引用本文： 熊平福, 楊粒, 牟志強, 劉卓然, 蔣禹, 黎靖. 預后營養指數與惡性梗阻性黃疸介入治療后 預后的關系：歷史性隊列研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(4): 426-430. doi: 10.7507/1007-9424.202210045 復制
惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）是指由于惡性腫瘤的生長直接或間接導致膽管梗阻的疾病。MOJ因起病隱匿，多數患者就診時已處于中晚期，根治性手術切除率低，且術后易復發或轉移[1]。對于不可手術切除的MOJ患者，經皮經肝膽道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）或聯合膽管金屬支架置入術是其主要姑息性治療手段之一，因它們操作簡便、安全性高及減黃效果好，現已在國內外被廣泛應用[2-4]。但MOJ患者的生存情況依舊不理想[5]。近年來越來越多的證據[6-9]表明，惡性腫瘤患者的生存率不僅取決于腫瘤本身，還與機體的營養狀況、免疫炎癥等密切相關。預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）是結合營養和免疫炎癥兩個因素進行手術風險評估的預測指標，與多種惡性腫瘤的預后相關[10-12]。但是PNI在MOJ介入治療中的預后預測價值尚不明確。因此，本研究通過回顧性分析西南醫科大學附屬醫院（簡稱“我院”）行介入治療的MOJ患者的臨床資料，以探討術前外周血PNI與MOJ患者介入治療后預后的關系，旨在為將來PNI用于對MOJ患者預后預測方面的研究提供參考。
1 資料與方法
1.1 患者納入和排除標準
回顧性收集2018年9月至2021年6月期間于我院肝膽外科確診為MOJ的患者。納入標準：① 經至少2項影像學檢查（CT、MRI、超聲造影）并結合腫瘤指標、病史等臨床確診為MOJ并行介入治療；② 臨床資料完整；③ 定期進行隨訪和復診，隨訪資料完整。排除標準：① 合并其他惡性腫瘤者；② 因其他意外死亡的患者。本研究方案經西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審批（批文編號：KY2022155）。
1.2 研究方法
1.2.1 資料收集
從我院電子病歷記錄收集患者的性別、年齡、黃疸持續時間、原發腫瘤類型、合并轉移、術前膽管感染、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、淋巴細胞、介入手術方式（PTCD或聯合支架置入）等臨床資料。通過血清ALB和淋巴細胞計算PNI，其計算公式為“ALB值（g/L）+5×外周血淋巴細胞總數（×109/L）”。
1.2.2 隨訪方式
通過病歷記錄、電話等方法進行隨訪，有詳細隨訪記錄信息，本研究中的隨訪截至時間為2022年6月30日。
1.2.3 研究目的
分析治療前PNI水平與MOJ患者臨床病理特征的關系，同時分析PNI與預后即總生存期（overall survival，OS）的關系并探討影響OS的風險因素。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件對數據進行分析。分類資料以例數和百分率（%）描述，組間比較采用成組χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用美國耶魯大學的X-Tile統計軟件，根據最小P值方法估計OS術前PNI的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線并采用log-rank檢驗進行生存分析。多因素生存分析采用Cox比例風險回歸模型（簡稱“Cox回歸”）分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者基本情況及MOJ患者臨床病理特征與PNI的關系
本研究共納入205例患者，其中男125例、女80例；年齡36～97歲、中位年齡67歲。本研究采用“枚舉法”確定的PNI最佳臨界值為37.5，據此將患者分為高PNI（PNI≥37.5，n=154）和低PNI（PNI<37.5，n=51），2組患者的臨床病理特征比較結果見表1。從表1可見，有膽管感染、CA19-9≥400 kU/L、Hb<120 g/L、TBIL≥300 μmol/L、ALB<30 g/L及ALT<300 U/L患者所占比例在低PNI患者中高于高PNI患者（均P＜0.05），未發現其他臨床病理特征如性別、年齡、黃疸持續時間及是否合并轉移、原發腫瘤類型方面與PNI高低有關（P>0.05）。
表1
MOJ患者臨床病理特征與PNI的關系［例（%）］
2.2 整體MOJ患者介入治療后的生存分析及其相關影響因素分析結果
隨訪時間2.4～11.2個月、中位數為6.2個月。隨訪期間失訪患者36例（17.6%），死亡患者169例（82.4%）。整體MOJ患者的OS生存曲線見圖1，患者的中位OS為5.3個月，3、6、12個月累積生存率分別為73.3%、52.0%、27.4%。高PNI者和低PNI者的中位OS分別為7.1和3.6個月，二者的OS曲線比較，高PNI者的OS優于低PNI者（χ2=18.514，P<0.001），見圖1。對MOJ患者介入治療后影響預后（指標為OS）的相關因素進行單因素分析（表2）發現，治療前合并轉移、有膽管感染、PTCD次數、聯合支架置入、針對原發腫瘤治療及PNI與MOJ患者介入治療后OS有關（P<0.05）；將單因素分析中P<0.10的變量或基于臨床專業知識判斷可能有臨床意義的因素納入多因素Cox回歸分析以篩選風險因素（表3），結果顯示，多次PTCD治療、聯合支架置入、針對原發腫瘤治療、術前不合并轉移及術前PNI≥37.5的患者介入治療后OS延長的概率增高（P<0.05）。
圖1
示整體MOJ患者和不同PNI患者的生存曲線
表2
整體MOJ患者介入治療后影響OS的單因素分析結果
表3
整體患者介入治療后影響OS的多因素Cox回歸分析結果
3 討論
目前，手術切除仍是MOJ患者最有效的治療方式，然而絕大部分患者就診時已無手術機會，對于這部分患者多采取姑息性和支持治療。介入治療（如PTCD或膽管金屬支架置入）可在一定程度上解除膽管梗阻、改善肝功能、緩解臨床癥狀、提高生活質量、延長生存期等[2-3, 15-16]，是MOJ患者重要的姑息性治療選擇。
關于影響MOJ患者介入治療后預后的相關因素，目前仍存在較多觀點，如Wang等[17]報道高位膽管梗阻是影響MOJ患者預后的獨立危險因素；Zerem等[5]報道肝轉移和堿性磷酸酶與MOJ患者死亡率顯著相關；Saragih等[18]報道術前TBIL水平>19.8 mg/dL（>350.5 μmol/L）是MOJ患者生存期縮短的風險因素。因此，MOJ患者的預后評估研究仍是當前熱點，尋找新的預后預測指標對MOJ患者預后準確評估具有十分重要的價值。
MOJ作為慢性消耗性疾病，營養不良是常見狀態，而營養狀況低下會降低腫瘤患者的生活質量，病死率高，縮短OS；另一方面，腫瘤的發生及發展與炎性反應密切相關，慢性炎癥可通過促進血管生成、改變基因狀態、誘導基因突變、促進細胞增殖等機制推動腫瘤發生演變。近年來研究[7-8]發現，結合免疫炎癥和營養兩方面可以較好地預測多種惡性腫瘤患者的預后。外周血淋巴細胞是機體免疫系統的重要組成部分，可通過分泌腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β、干擾素-γ等細胞因子抑制腫瘤的生長和侵襲，促進腫瘤細胞的凋亡；而ALB是機體重要的營養指標，在機體內發揮著重要的生理功能，如維持膠體滲透壓、清除自由基、抗血小板等作用，同時在提高機體免疫、抑制炎癥反應和抗腫瘤方面也發揮著重要作用。PNI是結合營養和免疫炎癥兩個因素進行手術風險評估的預測指標，能夠更加精確地反映患者的一般狀況，其計算方法為血清ALB值（g/L）+5×外周血淋巴細胞總數（×109/L），它最初是用來評估胃癌患者的營養狀況并監測手術風險和術后并發癥。近年來有諸多研究報道，PNI與多種惡性腫瘤患者的營養和預后相關，如許文娟等[19]在評估小細胞肺癌患者預后中發現，高PNI組和低PNI組中位生存時間分別為25.1個月和14.2個月，1年累積生存率分別為82.5%和65.3%，2年累積生存率分別為49.7%和28.4%，提示低PNI可以作為小細胞肺癌預后不良的預測指標；而Mao等[20]的薈萃分析發現，低PNI與腎細胞癌患者較短的OS、無進展生存期、無病生存期、無復發生存期和較低的癌特異性生存率顯著相關；Shibutani等[21]發現，術前和術后PNI結合是接受潛在治愈性手術結直腸癌患者的預后判斷指標。然而PNI用于評估MOJ患者介入治療后的預后評估研究報道較少。
本研究對2018年9月至2021年6月期間我院收治的MOJ患者的臨床病理資料進行了回顧性分析，首先采用X-Tile統計軟件確定PNI的最佳臨界值（37.5），以此為界分為高PNI和低PNI進行預后生存分析，預后指標為OS，結果發現，高PNI者的中位OS（7.1個月）長于低PNI者（3.6個月），進一步采用Cox回歸進行多因素分析發現低PNI是MOJ患者介入治療后OS的風險因素，這與PNI在其他惡性腫瘤中[22-24]的研究結果基本一致。在本研究中也發現，PTCD次數與MOJ患者的OS有關，分析其原因，MOJ患者經1次引流后可能因腫瘤生長、膽泥淤積、肉芽組織增生、引流管阻塞、移位脫落等發生再梗阻[25-27]，及時恢復通暢，適當增加PTCD治療次數能及時解除梗阻，減少膽管感染、肝功能惡化等并發癥，延長患者的生命。聯合支架置入如膽管金屬支架不僅能夠解除膽管梗阻、保護肝功能，而且還能將膽汁引流入腸腔，有助于增強消化功能，避免菌群移位，而且膽管金屬支架較單純PTCD在降低高膽紅素血癥方面更有優勢[28]，在本研究中也與此基本一致的結果，即行膽管金屬支架的患者有更好的預后生存。此外，本研究還發現，通過采用針對原發腫瘤進行了治療如經皮肝動脈化療栓塞術、化學藥物治療、惡性腫瘤外科切除等方式，可減輕腫瘤負荷及延長MOJ患者的生存期。
總之，從本研究結果看，PNI有作為預測MOJ患者介入治療后預后指標的潛在價值，指標獲得簡便，可操作性強，有助于病情監測及預后判斷，同時在一定程度上可以指導患者加強營養、控制免疫炎癥，從而延長患者的生存時間并提高患者的生存質量。但本研究是單一機構相對小樣本的回顧性分析，缺乏前瞻性研究設計，對有些指標的論證可能存在選擇性偏倚，未來還可結合文獻納入更全面的評價指標以及更大樣本的數據及基礎研究來明確PNI在MOJ患者預后判斷中的作用及機制。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：熊平福負責撰寫并修改論文；劉卓然和楊粒參與資料的整理分析和解釋；蔣禹和牟志強對研究思路有關鍵貢獻并參與修改文章關鍵內容；黎靖指導論文寫作。全體作者都閱讀并同意最終文本。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審批通過（批文編號：KY2022155）。
惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）是指由于惡性腫瘤的生長直接或間接導致膽管梗阻的疾病。MOJ因起病隱匿，多數患者就診時已處于中晚期，根治性手術切除率低，且術后易復發或轉移[1]。對于不可手術切除的MOJ患者，經皮經肝膽道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）或聯合膽管金屬支架置入術是其主要姑息性治療手段之一，因它們操作簡便、安全性高及減黃效果好，現已在國內外被廣泛應用[2-4]。但MOJ患者的生存情況依舊不理想[5]。近年來越來越多的證據[6-9]表明，惡性腫瘤患者的生存率不僅取決于腫瘤本身，還與機體的營養狀況、免疫炎癥等密切相關。預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）是結合營養和免疫炎癥兩個因素進行手術風險評估的預測指標，與多種惡性腫瘤的預后相關[10-12]。但是PNI在MOJ介入治療中的預后預測價值尚不明確。因此，本研究通過回顧性分析西南醫科大學附屬醫院（簡稱“我院”）行介入治療的MOJ患者的臨床資料，以探討術前外周血PNI與MOJ患者介入治療后預后的關系，旨在為將來PNI用于對MOJ患者預后預測方面的研究提供參考。
1 資料與方法
1.1 患者納入和排除標準
回顧性收集2018年9月至2021年6月期間于我院肝膽外科確診為MOJ的患者。納入標準：① 經至少2項影像學檢查（CT、MRI、超聲造影）并結合腫瘤指標、病史等臨床確診為MOJ并行介入治療；② 臨床資料完整；③ 定期進行隨訪和復診，隨訪資料完整。排除標準：① 合并其他惡性腫瘤者；② 因其他意外死亡的患者。本研究方案經西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審批（批文編號：KY2022155）。
1.2 研究方法
1.2.1 資料收集
從我院電子病歷記錄收集患者的性別、年齡、黃疸持續時間、原發腫瘤類型、合并轉移、術前膽管感染、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、淋巴細胞、介入手術方式（PTCD或聯合支架置入）等臨床資料。通過血清ALB和淋巴細胞計算PNI，其計算公式為“ALB值（g/L）+5×外周血淋巴細胞總數（×109/L）”。
1.2.2 隨訪方式
通過病歷記錄、電話等方法進行隨訪，有詳細隨訪記錄信息，本研究中的隨訪截至時間為2022年6月30日。
1.2.3 研究目的
分析治療前PNI水平與MOJ患者臨床病理特征的關系，同時分析PNI與預后即總生存期（overall survival，OS）的關系并探討影響OS的風險因素。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件對數據進行分析。分類資料以例數和百分率（%）描述，組間比較采用成組χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用美國耶魯大學的X-Tile統計軟件，根據最小P值方法估計OS術前PNI的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線并采用log-rank檢驗進行生存分析。多因素生存分析采用Cox比例風險回歸模型（簡稱“Cox回歸”）分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者基本情況及MOJ患者臨床病理特征與PNI的關系
本研究共納入205例患者，其中男125例、女80例；年齡36～97歲、中位年齡67歲。本研究采用“枚舉法”確定的PNI最佳臨界值為37.5，據此將患者分為高PNI（PNI≥37.5，n=154）和低PNI（PNI<37.5，n=51），2組患者的臨床病理特征比較結果見表1。從表1可見，有膽管感染、CA19-9≥400 kU/L、Hb<120 g/L、TBIL≥300 μmol/L、ALB<30 g/L及ALT<300 U/L患者所占比例在低PNI患者中高于高PNI患者（均P＜0.05），未發現其他臨床病理特征如性別、年齡、黃疸持續時間及是否合并轉移、原發腫瘤類型方面與PNI高低有關（P>0.05）。
表1
MOJ患者臨床病理特征與PNI的關系［例（%）］
2.2 整體MOJ患者介入治療后的生存分析及其相關影響因素分析結果
隨訪時間2.4～11.2個月、中位數為6.2個月。隨訪期間失訪患者36例（17.6%），死亡患者169例（82.4%）。整體MOJ患者的OS生存曲線見圖1，患者的中位OS為5.3個月，3、6、12個月累積生存率分別為73.3%、52.0%、27.4%。高PNI者和低PNI者的中位OS分別為7.1和3.6個月，二者的OS曲線比較，高PNI者的OS優于低PNI者（χ2=18.514，P<0.001），見圖1。對MOJ患者介入治療后影響預后（指標為OS）的相關因素進行單因素分析（表2）發現，治療前合并轉移、有膽管感染、PTCD次數、聯合支架置入、針對原發腫瘤治療及PNI與MOJ患者介入治療后OS有關（P<0.05）；將單因素分析中P<0.10的變量或基于臨床專業知識判斷可能有臨床意義的因素納入多因素Cox回歸分析以篩選風險因素（表3），結果顯示，多次PTCD治療、聯合支架置入、針對原發腫瘤治療、術前不合并轉移及術前PNI≥37.5的患者介入治療后OS延長的概率增高（P<0.05）。
圖1
示整體MOJ患者和不同PNI患者的生存曲線
表2
整體MOJ患者介入治療后影響OS的單因素分析結果
表3
整體患者介入治療后影響OS的多因素Cox回歸分析結果
3 討論
目前，手術切除仍是MOJ患者最有效的治療方式，然而絕大部分患者就診時已無手術機會，對于這部分患者多采取姑息性和支持治療。介入治療（如PTCD或膽管金屬支架置入）可在一定程度上解除膽管梗阻、改善肝功能、緩解臨床癥狀、提高生活質量、延長生存期等[2-3, 15-16]，是MOJ患者重要的姑息性治療選擇。
關于影響MOJ患者介入治療后預后的相關因素，目前仍存在較多觀點，如Wang等[17]報道高位膽管梗阻是影響MOJ患者預后的獨立危險因素；Zerem等[5]報道肝轉移和堿性磷酸酶與MOJ患者死亡率顯著相關；Saragih等[18]報道術前TBIL水平>19.8 mg/dL（>350.5 μmol/L）是MOJ患者生存期縮短的風險因素。因此，MOJ患者的預后評估研究仍是當前熱點，尋找新的預后預測指標對MOJ患者預后準確評估具有十分重要的價值。
MOJ作為慢性消耗性疾病，營養不良是常見狀態，而營養狀況低下會降低腫瘤患者的生活質量，病死率高，縮短OS；另一方面，腫瘤的發生及發展與炎性反應密切相關，慢性炎癥可通過促進血管生成、改變基因狀態、誘導基因突變、促進細胞增殖等機制推動腫瘤發生演變。近年來研究[7-8]發現，結合免疫炎癥和營養兩方面可以較好地預測多種惡性腫瘤患者的預后。外周血淋巴細胞是機體免疫系統的重要組成部分，可通過分泌腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β、干擾素-γ等細胞因子抑制腫瘤的生長和侵襲，促進腫瘤細胞的凋亡；而ALB是機體重要的營養指標，在機體內發揮著重要的生理功能，如維持膠體滲透壓、清除自由基、抗血小板等作用，同時在提高機體免疫、抑制炎癥反應和抗腫瘤方面也發揮著重要作用。PNI是結合營養和免疫炎癥兩個因素進行手術風險評估的預測指標，能夠更加精確地反映患者的一般狀況，其計算方法為血清ALB值（g/L）+5×外周血淋巴細胞總數（×109/L），它最初是用來評估胃癌患者的營養狀況并監測手術風險和術后并發癥。近年來有諸多研究報道，PNI與多種惡性腫瘤患者的營養和預后相關，如許文娟等[19]在評估小細胞肺癌患者預后中發現，高PNI組和低PNI組中位生存時間分別為25.1個月和14.2個月，1年累積生存率分別為82.5%和65.3%，2年累積生存率分別為49.7%和28.4%，提示低PNI可以作為小細胞肺癌預后不良的預測指標；而Mao等[20]的薈萃分析發現，低PNI與腎細胞癌患者較短的OS、無進展生存期、無病生存期、無復發生存期和較低的癌特異性生存率顯著相關；Shibutani等[21]發現，術前和術后PNI結合是接受潛在治愈性手術結直腸癌患者的預后判斷指標。然而PNI用于評估MOJ患者介入治療后的預后評估研究報道較少。
本研究對2018年9月至2021年6月期間我院收治的MOJ患者的臨床病理資料進行了回顧性分析，首先采用X-Tile統計軟件確定PNI的最佳臨界值（37.5），以此為界分為高PNI和低PNI進行預后生存分析，預后指標為OS，結果發現，高PNI者的中位OS（7.1個月）長于低PNI者（3.6個月），進一步采用Cox回歸進行多因素分析發現低PNI是MOJ患者介入治療后OS的風險因素，這與PNI在其他惡性腫瘤中[22-24]的研究結果基本一致。在本研究中也發現，PTCD次數與MOJ患者的OS有關，分析其原因，MOJ患者經1次引流后可能因腫瘤生長、膽泥淤積、肉芽組織增生、引流管阻塞、移位脫落等發生再梗阻[25-27]，及時恢復通暢，適當增加PTCD治療次數能及時解除梗阻，減少膽管感染、肝功能惡化等并發癥，延長患者的生命。聯合支架置入如膽管金屬支架不僅能夠解除膽管梗阻、保護肝功能，而且還能將膽汁引流入腸腔，有助于增強消化功能，避免菌群移位，而且膽管金屬支架較單純PTCD在降低高膽紅素血癥方面更有優勢[28]，在本研究中也與此基本一致的結果，即行膽管金屬支架的患者有更好的預后生存。此外，本研究還發現，通過采用針對原發腫瘤進行了治療如經皮肝動脈化療栓塞術、化學藥物治療、惡性腫瘤外科切除等方式，可減輕腫瘤負荷及延長MOJ患者的生存期。
總之，從本研究結果看，PNI有作為預測MOJ患者介入治療后預后指標的潛在價值，指標獲得簡便，可操作性強，有助于病情監測及預后判斷，同時在一定程度上可以指導患者加強營養、控制免疫炎癥，從而延長患者的生存時間并提高患者的生存質量。但本研究是單一機構相對小樣本的回顧性分析，缺乏前瞻性研究設計，對有些指標的論證可能存在選擇性偏倚，未來還可結合文獻納入更全面的評價指標以及更大樣本的數據及基礎研究來明確PNI在MOJ患者預后判斷中的作用及機制。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：熊平福負責撰寫并修改論文；劉卓然和楊粒參與資料的整理分析和解釋；蔣禹和牟志強對研究思路有關鍵貢獻并參與修改文章關鍵內容；黎靖指導論文寫作。全體作者都閱讀并同意最終文本。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審批通過（批文編號：KY2022155）。
