引用本文： 潘鑫源, 李孟宇, 吳佳星, 郭曉蝶, 左懷全. 增強磁共振成像對乳腺癌新輔助化療后病理完全緩解的預測價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(3): 320-326. doi: 10.7507/1007-9424.202210004 復制
乳腺癌是世界上最常見癌癥之一，世界衛生組織最新發布的全球癌癥統計報告顯示2020年中國新發乳腺癌患者42萬例[1]，是女性癌癥死亡的主要原因之一[2-3]。新輔助治療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）不僅可達到腫瘤降期或降期保乳的目的，同時還能在治療期間通過影像學方法監測腫瘤大小，反映患者對NAC藥物的敏感度[4-5]。有研究[6-8]表明，NAC后獲得病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）患者能夠獲得良好的預后。因此，在術前對NAC療效的準確評估，是手術方式的選擇和后續治療方案制定的關鍵。乳腺增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）已作為常規影像學檢查手段用于監測NAC的療效[9-10]。并且與超聲相比，增強MRI在檢測乳腺殘留病灶方面具有更高的敏感度[11]，使其可能成為準確預測pCR的檢查手段[12]。有研究[13]指出，增強MRI能較準確地預測乳腺癌患者NAC后乳房pCR，但仍存在假陽性和假陰性的問題，且在不同分子亞型的乳腺癌中表現各異。本研究以術后病理學結果為金標準，并與術前MRI評估結果作對比，分析乳腺增強MRI評價NAC療效的價值以及預測不同乳腺癌分子亞型pCR的準確性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集2020年3月至2022年4月期間于西南醫科大學附屬醫院乳腺外科就診并完成了NAC 后行手術治療的245例乳腺癌患者的臨床病理資料。納入標準：① 年齡 ≥18歲的女性原發性單灶乳腺癌患者；② 根據患者NAC前的臨床病理特征制定6～8周期的NAC方案，并按時完成NAC的患者；③ NAC前后均具備完整的影像學資料，NAC前及手術后具備完整的病理學資料；④ 患者完成NAC后于筆者所在醫院行乳腺癌改良根治術或保乳術。 排除標準：① 接受新輔助內分泌治療的患者；② 復發及轉移性乳腺癌；③ 多灶、多中心乳腺癌、雙側乳腺癌或炎性乳癌；④ 繼發性乳腺癌；⑤ 不具備完整的影像學及病理學資料。 收集245例患者的臨床影像學及病理學資料，包括患者的年齡、NAC前后的TNM分期、NAC前后的增強MRI資料、NAC前粗針穿刺及術后的病理學檢查結果和免疫組織化學（immunohistochemical，IHC）結果。
1.2 增強MRI檢查
增強MRI檢查采用Philips公司生產的3.0T MRI掃描儀和乳腺相控陣表面線圈進行，患者取俯臥位，乳房懸垂于線圈內，乳頭置于線圈中心，平靜呼吸狀態下采集數據。根據患者實際情況設置相關參數。首先常規行橫斷位T1W1、橫斷位T2WI+脂肪抑制掃描，后經手背靜脈推注釓噴酸葡胺（gadolinium-DTPA，Gd-DTPA）行連續性無間斷增強掃描。對比乳腺癌患者NAC前后的增強MRI圖像，若觀察到原有強化消失或表現為晚期點狀、條索狀病變，則判定為影像學完全緩解（radiological complete response，rCR），否則為非影像學完全緩解（non-radiological complete response，non-rCR）。
1.3 空芯針穿刺及全身治療方案
根據影像學檢查結果，對懷疑惡性腫瘤可能患者于筆者所在醫院在超聲引導下行14G空芯針穿刺活檢，成功穿刺4～8條完整組織并送病理學檢查及IHC檢查。所有乳腺癌患者的NAC方案均由乳腺外科醫師根據中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌診療指南 2020[14]并結合患者臨床病理學指標制定。根據激素受體（hormone receptor，HR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）檢測結果，HR+/ HER2– 或HR–/HER2– 乳腺癌患者，均接受了阿霉素聯合環磷酰胺，并序貫多西他賽或白蛋白紫杉醇的8周期化療方案；HER2+ 乳腺癌患者均接受了化療聯合曲妥珠單抗或化療聯合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的治療方案。
1.4 病理學評估及分子亞型分型
NAC前將空芯針穿刺證實為浸潤性乳腺癌患者的穿刺組織標本進行染色、固定，并采用IHC檢測腫瘤組織的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER2和Ki-67的表達情況。HR表達狀態的判定：當 ≥1%的腫瘤細胞核著色時，判定為HR陽性；當 ＜1%的腫瘤細胞核著色時則判定為HR陰性[15]。HER2表達狀態的判定： IHC 3+ 判定為HER2陽性，IHC 0和1+ 則判斷為HER2陰性。IHC 2+ 者需進一步應用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）的方法進行HER2基因擴增狀態檢測。經病理學檢查證實為浸潤性乳腺癌的患者根據IHC結果分為HR+/HER2–、HR+/HER2+、HR–/HER2+及HR–/HER2– 4個亞組。手術切除標本采用同樣方法及判定標準檢查殘余腫瘤的IHC結果。手術切除標本的取材標準如下：保乳手術切除標本按間隔3～5 mm切分，全乳切除標本按間隔5～10 mm平行切分，仔細查找各切面的病灶，測量殘余腫瘤或纖維化瘤床的三維徑線。取材NAC后殘留病灶分為以下3種情況：① ypT0，為無殘存腫瘤細胞包括浸潤性癌和原位癌成分；② ypTis，為無殘存浸潤性癌成分，但有原位癌成分殘留；③ 殘存浸潤性癌成分。本研究中將pCR定義為乳房原腫瘤床無浸潤性癌及導管原位癌成分殘留。
1.5 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件進行處理。分類變量以例數及百分比的形式表示，對于二分類資料并采用 R×C 列聯表卡方檢驗，對于等級資料采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗。計算MRI-rCR、MRI-近似rCR中增強MRI預測結果與病理學結果的總體患者及各亞組患者的Kappa值，評估增強MRI與病理學結果的一致性，并計算rCR預測pCR 的特異度、敏感度及陽性預測值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者的臨床病理資料
本研究共納入245例患者，年齡27～68歲，平均年齡50.3歲。NAC前的T分期：T1期11例、T2 期200例、T3期 34例、T4期 0例；N分期：N0期75例、N1期135例、N2期27例、N3期8例。NAC后的T分期：T0期88例、T1期121例、T2期34例、T3期2例、T4期0例。NAC后增強MRI評估的平均腫瘤直徑為10.8 mm，術后病理學評估的平均腫瘤直徑為11.4 mm。69.4%的患者伴有同側腋窩淋巴結轉移。245例患者中屬于HR+/HER2– 者72例，HR+/HER2+ 72例、HR–/HER2+ 46例及HR–/HER2– 55例。
2.2 增強MRI對NAC后殘余病灶大小的評估結果及其與乳腺癌臨床病理特征的關系
本研究將NAC后增強MRI評估的腫瘤直徑與術后病理學檢測的腫瘤直徑進行比對，并參照文獻 ［16］ 的方法將二者對殘余病灶直徑評估的差值是否 ＞10 mm作為標準，將245例患者分為MRI高估組和MRI低估組（差值 ＞10 mm），將差值 ≤10 mm定義為MRI未高/低估組。增強MRI對NAC后殘余病灶大小的評估結果及其與乳腺癌臨床病理特征的關系見表1。由表1可見，增強MRI對NAC后殘余病灶大小的評估準確性與HER2表達狀態及乳腺癌的分子分型有關。
表1
增強MRI對NAC后殘余病灶大小的評估結果及其與乳腺癌臨床病理特征的關系［例（%） ］
2.3 MRI在評估NAC療效時對pCR的預測結果
2.3.1 總體患者
在245例患者中，NAC后增強MRI評估達到rCR（MRI-rCR）者有88例（35.9%），MRI評估未達到rCR（MRI-非rCR）者157例（64.1%）；經術后病理學檢查證實NAC后達到pCR的患者有106例，139例患者NAC后仍有腫瘤殘余，pCR率達43.3%，非-pCR率為56.7%。 以MRI-rCR預測pCR的陽性預測值、特異度和敏感度結果見表2，將增強MRI評估為近似rCR（MRI-近似rCR）時其預測pCR的陽性預測值、特異度和敏感度結果見表3。由表2和表3可見，在總體患者中， MRI-rCR預測pCR的陽性預測值為75.0%，而MRI-近似rCR預測pCR的陽性預測值為67.7%，提示增強MRI評估為rCR時較評估為近似-rCR 能夠更為有效地預測 pCR（P＜0.05）。 同時， MRI-rCR預測pCR的特異度為84.2%，也高于MRI-近似rCR的70.5%（P＜0.05），提示評估為rCR時能更有效地檢出非-pCR患者。根據計算的MRI-rCR預測pCR的Kappa值，顯示其一致性為中度，提示接受程度為中等。
表2
NAC后MRI-rCR對245例乳腺癌患者及其不同分子亞型pCR的預測結果
表3
NAC后MRI-近似rCR對245例乳腺癌患者及其不同分子亞型pCR的預測結果
2.3.2 不同分子亞組患者
根據不同的分子表型將245例患者分為了HR+/HER2–（72例）、HR+/HER2+（72例）、HR–/HER2+（46例）及HR–/HER2–（55例）4個亞組， NAC后MRI-rCR和MRI-近似rCR預測各亞組患者pCR的特異度、敏感度和陽性預測值結果見表2和表3。 由表2和表3可見，無論是MRI-rCR還是MRI-近似rCR， 對于HR–/HER2+ 乳腺癌患者其陽性預測值最高（分別為91.7%和83.3%），表明其有較好的pCR預測性（P＜0.05）。在各亞組患者中，相較于rCR，將近似-rCR設為預測pCR的指標后，其特異度均有不同程度的下降，而敏感度均有不同程度的提高，表明其雖能增加pCR患者的檢出率，但對殘余病灶的檢出能力卻有所下降。根據計算的MRI-近似rCR預測pCR的Kappa值，顯示其一致性為中度，提示接受程度為中等。
3 討論
隨著現代化療藥物的更迭及靶向治療藥物的普及，乳腺癌NAC后的pCR比率逐漸增高。一項薈萃分析[17]發現，乳腺癌患者NAC后總體pCR率為22%，而對于HER2陽性的乳腺癌患者，在使用有效的一線化療藥物及靶向藥物的情況下，pCR率可高達40%～65% [18-20]，對于NAC后達乳房pCR的患者，我們假設其乳房病灶已無殘留腫瘤細胞，乳房手術即成為一種檢驗NAC后是否達pCR的檢查手段，而并非傳統的治療目的。對于這一部分患者，有學者提出可僅接受放療進行乳房的局部治療[21]而豁免乳房手術。這一新的治療方式可以讓患者避免手術的創傷及痛苦，但需要注意的是，在此之前需嚴格準確地篩選出pCR患者，否則將造成非-pCR患者的遺漏，致使這部分患者的治療不足。目前，乳腺增強MRI及超聲已作為常規影像學檢查手段用于監測NAC的反應。與超聲相比，MRI在檢測乳腺殘留疾病方面具有更高的敏感度[22-23]，使其可能成為準確預測pCR的檢查手段。
在NAC后的病理反應評估中，最有爭議的問題是能否將僅有導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）殘留納入到pCR的范疇之中。 既往有研究[17]表明，NAC后乳房病灶殘留DCIS 仍具有較高的復發風險，需行手術治療。這與我們所追求的豁免乳房手術的目標是相悖的，所以我們這里將乳房pCR重新定義為NAC后乳房病灶無浸潤性癌成分及原位癌成分殘留。
本研究探索了增強MRI用于評估NAC療效的價值。首先在對殘余病灶大小的評估方面，結果發現，增強MRI能較準確地評估總體患者NAC后殘余病灶的大小，但同時存在著一定的高估或低估殘余病灶大小的比例。目前國內醫生行保乳手術的切除范圍大多是觸診腫塊邊界，旁開至少1 cm以達到陰性切緣[16]。 切緣寬度定義為切緣距離腫瘤的距離，為此，本研究設置對殘余病灶大小MRI 高估或低估的兩者差異為 ＞10 mm，以確保常規保乳術的陰性切緣。 國內有學者[24]將MRI評估與病理學評估差異是否 ＞10 mm為標準判定MRI預測NAC后乳房殘余病灶大小的準確性，本研究在此基礎上進一步探索了各亞組患者的情況。在HER2+ 乳腺癌亞組，應用增強MRI有更高的高估殘余病灶大小的風險，以及更低的低估風險。 而對于HR+/HER2– 亞組，增強MRI更容易低估殘余病灶大小，相對較少的高估殘余病灶大小。這對不同分子亞型的乳腺癌患者制定后續治療方案有一定的指導性。例如，對于HER2+ 乳腺癌，因其具有較低的低估風險，可傾向制定NAC后的保乳術治療；而對于HR+/HER2– 乳腺癌患者，在制定保乳手術策略或選擇切緣時應更加慎重，因其增強MRI評估殘余病灶大小有著較高的低估風險。
本研究還著重探索了增強MRI用于預測NAC后pCR的準確性。結果發現，對總體患者而言，增強MRI-rCR預測pCR的陽性預測值為75.0%，特異度為84.2%，提示MRI-rCR可有效檢出非-pCR患者。同時發現，增強MRI-rCR預測pCR在HR–/HER2+ 亞組最為準確，其陽性預測值為91.7%，其次是HR–/HER2– 亞組，在HR+/HER2– 亞組最低，陽性預測值只有61.9%。在關于HER2陽性的乳腺癌研究中，van Ramshorst等[25]發現，HR–/HER2+ 的乳腺癌患者比HR+/HER2+ 有更高的陰性預測值和陽性預測值，對此，他們認為是HR–/HER2+ 更高的pCR率以及HR+/HER2+ 更高的殘余腫瘤風險所致。該研究中MRI在不同分子亞型的表現不同，本研究結果也得出這一結論，且各亞組間的差異性與該研究相似。所以筆者認為，對于HR+/HER2– 患者在預測pCR時應當謹慎使用影像學評估的方式，而對于HR–/HER2+ 患者，其可能成為潛在的可依靠影像學檢查方式準確預測pCR的乳腺癌亞組。
無論對總體患者或是各亞組患者，均無法避免出現假陰性的情況，致使MRI無法成為準確預測NAC后pCR的影像學工具。本研究中共出現了22例假陰性患者（增強MRI上未見確切腫塊，但病理學證實仍有殘余腫瘤），其共同特征是殘余病灶較小（病灶平均直徑為5.0 mm），這表明僅依靠影像學檢查對微小殘余病灶的檢出能力有限。
假陰性的存在降低了增強MRI預測pCR的準確性。因為錯誤評估的患者大多集中在殘余腫瘤病灶直徑 ≤10 mm的范圍內，所以本研究進一步將預測pCR的閾值設置為影像學評估殘余腫瘤病灶直徑 ≤10 mm，設置成MRI-近似rCR組，以嘗試探索擴大預測的閾值能否增加預測pCR的準確性。在MRI-近似rCR組中，預測總體患者pCR的陽性預測值有所降低（由75.0%降至67.7%），特異度也明顯下降（由84.2%降至70.5%），且在各亞組中表現基本一致。提示擴大閾值不僅降低了增強MRI預測pCR的準確性，還會造成更多非-pCR患者的遺漏。故本研究結果不支持擴大增強MRI閾值來提高預測pCR準確性的決定。
本研究中無論是MRI-rCR還是MRI-近似rCR，其增強MRI的預測結果與病理學結果的Kappa值均不高，其主要原因為該Kappa值反映的是rCR/近似rCR與pCR的一致性，以及非-rCR/非-近似rCR與非-pCR的一致性。雖該一致性為中度，接受程度為中等，但本研究主要觀點為增強MRI預測pCR的準確性，即主要觀察rCR/近似rCR與pCR的一致性，而該一致性可由PPV結果反映。
本研究結果顯示，增強MRI能較準確地預測乳房pCR，但在特定的亞組患者中仍會存在pCR及非-pCR患者的遺漏，其主要問題在于對微小殘余病灶檢出的能力不足。本研究是從單一中心選取患者進行的回顧性分析，其推廣性仍有一定限制。然而，以往的研究結果因MRI的成像、解讀、亞型分類和病理標本的制備不同而有所差異，但其結果卻有相似之處，這些差異與相似之處也表明需要一項多中心研究來提供一個統一的結論。
近年來也有學者不斷嘗試新的技術來預測NAC后的療效，例如超聲造影技術[26]，其也是基于傳統的放射學檢查評估NAC有前景的研究方法。另外，有報道稱利用影像學方法引導的微創活檢（minimally invasive biopsy，MIB）技術有準確預測NAC后乳房pCR的潛力。 例如Heil等[27]首次報道應用MIB技術預測NAC后pCR，以及荷蘭癌癥研究中心開展的MICRA前瞻性隊列研究（NTR6120） [28]。除此之外，還有許多新的技術方法正在進行試驗，這些新的檢測技術與傳統影像學評估手段相結合，未來可能會提高pCR預測的準確性。
總之，乳腺增強MRI能夠較準確地評估NAC乳房局部病灶的療效，也能較準確地預測NAC后乳腺癌患者的乳房pCR，并且增強MRI預測各乳腺癌分子亞型的pCR的準確性有顯著差異，其用于評估HER2+乳腺癌的準確性較高，而其對HR+/HER2– 及HR–/HER2– 乳腺癌的評估價值有限。乳腺增強MRI 仍是評估 NAC療效很有價值的方法，具有較好的臨床推廣價值及應用前景。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：潘鑫源負責收集和整理資料并撰寫論文； 李孟宇、吳佳星和郭曉蝶負責收集和分析數據以及在論文撰寫中提出修改意見；左懷全提出研究思路、審閱文章及提出修改意見。
倫理聲明：本研究已通過西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審批（批文編號：KY2023033）。
乳腺癌是世界上最常見癌癥之一，世界衛生組織最新發布的全球癌癥統計報告顯示2020年中國新發乳腺癌患者42萬例[1]，是女性癌癥死亡的主要原因之一[2-3]。新輔助治療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）不僅可達到腫瘤降期或降期保乳的目的，同時還能在治療期間通過影像學方法監測腫瘤大小，反映患者對NAC藥物的敏感度[4-5]。有研究[6-8]表明，NAC后獲得病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）患者能夠獲得良好的預后。因此，在術前對NAC療效的準確評估，是手術方式的選擇和后續治療方案制定的關鍵。乳腺增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）已作為常規影像學檢查手段用于監測NAC的療效[9-10]。并且與超聲相比，增強MRI在檢測乳腺殘留病灶方面具有更高的敏感度[11]，使其可能成為準確預測pCR的檢查手段[12]。有研究[13]指出，增強MRI能較準確地預測乳腺癌患者NAC后乳房pCR，但仍存在假陽性和假陰性的問題，且在不同分子亞型的乳腺癌中表現各異。本研究以術后病理學結果為金標準，并與術前MRI評估結果作對比，分析乳腺增強MRI評價NAC療效的價值以及預測不同乳腺癌分子亞型pCR的準確性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集2020年3月至2022年4月期間于西南醫科大學附屬醫院乳腺外科就診并完成了NAC 后行手術治療的245例乳腺癌患者的臨床病理資料。納入標準：① 年齡 ≥18歲的女性原發性單灶乳腺癌患者；② 根據患者NAC前的臨床病理特征制定6～8周期的NAC方案，并按時完成NAC的患者；③ NAC前后均具備完整的影像學資料，NAC前及手術后具備完整的病理學資料；④ 患者完成NAC后于筆者所在醫院行乳腺癌改良根治術或保乳術。 排除標準：① 接受新輔助內分泌治療的患者；② 復發及轉移性乳腺癌；③ 多灶、多中心乳腺癌、雙側乳腺癌或炎性乳癌；④ 繼發性乳腺癌；⑤ 不具備完整的影像學及病理學資料。 收集245例患者的臨床影像學及病理學資料，包括患者的年齡、NAC前后的TNM分期、NAC前后的增強MRI資料、NAC前粗針穿刺及術后的病理學檢查結果和免疫組織化學（immunohistochemical，IHC）結果。
1.2 增強MRI檢查
增強MRI檢查采用Philips公司生產的3.0T MRI掃描儀和乳腺相控陣表面線圈進行，患者取俯臥位，乳房懸垂于線圈內，乳頭置于線圈中心，平靜呼吸狀態下采集數據。根據患者實際情況設置相關參數。首先常規行橫斷位T1W1、橫斷位T2WI+脂肪抑制掃描，后經手背靜脈推注釓噴酸葡胺（gadolinium-DTPA，Gd-DTPA）行連續性無間斷增強掃描。對比乳腺癌患者NAC前后的增強MRI圖像，若觀察到原有強化消失或表現為晚期點狀、條索狀病變，則判定為影像學完全緩解（radiological complete response，rCR），否則為非影像學完全緩解（non-radiological complete response，non-rCR）。
1.3 空芯針穿刺及全身治療方案
根據影像學檢查結果，對懷疑惡性腫瘤可能患者于筆者所在醫院在超聲引導下行14G空芯針穿刺活檢，成功穿刺4～8條完整組織并送病理學檢查及IHC檢查。所有乳腺癌患者的NAC方案均由乳腺外科醫師根據中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌診療指南 2020[14]并結合患者臨床病理學指標制定。根據激素受體（hormone receptor，HR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）檢測結果，HR+/ HER2– 或HR–/HER2– 乳腺癌患者，均接受了阿霉素聯合環磷酰胺，并序貫多西他賽或白蛋白紫杉醇的8周期化療方案；HER2+ 乳腺癌患者均接受了化療聯合曲妥珠單抗或化療聯合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的治療方案。
1.4 病理學評估及分子亞型分型
NAC前將空芯針穿刺證實為浸潤性乳腺癌患者的穿刺組織標本進行染色、固定，并采用IHC檢測腫瘤組織的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER2和Ki-67的表達情況。HR表達狀態的判定：當 ≥1%的腫瘤細胞核著色時，判定為HR陽性；當 ＜1%的腫瘤細胞核著色時則判定為HR陰性[15]。HER2表達狀態的判定： IHC 3+ 判定為HER2陽性，IHC 0和1+ 則判斷為HER2陰性。IHC 2+ 者需進一步應用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）的方法進行HER2基因擴增狀態檢測。經病理學檢查證實為浸潤性乳腺癌的患者根據IHC結果分為HR+/HER2–、HR+/HER2+、HR–/HER2+及HR–/HER2– 4個亞組。手術切除標本采用同樣方法及判定標準檢查殘余腫瘤的IHC結果。手術切除標本的取材標準如下：保乳手術切除標本按間隔3～5 mm切分，全乳切除標本按間隔5～10 mm平行切分，仔細查找各切面的病灶，測量殘余腫瘤或纖維化瘤床的三維徑線。取材NAC后殘留病灶分為以下3種情況：① ypT0，為無殘存腫瘤細胞包括浸潤性癌和原位癌成分；② ypTis，為無殘存浸潤性癌成分，但有原位癌成分殘留；③ 殘存浸潤性癌成分。本研究中將pCR定義為乳房原腫瘤床無浸潤性癌及導管原位癌成分殘留。
1.5 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件進行處理。分類變量以例數及百分比的形式表示，對于二分類資料并采用 R×C 列聯表卡方檢驗，對于等級資料采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗。計算MRI-rCR、MRI-近似rCR中增強MRI預測結果與病理學結果的總體患者及各亞組患者的Kappa值，評估增強MRI與病理學結果的一致性，并計算rCR預測pCR 的特異度、敏感度及陽性預測值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者的臨床病理資料
本研究共納入245例患者，年齡27～68歲，平均年齡50.3歲。NAC前的T分期：T1期11例、T2 期200例、T3期 34例、T4期 0例；N分期：N0期75例、N1期135例、N2期27例、N3期8例。NAC后的T分期：T0期88例、T1期121例、T2期34例、T3期2例、T4期0例。NAC后增強MRI評估的平均腫瘤直徑為10.8 mm，術后病理學評估的平均腫瘤直徑為11.4 mm。69.4%的患者伴有同側腋窩淋巴結轉移。245例患者中屬于HR+/HER2– 者72例，HR+/HER2+ 72例、HR–/HER2+ 46例及HR–/HER2– 55例。
2.2 增強MRI對NAC后殘余病灶大小的評估結果及其與乳腺癌臨床病理特征的關系
本研究將NAC后增強MRI評估的腫瘤直徑與術后病理學檢測的腫瘤直徑進行比對，并參照文獻 ［16］ 的方法將二者對殘余病灶直徑評估的差值是否 ＞10 mm作為標準，將245例患者分為MRI高估組和MRI低估組（差值 ＞10 mm），將差值 ≤10 mm定義為MRI未高/低估組。增強MRI對NAC后殘余病灶大小的評估結果及其與乳腺癌臨床病理特征的關系見表1。由表1可見，增強MRI對NAC后殘余病灶大小的評估準確性與HER2表達狀態及乳腺癌的分子分型有關。
表1
增強MRI對NAC后殘余病灶大小的評估結果及其與乳腺癌臨床病理特征的關系［例（%） ］
2.3 MRI在評估NAC療效時對pCR的預測結果
2.3.1 總體患者
在245例患者中，NAC后增強MRI評估達到rCR（MRI-rCR）者有88例（35.9%），MRI評估未達到rCR（MRI-非rCR）者157例（64.1%）；經術后病理學檢查證實NAC后達到pCR的患者有106例，139例患者NAC后仍有腫瘤殘余，pCR率達43.3%，非-pCR率為56.7%。 以MRI-rCR預測pCR的陽性預測值、特異度和敏感度結果見表2，將增強MRI評估為近似rCR（MRI-近似rCR）時其預測pCR的陽性預測值、特異度和敏感度結果見表3。由表2和表3可見，在總體患者中， MRI-rCR預測pCR的陽性預測值為75.0%，而MRI-近似rCR預測pCR的陽性預測值為67.7%，提示增強MRI評估為rCR時較評估為近似-rCR 能夠更為有效地預測 pCR（P＜0.05）。 同時， MRI-rCR預測pCR的特異度為84.2%，也高于MRI-近似rCR的70.5%（P＜0.05），提示評估為rCR時能更有效地檢出非-pCR患者。根據計算的MRI-rCR預測pCR的Kappa值，顯示其一致性為中度，提示接受程度為中等。
表2
NAC后MRI-rCR對245例乳腺癌患者及其不同分子亞型pCR的預測結果
表3
NAC后MRI-近似rCR對245例乳腺癌患者及其不同分子亞型pCR的預測結果
2.3.2 不同分子亞組患者
根據不同的分子表型將245例患者分為了HR+/HER2–（72例）、HR+/HER2+（72例）、HR–/HER2+（46例）及HR–/HER2–（55例）4個亞組， NAC后MRI-rCR和MRI-近似rCR預測各亞組患者pCR的特異度、敏感度和陽性預測值結果見表2和表3。 由表2和表3可見，無論是MRI-rCR還是MRI-近似rCR， 對于HR–/HER2+ 乳腺癌患者其陽性預測值最高（分別為91.7%和83.3%），表明其有較好的pCR預測性（P＜0.05）。在各亞組患者中，相較于rCR，將近似-rCR設為預測pCR的指標后，其特異度均有不同程度的下降，而敏感度均有不同程度的提高，表明其雖能增加pCR患者的檢出率，但對殘余病灶的檢出能力卻有所下降。根據計算的MRI-近似rCR預測pCR的Kappa值，顯示其一致性為中度，提示接受程度為中等。
3 討論
隨著現代化療藥物的更迭及靶向治療藥物的普及，乳腺癌NAC后的pCR比率逐漸增高。一項薈萃分析[17]發現，乳腺癌患者NAC后總體pCR率為22%，而對于HER2陽性的乳腺癌患者，在使用有效的一線化療藥物及靶向藥物的情況下，pCR率可高達40%～65% [18-20]，對于NAC后達乳房pCR的患者，我們假設其乳房病灶已無殘留腫瘤細胞，乳房手術即成為一種檢驗NAC后是否達pCR的檢查手段，而并非傳統的治療目的。對于這一部分患者，有學者提出可僅接受放療進行乳房的局部治療[21]而豁免乳房手術。這一新的治療方式可以讓患者避免手術的創傷及痛苦，但需要注意的是，在此之前需嚴格準確地篩選出pCR患者，否則將造成非-pCR患者的遺漏，致使這部分患者的治療不足。目前，乳腺增強MRI及超聲已作為常規影像學檢查手段用于監測NAC的反應。與超聲相比，MRI在檢測乳腺殘留疾病方面具有更高的敏感度[22-23]，使其可能成為準確預測pCR的檢查手段。
在NAC后的病理反應評估中，最有爭議的問題是能否將僅有導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）殘留納入到pCR的范疇之中。 既往有研究[17]表明，NAC后乳房病灶殘留DCIS 仍具有較高的復發風險，需行手術治療。這與我們所追求的豁免乳房手術的目標是相悖的，所以我們這里將乳房pCR重新定義為NAC后乳房病灶無浸潤性癌成分及原位癌成分殘留。
本研究探索了增強MRI用于評估NAC療效的價值。首先在對殘余病灶大小的評估方面，結果發現，增強MRI能較準確地評估總體患者NAC后殘余病灶的大小，但同時存在著一定的高估或低估殘余病灶大小的比例。目前國內醫生行保乳手術的切除范圍大多是觸診腫塊邊界，旁開至少1 cm以達到陰性切緣[16]。 切緣寬度定義為切緣距離腫瘤的距離，為此，本研究設置對殘余病灶大小MRI 高估或低估的兩者差異為 ＞10 mm，以確保常規保乳術的陰性切緣。 國內有學者[24]將MRI評估與病理學評估差異是否 ＞10 mm為標準判定MRI預測NAC后乳房殘余病灶大小的準確性，本研究在此基礎上進一步探索了各亞組患者的情況。在HER2+ 乳腺癌亞組，應用增強MRI有更高的高估殘余病灶大小的風險，以及更低的低估風險。 而對于HR+/HER2– 亞組，增強MRI更容易低估殘余病灶大小，相對較少的高估殘余病灶大小。這對不同分子亞型的乳腺癌患者制定后續治療方案有一定的指導性。例如，對于HER2+ 乳腺癌，因其具有較低的低估風險，可傾向制定NAC后的保乳術治療；而對于HR+/HER2– 乳腺癌患者，在制定保乳手術策略或選擇切緣時應更加慎重，因其增強MRI評估殘余病灶大小有著較高的低估風險。
本研究還著重探索了增強MRI用于預測NAC后pCR的準確性。結果發現，對總體患者而言，增強MRI-rCR預測pCR的陽性預測值為75.0%，特異度為84.2%，提示MRI-rCR可有效檢出非-pCR患者。同時發現，增強MRI-rCR預測pCR在HR–/HER2+ 亞組最為準確，其陽性預測值為91.7%，其次是HR–/HER2– 亞組，在HR+/HER2– 亞組最低，陽性預測值只有61.9%。在關于HER2陽性的乳腺癌研究中，van Ramshorst等[25]發現，HR–/HER2+ 的乳腺癌患者比HR+/HER2+ 有更高的陰性預測值和陽性預測值，對此，他們認為是HR–/HER2+ 更高的pCR率以及HR+/HER2+ 更高的殘余腫瘤風險所致。該研究中MRI在不同分子亞型的表現不同，本研究結果也得出這一結論，且各亞組間的差異性與該研究相似。所以筆者認為，對于HR+/HER2– 患者在預測pCR時應當謹慎使用影像學評估的方式，而對于HR–/HER2+ 患者，其可能成為潛在的可依靠影像學檢查方式準確預測pCR的乳腺癌亞組。
無論對總體患者或是各亞組患者，均無法避免出現假陰性的情況，致使MRI無法成為準確預測NAC后pCR的影像學工具。本研究中共出現了22例假陰性患者（增強MRI上未見確切腫塊，但病理學證實仍有殘余腫瘤），其共同特征是殘余病灶較小（病灶平均直徑為5.0 mm），這表明僅依靠影像學檢查對微小殘余病灶的檢出能力有限。
假陰性的存在降低了增強MRI預測pCR的準確性。因為錯誤評估的患者大多集中在殘余腫瘤病灶直徑 ≤10 mm的范圍內，所以本研究進一步將預測pCR的閾值設置為影像學評估殘余腫瘤病灶直徑 ≤10 mm，設置成MRI-近似rCR組，以嘗試探索擴大預測的閾值能否增加預測pCR的準確性。在MRI-近似rCR組中，預測總體患者pCR的陽性預測值有所降低（由75.0%降至67.7%），特異度也明顯下降（由84.2%降至70.5%），且在各亞組中表現基本一致。提示擴大閾值不僅降低了增強MRI預測pCR的準確性，還會造成更多非-pCR患者的遺漏。故本研究結果不支持擴大增強MRI閾值來提高預測pCR準確性的決定。
本研究中無論是MRI-rCR還是MRI-近似rCR，其增強MRI的預測結果與病理學結果的Kappa值均不高，其主要原因為該Kappa值反映的是rCR/近似rCR與pCR的一致性，以及非-rCR/非-近似rCR與非-pCR的一致性。雖該一致性為中度，接受程度為中等，但本研究主要觀點為增強MRI預測pCR的準確性，即主要觀察rCR/近似rCR與pCR的一致性，而該一致性可由PPV結果反映。
本研究結果顯示，增強MRI能較準確地預測乳房pCR，但在特定的亞組患者中仍會存在pCR及非-pCR患者的遺漏，其主要問題在于對微小殘余病灶檢出的能力不足。本研究是從單一中心選取患者進行的回顧性分析，其推廣性仍有一定限制。然而，以往的研究結果因MRI的成像、解讀、亞型分類和病理標本的制備不同而有所差異，但其結果卻有相似之處，這些差異與相似之處也表明需要一項多中心研究來提供一個統一的結論。
近年來也有學者不斷嘗試新的技術來預測NAC后的療效，例如超聲造影技術[26]，其也是基于傳統的放射學檢查評估NAC有前景的研究方法。另外，有報道稱利用影像學方法引導的微創活檢（minimally invasive biopsy，MIB）技術有準確預測NAC后乳房pCR的潛力。 例如Heil等[27]首次報道應用MIB技術預測NAC后pCR，以及荷蘭癌癥研究中心開展的MICRA前瞻性隊列研究（NTR6120） [28]。除此之外，還有許多新的技術方法正在進行試驗，這些新的檢測技術與傳統影像學評估手段相結合，未來可能會提高pCR預測的準確性。
總之，乳腺增強MRI能夠較準確地評估NAC乳房局部病灶的療效，也能較準確地預測NAC后乳腺癌患者的乳房pCR，并且增強MRI預測各乳腺癌分子亞型的pCR的準確性有顯著差異，其用于評估HER2+乳腺癌的準確性較高，而其對HR+/HER2– 及HR–/HER2– 乳腺癌的評估價值有限。乳腺增強MRI 仍是評估 NAC療效很有價值的方法，具有較好的臨床推廣價值及應用前景。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：潘鑫源負責收集和整理資料并撰寫論文； 李孟宇、吳佳星和郭曉蝶負責收集和分析數據以及在論文撰寫中提出修改意見；左懷全提出研究思路、審閱文章及提出修改意見。
倫理聲明：本研究已通過西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審批（批文編號：KY2023033）。
