與胃癌風險的相關性需要的測算樣本量將非常巨大。在胃癌腫瘤細胞中通過ISH直接檢測出HBV的DNA，是證明HBV與胃癌風險相關最有說服力的證據[10]，下一步應該開展相關實驗室檢測。從流行病學到實驗室認識HBV誘導胃癌的生物學機制，是研究HBVaGC的臨床-病理特征、從實驗室到臨床提出相關預防和篩查方案的前提。假設HBV治療隊列的胃癌發病率高于H. pylori陰性隊列，可更有力支持HBV感染與胃癌發病相關，特別是在HBV治療隊列中對H. pylori陰性亞群開展“頭對頭”比較更有科學價值[11]。若進一步組間比較發現HBV抗病毒治療在降低胃癌發病風險方面有獲益，則在預防肝癌和胃癌方面存在積極的協同效應，可更積極地建議實施抗病毒治療。
2.4 其他致癌病毒
多種致癌病毒可能在胃癌發生中發揮潛在作用。一項meta分析[9]比較了胃癌和健康對照之間的致癌病毒感染率，文獻檢索截至2020年4月，共納入41項研究，涉及11種病毒，在胃癌中，人類巨細胞病毒 ［pOR=2.25，95%CI（1.14，4.43）］、人類乳頭瘤病毒 ［pOR=1.63，95%CI（1.05，2.54）］ 和John Cunningham病毒 ［pOR=2.52，95%CI（1.26，5.04）］ 的感染率顯著較高，在亞組分析中HPV-16感染與胃癌顯著相關 ［pOR=2.42，95%CI（1.00，5.83）］，該研究結果表明，與健康對照比較，人類巨細胞病毒、人類乳頭瘤病毒和John Cunningham病毒感染在胃癌患者中比例更高，但其感染和胃癌風險之間的因果關系尚不確定，需要進一步的機制研究。
3 胃癌相關危險因素
3.1 民族和居住地差異性
我國屬于H. pylori感染流行地區，同時為多民族國家，各民族間的生活習慣差異較大，各民族間H. pylori感染率差異尚缺乏大樣本數據分析。從全民健康的角度來看，分析H. pylori感染的民族間差異有助于優化高危人群篩查方案。
前述基于醫院的無瘤體檢人群橫斷面研究[2]發現，藏族人群的H. pylori感染風險顯著高于漢族 ［58.9%比40.8%，aOR=2.10，95%CI（1.65，2.68）］。此外，另一項橫斷面研究[4]發現，藏族胃癌患者的H. pylori感染率為80.0%，相比漢族胃癌患者（55.1%）高。有meta分析[12]比較了藏族與漢族的H. pylori感染率，檢索時間截至2018年4月，結果發現，在藏族和漢族一般人群中，H. pylori合并患病率分別為62.2%和55.3%，藏族比漢族有更高的H. pylori感染風險 ［pOR=1.38，95%CI（1.05，1.80）］；在亞組分析中，有上消化道癥狀 ［pOR=1.51，95%CI（1.06，2.16）］、居住在西藏自治區 ［pOR=1.51，95%CI（1.22，1.87）］ 和居住在西北地區 ［pOR=1.15，95%CI（1.00，1.31）］ 的藏族人群H. pylori感染風險顯著高于其他地區。此外，另一項meta分析[13]報道，近10年來，漢族的H. pylori感染風險降低 ［pOR=1.81，95%CI（1.42，2.30）］，該研究表明，與漢族相比，特別是近年來在西藏自治區和西北地區以及有癥狀的藏族人群中，H. pylori感染的患病率較高，建議進一步考慮在藏族人群中優化和加強篩查及根除H. pylori的針對性策略。
因此，民族和居住地是預測胃癌風險的重要人口統計學因素。藏族人群可能是H. pylori易感人群，在經濟欠發達地區更為明顯。H. pylori感染率增高和胃癌風險增高的潛在原因，可分析解釋為不同的生活方式和不同民族和地區之間的衛生醫療資源存在不均衡性。基于研究結果，建議在精確和可負擔預算情況下，在藏族人群中推進H. pylori篩查和根除治療的健康教育、組織實施和財政支持，以及在受感染的藏族高危人群中進行內鏡篩查和監測[14]。
3.2 家族聚集性
一項基于醫院的回顧性橫斷面研究[15]納入了同期的619例胃癌患者和57 599名健康對照者，該研究資料顯示，胃癌患者和健康對照組的胃癌家族史構成比分別為6.3%和1.4%（P<0.001）；除胃癌外，其他惡性腫瘤家族史分別為8.4%和10.4%；與無惡性腫瘤家族史觀察對象相比，調整性別、年齡、血清血紅蛋白、癌胚抗原和CA19-9后，有胃癌家族史的胃癌患病風險明顯增高 ［aOR=5.16，95%CI（3.39，7.84）］，但其他惡性腫瘤家族史無相關性 ［aOR=1.04，95%CI（0.76，1.43）］，該研究結果支持胃癌家族史與胃癌發病風險之間存在明顯相關性。然而，胃癌的病因是多因素的，某些危險因素共暴露的家族聚集性可能是胃癌風險增加的原因，如鈣黏蛋白E（E-cadherin，CDH1）基因等突變、H. pylori感染、同質化不良生活方式等。因此，H. pylori感染家庭內的H. pylori預防與根除治療，對預防家族性胃癌是一項適當的措施[16]。
4 小結
SIGES研究組在過去10年針對我國胃癌防控現狀與策略開展了一系列臨床和臨床流行病學研究，探索和優化提高胃癌防控成效的供給側結構性改革的思路和路徑。目前我國胃癌防控工作已取得一定的實質性成果，但我國的胃癌疾病負擔依然沉重，設計防控策略仍需要針對關鍵環節或爭議問題進行更深入的科學研究。SIGES研究組以胃癌為例，進行較為體系性地、針對性地研究了胃癌相關病原微生物、危險因素、篩查策略，以及三級預防技術要點和體系建設。主要研究結果支持H. pylori與癌前病變萎縮性胃炎和胃癌高度關聯；致癌病毒EBV、HBV、人類巨細胞病毒、人類乳頭瘤病毒和John Cunningham病毒與胃癌發病風險存在相關性，是胃癌預防與篩查策略中應進一步關注的病原微生物；民族、居住地、胃癌家族史也與胃癌和胃癌相關危險因素存在相關性，建議納入胃癌高危人群個體化判定標準體系中。
重要聲明
利益沖突：所有作者無需陳述事項。
作者貢獻聲明：陳心足為SIGES研究組主要負責人；胡建昆負責學術指導與督導。
志謝：感謝四川大學醫學生科研社團“華西胃癌外科志愿者團隊”（Volunteer Team of Gastric Cancer Surgery of West China Hospital，Sichuan University）所有成員對SIGES相關研究的貢獻。
在我國癌癥防控開展50余年并加快發展10余年的背景下，以胃癌為例，“四川地區胃癌早期檢測和篩查策略研究項目”（Sichuan Gastric Cancer Early Detection and Screening Research Program，SIGES）展開了系列研究，以病原微生物、危險因素、篩查策略、三級預防技術要點和體系建設為切入點，以我國胃癌防控面臨的實際問題為核心目的，探索研究癌癥防控涉及的某些關鍵環節或爭議熱點，為促進我國胃癌防控供給側結構性改革提供科學依據。筆者擬匯總報道SIGES研究組關于胃癌防控的流行病學、病原微生物及危險因素方面的研究內容。
1 我國胃癌防控的流行病學現狀
在20世紀70年代，我國啟動了全國性的癌癥防控工作以及癌癥登記工作。根據1973–1975年、1990–1992年、2004–2005年3次全國性癌癥登記報道的流行病學數據結果，我國人群癌癥死亡率前5位保持為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌，而且無論是城市還是農村相應的死亡率均有上升趨勢。在此階段內，從單癌種來看，肺癌導致的疾病死亡率最高，在2004–2005年期間城市肺癌死亡率可高達41.34/10萬；但是，從消化系統癌癥數據整體來看，導致更重疾病負擔的肝癌、胃癌、食管癌3個類型共占所有癌癥相關傷殘調整生命年的43.7%，特別是占男性癌癥患者的50.9%[1]。
自我國提出《中國癌癥預防與控制規劃綱要（2004–2010）》后，全國癌癥登記工作得到明顯加強，癌癥登記點數量逐年增加，覆蓋人群比例也相應逐年增加。同時自2004年起，全國腫瘤登記中心以年報形式逐年發布我國癌癥發病率和死亡率。基于此數據，筆者團隊[2]系統性定量分析了21世紀第1個10年里我國癌癥流行病學的變化趨勢：首先，肺癌、結直腸癌和乳腺癌在城市地區更常見，而食管癌、胃癌和肝癌在農村地區更常見；其次，提出了基于人群癌癥登記的流行病學數據估測疾病生存效果的病死指數（mortality index，MI），MI可用于宏觀評價癌癥早期篩查和綜合治療的整體干預效果；最后，從單病種來看，農村食管癌發病率顯著下降，提示其預防有效性突出，但食管癌MI在城鄉間的差異始終無明顯變化，而乳腺癌MI在農村逐漸下降使其在城鄉間的差距縮小，提示乳腺癌的早診早治工作推進較好。我國胃癌的發病率和死亡率尚未達到平臺或拐點，但城鄉間差距在縮小，同時胃癌MI在農村高，尤其在研究觀察的初期階段中農村女性的胃癌MI更高[2]。
總體來看，我國癌癥防控工作已取得一定的實質性成果，癌癥防控工作量大而且復雜，實為不易；但是，我們應該認識到，我國的癌癥疾病負擔依然沉重，如果設計防控策略，仍需要針對關鍵環節或爭議問題進行更深入的科學研究。其中，胃癌的防控依然任務艱巨，尚需系統性地研究和促進。
2 胃癌相關病原微生物
2.1 幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）
H. pylori被世界衛生組織定義為一類致癌病原體，H. pylori感染與胃癌發病有密切聯系。
德國ESTHER前瞻性隊列研究[3]的總體目標是在老齡人群中研究和創建慢性疾病預防和早期診斷的新型方法；該研究于2000–2002期間在德國薩爾州健康體檢人群中共招募9 949名50～75歲的參研者，基于該隊列的10年隨訪結果分析了西方人群中H. pylori感染和慢性萎縮性胃炎與消化道癌（胃癌、結直腸癌、胰腺癌）的相關性，結果表明，人群H. pylori感染率為49.9%，H. pylori感染與胃癌患病風險相關 ［aHR=3.9，95%CI（1.5，10.4）］，尤其在細胞毒素相關基因A陽性人群中H. pylori感染合并慢性萎縮性胃炎時非賁門胃癌的患病風險更為明顯 ［aHR=32.4，95%CI（7.6，137.6）］。
在四川大學華西醫院的橫斷面研究[4]中也有相似發現。在該橫斷面研究中回顧性收集了2013年4月至2014年3月期間的163例胃癌患者（根據ICD-10編碼和病理組織學確定），從同期健康體檢登記處收集15 599名無瘤人群作為對照組，采用呼氣試驗檢測H. pylori感染情況，結果發現，胃癌患者的H. pylori感染率為55.8%，對照組為41.2% ［aOR=1.79，95%CI（1.31，2.46）］。
以上研究結果提示，在中等度H. pylori感染率的人群中監控和治療H. pylori感染依然有實際價值[4]。
2.2 Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV）
EBV相關胃癌（Epstein-Barr virus-associated gastric cancer，EBVaGC）是胃癌的一種特殊亞型，但EBVaGC與EBV感染的因果關系尚需進一步證實。EBV可在少部分胃癌組織中檢出，提示EBV感染可能與EBVaGC發病相關。
有系統評價[5]檢索了PubMed數據庫截至2014年9月的文獻，納入分析了47項研究，包括8 069例胃癌病例和1 840例對照。采用原位雜交（in situ hybridization，ISH）檢測發現胃癌組織中的EBV編碼的小RNA（EBV-encoded small RNA，EBER）陽性率為5.0%～17.9%，明顯高于同例患者的相鄰非腫瘤胃黏膜或者所有對照組的胃黏膜活檢陽性率（幾乎為0%）；PCR檢測發現，在胃癌組織中EBV核抗原1陽性率增高，但多數未經過ISH檢測或通過調整炎癥嚴重程度及淋巴細胞浸潤程度的方法來完成驗證；僅有4項研究比較了胃癌患者和健康對照的EBV血清抗體，并未發現EBV血清陽性和胃癌之間的相關性。因此，認為基于組織的ISH檢測結果提示EBV感染與部分胃癌之間存在高度相關性。
基于上述系統評價[5]，SIGES研究組補充進行了meta分析（待發表），以比較在癌細胞和非癌細胞之間EBER的ISH表達差異，結果發現，EBVaGC的占比為9.7% ［95%CI（8.8%，10.5%）］，胃癌組織的EBER陽性率明顯高于非癌胃黏膜 ［peto OR=6.76，95%CI（5.68，8.05）］；亞組分析結果顯示，當胃癌與鄰近的非癌組織 ［peto OR=6.82，95%CI（5.72，8.14）］ 或消化性潰瘍組織 ［peto OR=5.32，95% CI（2.08，13.63）］ 比較時，EBER陽性率明顯增高的結果一致。
從流行病學角度看，胃黏膜局部EBV感染是胃癌的強致病因素。理論上，對EBV感染的規模性疫苗接種應該是EBVaGC一級預防的一個重要途徑，但還需要大量的基礎研究和轉化研究來驗證。
2.3 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）
HBV感染是我國人群的常見疾病[6]。HBV被世界衛生組織定義為肝癌的一類致癌病原體，近年相關研究[7]結果提示HBV與胃癌的發病風險相關。SIGES研究組開展了大宗病例-對照研究[8]探索HBV感染與包括胃癌在內的肝外消化系統癌癥之間的關系，該研究回顧性收集了2016年5月至2017年12月期間的胃、小腸、結腸、直腸、肛門、膽管及胰腺癌患者（共4 748例），與同期健康體檢的無瘤健康對照（57 499名）進行傾向評分匹配和單癌種分析，結果發現，乙型肝炎表面抗原與胃癌風險增加相關 ［aOR=1.39，95%CI（1.05，1.85）］，而乙型肝炎表面抗體是胃癌 ［aOR=0.72，95%CI（0.61，0.85）］、結腸癌、直腸癌和胰腺癌的保護性因素；與未感染和未接種疫苗的亞組相比，活動性HBV感染亞組與胃癌發生存在相關性 ［aOR=1.41，95%CI（1.03，1.93）］；然而，研究未發現HBV感染與其他癌種之間存在明顯相關性。此外，一項meta分析[9]比較了胃癌和健康對照之間的致癌病毒感染率，同樣發現胃癌風險與HBV感染相關 ［pOR=1.39，95%CI（1.11，1.75）］。因此，HBV感染可能與胃癌風險增加相關，故提出了HBV相關性胃癌（hepatitis B virus-associated gastric cancer，HBVaGC）的概念，HBVaGC的發生機制有待進一步研究。
對CNKI數據庫進行文獻檢索并分析發現，胃癌組織中PCR檢測HBV的DNA檢出率僅為0～3%[10]，因此實際上要確證HBV與胃癌風險的相關性需要的測算樣本量將非常巨大。在胃癌腫瘤細胞中通過ISH直接檢測出HBV的DNA，是證明HBV與胃癌風險相關最有說服力的證據[10]，下一步應該開展相關實驗室檢測。從流行病學到實驗室認識HBV誘導胃癌的生物學機制，是研究HBVaGC的臨床-病理特征、從實驗室到臨床提出相關預防和篩查方案的前提。假設HBV治療隊列的胃癌發病率高于H. pylori陰性隊列，可更有力支持HBV感染與胃癌發病相關，特別是在HBV治療隊列中對H. pylori陰性亞群開展“頭對頭”比較更有科學價值[11]。若進一步組間比較發現HBV抗病毒治療在降低胃癌發病風險方面有獲益，則在預防肝癌和胃癌方面存在積極的協同效應，可更積極地建議實施抗病毒治療。
2.4 其他致癌病毒
多種致癌病毒可能在胃癌發生中發揮潛在作用。一項meta分析[9]比較了胃癌和健康對照之間的致癌病毒感染率，文獻檢索截至2020年4月，共納入41項研究，涉及11種病毒，在胃癌中，人類巨細胞病毒 ［pOR=2.25，95%CI（1.14，4.43）］、人類乳頭瘤病毒 ［pOR=1.63，95%CI（1.05，2.54）］ 和John Cunningham病毒 ［pOR=2.52，95%CI（1.26，5.04）］ 的感染率顯著較高，在亞組分析中HPV-16感染與胃癌顯著相關 ［pOR=2.42，95%CI（1.00，5.83）］，該研究結果表明，與健康對照比較，人類巨細胞病毒、人類乳頭瘤病毒和John Cunningham病毒感染在胃癌患者中比例更高，但其感染和胃癌風險之間的因果關系尚不確定，需要進一步的機制研究。
3 胃癌相關危險因素
3.1 民族和居住地差異性
我國屬于H. pylori感染流行地區，同時為多民族國家，各民族間的生活習慣差異較大，各民族間H. pylori感染率差異尚缺乏大樣本數據分析。從全民健康的角度來看，分析H. pylori感染的民族間差異有助于優化高危人群篩查方案。
前述基于醫院的無瘤體檢人群橫斷面研究[2]發現，藏族人群的H. pylori感染風險顯著高于漢族 ［58.9%比40.8%，aOR=2.10，95%CI（1.65，2.68）］。此外，另一項橫斷面研究[4]發現，藏族胃癌患者的H. pylori感染率為80.0%，相比漢族胃癌患者（55.1%）高。有meta分析[12]比較了藏族與漢族的H. pylori感染率，檢索時間截至2018年4月，結果發現，在藏族和漢族一般人群中，H. pylori合并患病率分別為62.2%和55.3%，藏族比漢族有更高的H. pylori感染風險 ［pOR=1.38，95%CI（1.05，1.80）］；在亞組分析中，有上消化道癥狀 ［pOR=1.51，95%CI（1.06，2.16）］、居住在西藏自治區 ［pOR=1.51，95%CI（1.22，1.87）］ 和居住在西北地區 ［pOR=1.15，95%CI（1.00，1.31）］ 的藏族人群H. pylori感染風險顯著高于其他地區。此外，另一項meta分析[13]報道，近10年來，漢族的H. pylori感染風險降低 ［pOR=1.81，95%CI（1.42，2.30）］，該研究表明，與漢族相比，特別是近年來在西藏自治區和西北地區以及有癥狀的藏族人群中，H. pylori感染的患病率較高，建議進一步考慮在藏族人群中優化和加強篩查及根除H. pylori的針對性策略。
因此，民族和居住地是預測胃癌風險的重要人口統計學因素。藏族人群可能是H. pylori易感人群，在經濟欠發達地區更為明顯。H. pylori感染率增高和胃癌風險增高的潛在原因，可分析解釋為不同的生活方式和不同民族和地區之間的衛生醫療資源存在不均衡性。基于研究結果，建議在精確和可負擔預算情況下，在藏族人群中推進H. pylori篩查和根除治療的健康教育、組織實施和財政支持，以及在受感染的藏族高危人群中進行內鏡篩查和監測[14]。
3.2 家族聚集性
一項基于醫院的回顧性橫斷面研究[15]納入了同期的619例胃癌患者和57 599名健康對照者，該研究資料顯示，胃癌患者和健康對照組的胃癌家族史構成比分別為6.3%和1.4%（P<0.001）；除胃癌外，其他惡性腫瘤家族史分別為8.4%和10.4%；與無惡性腫瘤家族史觀察對象相比，調整性別、年齡、血清血紅蛋白、癌胚抗原和CA19-9后，有胃癌家族史的胃癌患病風險明顯增高 ［aOR=5.16，95%CI（3.39，7.84）］，但其他惡性腫瘤家族史無相關性 ［aOR=1.04，95%CI（0.76，1.43）］，該研究結果支持胃癌家族史與胃癌發病風險之間存在明顯相關性。然而，胃癌的病因是多因素的，某些危險因素共暴露的家族聚集性可能是胃癌風險增加的原因，如鈣黏蛋白E（E-cadherin，CDH1）基因等突變、H. pylori感染、同質化不良生活方式等。因此，H. pylori感染家庭內的H. pylori預防與根除治療，對預防家族性胃癌是一項適當的措施[16]。
4 小結
SIGES研究組在過去10年針對我國胃癌防控現狀與策略開展了一系列臨床和臨床流行病學研究，探索和優化提高胃癌防控成效的供給側結構性改革的思路和路徑。目前我國胃癌防控工作已取得一定的實質性成果，但我國的胃癌疾病負擔依然沉重，設計防控策略仍需要針對關鍵環節或爭議問題進行更深入的科學研究。SIGES研究組以胃癌為例，進行較為體系性地、針對性地研究了胃癌相關病原微生物、危險因素、篩查策略，以及三級預防技術要點和體系建設。主要研究結果支持H. pylori與癌前病變萎縮性胃炎和胃癌高度關聯；致癌病毒EBV、HBV、人類巨細胞病毒、人類乳頭瘤病毒和John Cunningham病毒與胃癌發病風險存在相關性，是胃癌預防與篩查策略中應進一步關注的病原微生物；民族、居住地、胃癌家族史也與胃癌和胃癌相關危險因素存在相關性，建議納入胃癌高危人群個體化判定標準體系中。
重要聲明
利益沖突：所有作者無需陳述事項。
作者貢獻聲明：陳心足為SIGES研究組主要負責人；胡建昆負責學術指導與督導。
志謝：感謝四川大學醫學生科研社團“華西胃癌外科志愿者團隊”（Volunteer Team of Gastric Cancer Surgery of West China Hospital，Sichuan University）所有成員對SIGES相關研究的貢獻。