膽管惡性腫瘤具有發病隱匿、惡性程度高、預后差等特點，傳統醫學影像是膽管惡性腫瘤手術方案及預后評估的重要手段，但目前已不能滿足在患者精準化及個體化診療方面的迫切需求。隨著數字影像時代的到來，人工智能技術的進步為數字影像賦予了新的生命力，亦為醫學影像在臨床應用中的發展提供了更多的可能性。 影像組學在膽管良惡性腫瘤的診斷及鑒別診斷、淋巴結狀態評估、早期復發及預后評估等方面的應用為患者的診治提供了新的手段。
引用本文： 李起, 金哲川, 李孟柯, 耿智敏. 影像組學在膽管惡性腫瘤診療中的應用現狀及展望. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(12): 1546-1553. doi: 10.7507/1007-9424.202209099 復制
膽管惡性腫瘤（biliary tract cancer，BTC）是一類起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，具有發病隱匿、惡性程度高、預后差等特點。BTC主要包括膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）和膽囊癌（gallbladder carcinoma，GBC），其中CCA按照解剖位置又可分為肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）[1]。外科根治性手術仍是BTC唯一可能治愈的治療方式，但僅有不足50%的BTC患者能夠手術切除[2]。術前精準評估對于患者治療方案選擇及預后評估具有重要的指導價值。目前，對于BTC的術前評估主要依賴于傳統影像學檢查，包括B超、電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、增強磁共振成像（enhanced magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）等，通過對病灶性質、大小、侵犯范圍以及有無淋巴結轉移及遠處轉移進行診斷、鑒別診斷、術前評估以及療效評估，但對陽性淋巴結診斷敏感度較低，很難做到精確的腫瘤分期，且易受影像醫師診斷能力的影響，不能滿足對于惡性腫瘤的精準化及個體化診療的迫切需求。
隨著數字影像時代的到來，人工智能技術的進步為數字影像賦予了新的生命力，亦為醫學影像在臨床應用中的發展提供了更多的可能性。 2012 年荷蘭學者Lambin等[3]提出影像組學的概念，通過采用自動化、高通量的特征提取方法，將影像圖像轉化為可挖掘、預測和分析的特征數據，通過疾病預測模型的建立從而用于指導臨床決策。近年來，影像組學已逐漸應用于臨床，結合機器學習算法等人工智能核心技術為腫瘤的精確診斷和個體化治療提供了更多信息，并顯示出了一定優勢。 在膽管良惡性疾病中的應用主要圍繞良惡性腫瘤診斷及鑒別診斷、淋巴結狀態評估、早期復發及預后評估等方面[4-6]。筆者現對影像組學在膽管惡性腫瘤應用的現狀進行總結及展望。
1 影像組學在BTC中的應用現狀
1.1 影像組學在BTC診斷與鑒別診斷中的應用
1.1.1 ICC的診斷與鑒別診斷
目前，對于肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、ICC以及混合型肝癌（combined hepatocellular and cholangiocarcinoma，CHC）這3種常見類型的肝臟惡性腫瘤的鑒別主要依賴腫瘤的強化特點等影像特征，對于影像學表現不典型的部分患者鑒別診斷仍面臨著困難及挑戰。不同類型肝臟惡性腫瘤的手術治療、放化療、靶向治療、免疫治療以及是否行肝移植等治療方式不盡相同。因此，術前對于肝癌病理類型的準確診斷對于患者治療方式的選擇十分重要。盡管術前傳統影像能夠評估腫瘤大小、質地、位置以及與周圍組織器官的關系、淋巴結狀態，以進行腫瘤分期及可切除性評估，為治療方案選擇提供參考。然而，文獻[7]報道，術前CT和MRI鑒別不同肝臟病理類型腫瘤的誤診率可達50%。
1.1.1.1 超聲影像診斷
影像組學的臨床應用能夠挖掘醫學圖像的數據屬性，從而可有效提高原發性肝臟惡性腫瘤的診斷以及鑒別診斷能力。在超聲影像方面，Peng等[8]首次應用超聲影像組學鑒別HCC與非HCC以及ICC與CHC，在訓練集中上述二者模型的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.854以及0.920，顯示了超聲影像組學在區分肝臟惡性腫瘤病理亞型的優勢。Ren等[9]通過一項多中心研究，基于支持向量機構建ICC和HCC的術前診斷模型，該模型在內部及外部驗證集的敏感度可高達0.900和0.889。然而，Chen等[10]基于腫瘤的形狀、強化方式等超聲影像特征構建列線圖模型鑒別CHC和HCC、ICC，訓練集和測試集的一致性指數為0.8275和0.8530，預測效能低于上述基于影像組學的診斷模型。因此，超聲影像組學相較傳統影像診斷可有效提高不同類型肝臟惡性腫瘤的診斷與鑒別診斷能力。
1.1.1.2 CT影像診斷
在CT影像診斷方面，Zhang等[11]基于動脈期圖像構建臨床影像組學的列線圖模型用于ICC和HCC的鑒別診斷，其結果顯示該預測模型具有良好的鑒別效能，同時亦證實基于瘤周的CT影像組學也有助于鑒別原發性肝臟惡性腫瘤的病理類型。Xu等[12]通過支持向量機構建術前鑒別診斷模型，訓練集和測試集的AUC分別為0.855和0.847，明顯優于影像科醫生的0.689和0.659。
1.1.1.3 MRI影像診斷
在MRI影像方面，張加輝等[13]基于MR T2WI影像組學特征用于鑒別不同病理類型的肝癌，準確率可達75.5%～80.3%。Wang等[14]基于MRI的影像組學采用支持向量機將不同肝癌病理亞型轉變為二分類變量，結果顯示該預測模型能夠有效鑒別CHC與HCC和ICC，具有良好的預測能力。此外，基于動態對比增強（dynamic contrast-enhanced，DCE）-MRI影像組學在鑒別腫塊型ICC和CHC亦具有一定的臨床價值[15]。在PET-CT方面，周子東等[16]證實基于18F-氟脫氧葡萄糖（18F fluorodeoxyglucose，18F-FDG）的影像組學相較于常規PET-CT能夠提高鑒別中低分化HCC和ICC的能力。此外，Peng等[17]基于灰度超聲圖像的影像組學特征構建鑒別診斷模型可有效區分合并局灶感染的肝臟局部病變和肝惡性腫瘤者，該模型可作為傳統灰度超聲和對比增強超聲的補充。Xue等[18-19]基于增強CT的影像組學鑒別ICC和合并肝內膽管結石的肝臟炎性包塊，從而有助于早期ICC的識別。因此，影像組學的臨床應用可為肝臟惡性腫瘤早期診斷及鑒別診斷提供新的手段。
1.1.2 腫瘤性膽囊息肉與非腫瘤性息肉的鑒別
膽囊息肉包括非腫瘤性息肉（如膽固醇性息肉、炎性息肉等）和腫瘤性息肉（膽囊腺瘤或者惡性膽囊息肉）。歐洲指南推薦對直徑 >1 cm的膽囊息肉行膽囊切除以預防癌變[20]。 但即使是息肉直徑 > 1 cm者腫瘤性息肉比例依然較低，盲目的膽囊切除可影響膽囊功能正常患者的生活質量。傳統的影像診斷主要依據息肉的大小、形態、基底、血流信號等超聲圖像特征識別腫瘤性息肉，為膽囊息肉的外科治療及隨訪策略提供決策支持，但敏感性較差。因此，術前精準地識別腫瘤性息肉以及具有惡性傾向的膽囊息肉可有效避免不必要的膽囊切除術，同時提高早期膽囊癌的診斷率。Yuan等[21]基于術前超聲影像組學特征可有效鑒別膽固醇性息肉以及腫瘤性息肉，準確率達0.875，可為膽囊息肉的手術及隨訪策略提供決策支持。Zhang等[22]亦證實了超聲影像組學特征用于預測腫瘤性息肉的可行性。 Han等[23]進一步基于增強CT建立臨床影像組學模型鑒別良、惡性膽囊息肉，模型訓練集的AUC高達0.950，高于影像組學模型的0.929以及臨床模型的0.925。楊曉東等[24]基于CT影像組學建立logistic回歸模型鑒別直徑 ≥1 cm的良惡性腫瘤性息肉，模型的AUC為0.886。在傳統超聲影像特征預測腫瘤性息肉研究中，Zhang等[25]基于息肉大小、基底聯合年齡、癌胚抗原、膽囊結石等臨床特征構建列線圖模型預測腫瘤性息肉，列線圖在訓練集和測試集的AUC分別為0.846和0.835，預測能力顯然低于上述基于影像組學構建的腫瘤性息肉預測模型。因此，影像組學在術前識別腫瘤性息肉以及腫瘤性良惡性鑒別方面較傳統影像手段具有一定優勢，可為膽囊息肉的外科診治提供重要參考。
1.2 影像組學在BTC淋巴結狀態評估中的應用
淋巴結轉移與BTC患者不良預后密切相關，術前準確的淋巴結評估對于淋巴結清掃范圍以及手術方案的選擇至關重要。然而，淋巴結狀態評估一直是術前影像評估的難點，傳統影像手段對淋巴結轉移診斷的敏感度僅為28%～54%，診斷準確性仍相對較低[26-27]。盡管PET-CT對淋巴結轉移的診斷準確性可達100%，但其檢查費用高昂，臨床應用范圍受限，并不作為術前淋巴結狀態評估的首選手段[28]。 由于傳統影像手段對淋巴結轉移診斷的敏感度較低且易受影像醫師主觀性影響，而影像組學可有效彌補傳統影像診斷依靠人眼識別征象和經驗判斷的不足。
王學浩院士團隊[29]首次基于影像組學建立ICC和GBC的淋巴結轉移預測模型，影像組學模型在訓練集和測試集對淋巴結轉移診斷的AUC分別為0.81和0.80，高于單純應用CT判斷的準確性。該團隊進一步基于增強CT的影像組學預測ICC的淋巴結轉移，結果顯示，通過LASSO回歸算法篩選的8個特征構建的影像組學標簽聯合糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9的列線圖模型預測ICC的淋巴結轉移的AUC在訓練集和測試集分別為0.8462和0.8921，明顯優于其既往研究[30]。 Zhang等[31]基于增強CT圖像采用LASSO回歸篩選24個影像特征建立影像組學標簽，聯合腫瘤大小、血管侵犯以及腫瘤位置構建的列線圖預測模型，列線圖的AUC高達0.98，其95%CI為（0.96，0.99）。Xu等[32]通過T1WI DCE-MRI圖像建立基于支持向量機算法的影像組學標簽，聯合CA19-9及MRI圖像的淋巴結狀態構建的列線圖模型可為ICC提供個性化的淋巴結狀態評估。而Meng等[33]基于CA19-9、影像淋巴結大小建立列線圖模型預測ICC淋巴結轉移，列線圖模型的一致性指數僅為0.761。上述研究結果表明，影像組學術前預測ICC淋巴結轉移較傳統影像診斷具有明顯的優勢。
Yang等[34]通過MRI圖像構建基于隨機森林影像組學模型預測ECC的淋巴結轉移，模型的平均AUC高達0.88。Tang等[35]通過T1WI、T2WI、DWI及ADC MRI圖像基于互信息等5種特征篩選方法聯合10種機器學習分類方法構建最優預測模型評估ECC的淋巴結轉移，最優模型的AUC高達0.98，其95% CI為（0.94，1.00）。Yao等[36]首次基于MRI影像組學構建粒子群優化-支持向量機模型聯合ADC預測ECC淋巴結轉移具有良好的預測性能。在GBC淋巴結預測方面，Liu等[37]基于增強CT門靜脈期圖像通過LASSO回歸降維后建立臨床-影像組學模型預測GBC淋巴結轉移，訓練集及測試集AUC分別為0.851、0.819，雖具有良好預測能力但未考慮動脈期影像特征。筆者所在團隊[38]通過基于雙期增強CT的影像組學構建GBC淋巴結轉移預測模型，模型的預測能力與基于臨床特征的列線圖預測能力接近。因此，術前影像組學預測BTC淋巴結狀態可有效彌補傳統影像診斷依靠人眼識別征象和經驗判斷的不足，較傳統影像手段顯示出了較大優勢，具有重要的臨床應用價值。
1.3 影像組學在BTC不良預后病理特征評估中的應用
微血管侵犯已被證實是ICC術后復發與不良預后的獨立危險因素[39]。對于微血管侵犯高風險的患者建議行寬切緣的肝切除術以改善預后[40]。因此，術前預測微血管侵犯對ICC患者手術方式的選擇具有重要的指導作用。Xiang等[41]通過門靜脈期CT影像篩選出6個影像特征建立影像組學標簽，聯合臨床特征構建的臨床影像組學模型術前預測ICC患者的微血管侵犯，結果顯示臨床影像組學模型的預測效能明顯優于臨床模型。Qian等[42]基于術前注射釓-二乙三胺五乙酸的增強MRI影像組學聯合腫瘤大小及是否肝內膽管擴張建立微血管侵犯預測模型，建模組AUC高達0.953。Zhou等[43]通過篩選7個術前對比增強的MRI影像特征構建影像組學標簽用于預測腫瘤型ICC患者的微血管侵犯，訓練集和測試集AUC均超過0.85。此外，18 氟-氟脫氧葡萄糖（18F- fluorodeoxygenated grape，18F-FDG）-PET/CT的影像組學預測ICC患者微血管侵犯亦顯示出一定的臨床價值[44]。
神經浸潤亦是影響BTC預后的獨立危險因素，對于患者預后評估及輔助治療選擇具有重要的參考價值[45]。Zhan等[46]通過術前增強CT提取15個影像組學特征建立影像組學標簽用于預測肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，PHCC）患者神經浸潤的風險，結果顯示，臨床影像組學模型的AUC為0.950，明顯高于影像組學標簽的0.914及臨床模型的0.756，為PHCC的神經浸潤預測評估提供新的手段。Huang等[47]基于T1WI、T2WI以及DWI 的MRI影像組學模型預測ECC的神經浸潤AUC可達到1。此外，影像組學在預測BTC的腫瘤分化程度方面亦具有一定的優勢[34-36, 48]。因此，影像組學可為術前預測BTC的微血管侵犯、神經浸潤及腫瘤分化等不良預后病理特征提供新的手段。
1.4 影像組學在BTC術后復發及預后評估中的應用
目前，傳統影像在評估腫瘤預后仍存在一定局限性，基于肉眼可見的影像學特征構建準確的預后預測模型較為困難。近年來，影像組學為BTC患者精準預后預測提供了新的評估手段，在ICC、PHCC及GBC術后復發及生存期評估方面取得一定進展，從而有助于臨床醫師為患者提供最佳的監測、預防與管理策略。
1.4.1 ICC早期復發及總生存期的評估
Tang等[49]基于術前增強CT對于腫瘤紋理特征的分析在預測ICC患者術后生存中顯示具有潛在應用價值，并可以用于臨床決策。Wan等[50]分別進行了手工分割、無監督學習和聯合提取特征預測患者預后，聯合提取的方式在淋巴結狀態、早期復發和腫瘤分化程度中有最好的預測效能（AUC分別0.829、0.758和0.771）。Aherne等[51]分析指出增強CT中腫瘤壞死、衛星灶及血管侵犯等3個影像特征與患者無病生存期和總生存期顯著相關。Liang等[52]結合MRI影像特征和臨床分期構建列線圖預測早期復發的AUC高達0.91。 在此基礎上，Zhao等[53]分別建立影像組學模型、臨床預測模型和臨床影像組學模型，相比于單獨預測模型聯合模型表現出了較好的早期復發預測效能。Hao等[54]基于CT影像組學構建多個預測模型并進行預測性能比較，結果表明最大相關最小冗余聯合梯度提升預測ICC早期復發的效能最佳。Zhu等[55]基于CT影像組學特征構建的早期復發預測模型對腫塊型ICC早期復發的預測亦具有良好的準確性。Jolissaint等[56]利用機器學習結合影像組學和腫瘤標志物在預測患者術后1年內的復發具有良好的準確性。Xu等[57]將腫瘤區域與5 mm的瘤周區域同時作為感興趣區用于早期復發研究，結果發現，瘤內與瘤周區域均對ICC術后無病生存期具有較好的預測價值。Fiz等[58]基于PET/CT圖像的影像組學亦表明瘤周區域對于ICC早期復發及預后評估的價值。Yang等[59-60]基于MRI影像組學構建早期復發預測模型對患者3年的總體生存預測分層具有較高的準確性，同時對于化療敏感性評估亦具有一定的準確性。Park等[61]應用LASSO回歸從69個影像學特征篩選7個影像特征聯合5個臨床病理特征構建臨床影像組學模型，在訓練集和測試集的一致性指數均優于臨床預測模型。Silva等[62]基于CT圖像的影像組學標簽構建預測模型用于腫塊型ICC預后風險分層可有效識別治療獲益人群。 Li 等[63]基于超聲影像組學聯合CA19-9等臨床特征建立ICC預后模型的預測效能均優于TNM分期，結果表明了超聲影像組學在ICC預后評估的價值。
Chu等[64]應用隨機森林算法構建CT圖像的影像組學模型以及基于臨床病理特征（CA19-9、淋巴結狀態、膽管結石及組織侵犯）的臨床預測模型評估腫瘤可切除性，結果發現影像組學模型和臨床影像組學模型的AUC均接近0.80，優于臨床模型的預測能力。此外，Tang等[65]通過建立影像組學標簽聯合臨床病理特征（血管侵犯、解剖切除、總膽紅素水平及衛星灶）構建臨床影像組學模型預測CHC術后預后，結果發現測試集1年總生存期的AUC高達0.937，從而有助于CHC臨床治療方案的決策支持。
1.4.2 ECC的預后評估
在PHCC預后預測方面，Qin等[66]基于增強MRI的影像組學構建深度學習預測模型，其準確度（0.826）顯著高于AJCC 第8版分期（0.641）、MSKCC（0.617）和Gazzaniga（0.581）傳統分期系統。Zhao等[67]基于MRI影像組學和臨床特征構建了2個列線圖預后預測模型，其團隊隨后在其基礎上利用LASSO和邏輯回歸建立了PHCC患者術前早期復發模型，在測試集中臨床模型和臨床影像組學模型的預測能力均優于TNM分期[68]。 在GBC預后預測方面，Liu等[69]基于CT影像特征建立影像組學標簽結合肝轉移、淋巴結轉移和手術治療情況3個臨床特征構建患者總體生存預測模型，測試集1年、3年的AUC分別為0.7271和0.7314。此外，Gupta等[70]在預后預測的基礎上發現中等紋理尺度與腫瘤病理分化具有相關性，為術前評估腫瘤病理分化程度提供了新方向。 Xiang等[71]通過增強CT圖像構建臨床影像組學模型預測患者無病生存期，有助于識別手術或輔助治療獲益的患者。
1.5 影像組學在BTC精準診療中的應用
近年來，腫瘤免疫學的進展為腫瘤患者的診療提供了新的方向。通過阻斷程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）的系列藥物在治療包括BTC在內的惡性腫瘤中表現出巨大潛力。 然而，如何識別可從免疫檢查點抑制劑中獲益的患者仍面臨一定挑戰。Sun等[72]基于影像組學評估腫瘤浸潤CD8+ T細胞狀況并預測免疫治療效果，結果發現其構建的影像組學標簽不僅與腫瘤免疫浸潤狀態密切相關，而且能夠預測多種晚期實體腫瘤是否能從抗PD?1/PD?L1治療中獲益，可作為惡性腫瘤免疫治療療效的預測標志物。Zhang等[73]首次應用基于MRI的影像組學來評估ICC患者的PD-1/PD-L1的表達，基于動脈期的影像學特征構建的影像組學標簽模型對PD-1/PD-L1的表達準確性良好。此外，影像組學在預測ICC患者行經動脈放射栓塞術后療效、腫瘤的生物學特性以及腫瘤異質性評估等方面亦具有一定臨床的價值，可為患者治療療效預測及個體化治療方案的制定提供新的手段[8, 74-75]。
2 基于深度學習的醫學圖像分析在BTC的應用現狀
2.1 深度學習在醫學圖像中應用的優越性
深度學習是機器學習領域中的重要分支，已廣泛應用于醫學圖像的研究，具有良好的臨床應用轉化前景。基于機器學習的傳統影像組學研究，需依據嚴格標準提取影像組學特征，根據數據特征和分布比較不同特征降維策略和組合多種建模方式以構建效能最優的影像組學預測模型 。然而，深度學習可通過多層、多元的非線性網絡結構從醫學圖像中提取和凝練出抽象的高級特征，從而降低在特征分析過程中的經驗性干預以有效提升模型和研究的整體性和連貫性，這也與醫學人工智能中減少主觀因素影響、實現大數據為導向的研究目標相契合[76]。此外，深度學習亦可以完成輔助診斷、圖像分割、目標檢測、圖像配準及重建等多種任務，為其在臨床應用場景的轉化提供良好的基礎。目前，根據研究的目標任務和圖像數據的特點，常用的深度學習模型主要包括卷積神經網絡、循環神經網絡、U-Net、You Only Look Once（YOLO）等。然而，由于對大樣本數據、高研究門檻以及高性能硬件的需求，深度學習在醫學圖像研究中的應用及發展仍存在一定的局限性。
2.2 深度學習在BTC中的研究現狀
近年來，深度學習已廣泛應用于腫瘤相關的研究，但在膽道惡性腫瘤的相關研究報道尚少。在GBC的腫瘤病灶分割方面，劉穎斌教授團隊[77]通過Mask R-CNN算法構建了病灶的識別及分割模型，實現了GBC的自動識別，從而具備應用于GBC的初步篩查和輔助診斷的轉化前景。筆者所在團隊[78]基于nnU-Net構建GBC門靜脈期病灶分割模型，其效能可滿足影像組學的研究需求。在膽管良惡性腫瘤的鑒別診斷中，Gao等[79]應用卷積神經網絡和循環神經網絡對肝臟多期增強CT影像及臨床文本數據進行分析，建立時間-空間關聯成像（spatio-temporal image correlation，STIC）模型以對HCC和ICC進行鑒別診斷，模型的AUC高達0.893。Wang等[80]基于多期MRI圖像建立卷積神經網絡模型，實現了包括ICC在內的6種肝臟占位性病變多分類鑒別診斷任務。Wang等[81]亦通過深度學習的方法建立基于增強CT的淋巴結轉移預測模型，術前可有效預測PHCC的N分期。
盡管基于深度學習的醫學圖像研究在BTC中開展較晚，但具有十分重要的研究價值。隨著影像技術和人工智能的發展，以及與3D打印、虛擬現實等技術的交叉研究，深度學習將在膽道外科的臨床診療、醫患溝通、醫學教育中發揮更大的作用[82-83]。
3 挑戰與展望
目前，影像組學為BTC的疾病監測、淋巴結狀態評估、早期復發以及預后評估等方面提供了更為精準的評估手段。但在推廣影像組學的臨床轉化及應用中仍存在以下挑戰[84]：① 影像組學特征受不同機型的供應商、掃描方案、圖像重建算法等因素的影響較大，導致影像組學模型的泛化能力較差，往往內部和外部獨立驗證上無法取得穩定的表現。② 人工分割感興趣區過程繁雜，同時影像醫師的主觀性亦影響模型的準確性。③ 缺乏生物學可解釋性：影像組學作為抽象的高維特征數據，除部分形狀等特征外，其余特征難以直接與腫瘤的生理和病理學機制相聯系；④ 臨床實用性欠佳：臨床決策需要客觀、嚴謹、高效，影像組學方法構建疾病診療系統過程較為復雜，臨床醫生對于機器學習算法的理解及應用較為困難，以及影像組學模型臨床應用的載體尚不成熟。
綜上所述，雖然影像組學結合深度學習及人工智能手段已在膽管腫瘤診療多個方面得到了初步應用，并展現出一定優勢，但仍在很多領域需要深入研究。進入數字影像時代以來，海量數據的產生為醫學影像未來的發展提供了更多可能性。期待未來通過大樣本、多中心云端共享平臺的構建以及轉錄組學、蛋白組學、代謝組學等多組學結合的深入（多模態）研究，影像組學結合深度學習進一步進行系統性的定量分析，從而為個體化、精準化醫療提供更多參考信息，有效提高BTC的診療水平。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李起和金哲川負責參考文獻查閱與文稿撰寫；李孟柯負責部分文獻檢索；耿智敏負責指導與文章質量控制。
膽管惡性腫瘤（biliary tract cancer，BTC）是一類起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，具有發病隱匿、惡性程度高、預后差等特點。BTC主要包括膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）和膽囊癌（gallbladder carcinoma，GBC），其中CCA按照解剖位置又可分為肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）[1]。外科根治性手術仍是BTC唯一可能治愈的治療方式，但僅有不足50%的BTC患者能夠手術切除[2]。術前精準評估對于患者治療方案選擇及預后評估具有重要的指導價值。目前，對于BTC的術前評估主要依賴于傳統影像學檢查，包括B超、電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、增強磁共振成像（enhanced magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）等，通過對病灶性質、大小、侵犯范圍以及有無淋巴結轉移及遠處轉移進行診斷、鑒別診斷、術前評估以及療效評估，但對陽性淋巴結診斷敏感度較低，很難做到精確的腫瘤分期，且易受影像醫師診斷能力的影響，不能滿足對于惡性腫瘤的精準化及個體化診療的迫切需求。
隨著數字影像時代的到來，人工智能技術的進步為數字影像賦予了新的生命力，亦為醫學影像在臨床應用中的發展提供了更多的可能性。 2012 年荷蘭學者Lambin等[3]提出影像組學的概念，通過采用自動化、高通量的特征提取方法，將影像圖像轉化為可挖掘、預測和分析的特征數據，通過疾病預測模型的建立從而用于指導臨床決策。近年來，影像組學已逐漸應用于臨床，結合機器學習算法等人工智能核心技術為腫瘤的精確診斷和個體化治療提供了更多信息，并顯示出了一定優勢。 在膽管良惡性疾病中的應用主要圍繞良惡性腫瘤診斷及鑒別診斷、淋巴結狀態評估、早期復發及預后評估等方面[4-6]。筆者現對影像組學在膽管惡性腫瘤應用的現狀進行總結及展望。
1 影像組學在BTC中的應用現狀
1.1 影像組學在BTC診斷與鑒別診斷中的應用
1.1.1 ICC的診斷與鑒別診斷
目前，對于肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、ICC以及混合型肝癌（combined hepatocellular and cholangiocarcinoma，CHC）這3種常見類型的肝臟惡性腫瘤的鑒別主要依賴腫瘤的強化特點等影像特征，對于影像學表現不典型的部分患者鑒別診斷仍面臨著困難及挑戰。不同類型肝臟惡性腫瘤的手術治療、放化療、靶向治療、免疫治療以及是否行肝移植等治療方式不盡相同。因此，術前對于肝癌病理類型的準確診斷對于患者治療方式的選擇十分重要。盡管術前傳統影像能夠評估腫瘤大小、質地、位置以及與周圍組織器官的關系、淋巴結狀態，以進行腫瘤分期及可切除性評估，為治療方案選擇提供參考。然而，文獻[7]報道，術前CT和MRI鑒別不同肝臟病理類型腫瘤的誤診率可達50%。
1.1.1.1 超聲影像診斷
影像組學的臨床應用能夠挖掘醫學圖像的數據屬性，從而可有效提高原發性肝臟惡性腫瘤的診斷以及鑒別診斷能力。在超聲影像方面，Peng等[8]首次應用超聲影像組學鑒別HCC與非HCC以及ICC與CHC，在訓練集中上述二者模型的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.854以及0.920，顯示了超聲影像組學在區分肝臟惡性腫瘤病理亞型的優勢。Ren等[9]通過一項多中心研究，基于支持向量機構建ICC和HCC的術前診斷模型，該模型在內部及外部驗證集的敏感度可高達0.900和0.889。然而，Chen等[10]基于腫瘤的形狀、強化方式等超聲影像特征構建列線圖模型鑒別CHC和HCC、ICC，訓練集和測試集的一致性指數為0.8275和0.8530，預測效能低于上述基于影像組學的診斷模型。因此，超聲影像組學相較傳統影像診斷可有效提高不同類型肝臟惡性腫瘤的診斷與鑒別診斷能力。
1.1.1.2 CT影像診斷
在CT影像診斷方面，Zhang等[11]基于動脈期圖像構建臨床影像組學的列線圖模型用于ICC和HCC的鑒別診斷，其結果顯示該預測模型具有良好的鑒別效能，同時亦證實基于瘤周的CT影像組學也有助于鑒別原發性肝臟惡性腫瘤的病理類型。Xu等[12]通過支持向量機構建術前鑒別診斷模型，訓練集和測試集的AUC分別為0.855和0.847，明顯優于影像科醫生的0.689和0.659。
1.1.1.3 MRI影像診斷
在MRI影像方面，張加輝等[13]基于MR T2WI影像組學特征用于鑒別不同病理類型的肝癌，準確率可達75.5%～80.3%。Wang等[14]基于MRI的影像組學采用支持向量機將不同肝癌病理亞型轉變為二分類變量，結果顯示該預測模型能夠有效鑒別CHC與HCC和ICC，具有良好的預測能力。此外，基于動態對比增強（dynamic contrast-enhanced，DCE）-MRI影像組學在鑒別腫塊型ICC和CHC亦具有一定的臨床價值[15]。在PET-CT方面，周子東等[16]證實基于18F-氟脫氧葡萄糖（18F fluorodeoxyglucose，18F-FDG）的影像組學相較于常規PET-CT能夠提高鑒別中低分化HCC和ICC的能力。此外，Peng等[17]基于灰度超聲圖像的影像組學特征構建鑒別診斷模型可有效區分合并局灶感染的肝臟局部病變和肝惡性腫瘤者，該模型可作為傳統灰度超聲和對比增強超聲的補充。Xue等[18-19]基于增強CT的影像組學鑒別ICC和合并肝內膽管結石的肝臟炎性包塊，從而有助于早期ICC的識別。因此，影像組學的臨床應用可為肝臟惡性腫瘤早期診斷及鑒別診斷提供新的手段。
1.1.2 腫瘤性膽囊息肉與非腫瘤性息肉的鑒別
膽囊息肉包括非腫瘤性息肉（如膽固醇性息肉、炎性息肉等）和腫瘤性息肉（膽囊腺瘤或者惡性膽囊息肉）。歐洲指南推薦對直徑 >1 cm的膽囊息肉行膽囊切除以預防癌變[20]。 但即使是息肉直徑 > 1 cm者腫瘤性息肉比例依然較低，盲目的膽囊切除可影響膽囊功能正常患者的生活質量。傳統的影像診斷主要依據息肉的大小、形態、基底、血流信號等超聲圖像特征識別腫瘤性息肉，為膽囊息肉的外科治療及隨訪策略提供決策支持，但敏感性較差。因此，術前精準地識別腫瘤性息肉以及具有惡性傾向的膽囊息肉可有效避免不必要的膽囊切除術，同時提高早期膽囊癌的診斷率。Yuan等[21]基于術前超聲影像組學特征可有效鑒別膽固醇性息肉以及腫瘤性息肉，準確率達0.875，可為膽囊息肉的手術及隨訪策略提供決策支持。Zhang等[22]亦證實了超聲影像組學特征用于預測腫瘤性息肉的可行性。 Han等[23]進一步基于增強CT建立臨床影像組學模型鑒別良、惡性膽囊息肉，模型訓練集的AUC高達0.950，高于影像組學模型的0.929以及臨床模型的0.925。楊曉東等[24]基于CT影像組學建立logistic回歸模型鑒別直徑 ≥1 cm的良惡性腫瘤性息肉，模型的AUC為0.886。在傳統超聲影像特征預測腫瘤性息肉研究中，Zhang等[25]基于息肉大小、基底聯合年齡、癌胚抗原、膽囊結石等臨床特征構建列線圖模型預測腫瘤性息肉，列線圖在訓練集和測試集的AUC分別為0.846和0.835，預測能力顯然低于上述基于影像組學構建的腫瘤性息肉預測模型。因此，影像組學在術前識別腫瘤性息肉以及腫瘤性良惡性鑒別方面較傳統影像手段具有一定優勢，可為膽囊息肉的外科診治提供重要參考。
1.2 影像組學在BTC淋巴結狀態評估中的應用
淋巴結轉移與BTC患者不良預后密切相關，術前準確的淋巴結評估對于淋巴結清掃范圍以及手術方案的選擇至關重要。然而，淋巴結狀態評估一直是術前影像評估的難點，傳統影像手段對淋巴結轉移診斷的敏感度僅為28%～54%，診斷準確性仍相對較低[26-27]。盡管PET-CT對淋巴結轉移的診斷準確性可達100%，但其檢查費用高昂，臨床應用范圍受限，并不作為術前淋巴結狀態評估的首選手段[28]。 由于傳統影像手段對淋巴結轉移診斷的敏感度較低且易受影像醫師主觀性影響，而影像組學可有效彌補傳統影像診斷依靠人眼識別征象和經驗判斷的不足。
王學浩院士團隊[29]首次基于影像組學建立ICC和GBC的淋巴結轉移預測模型，影像組學模型在訓練集和測試集對淋巴結轉移診斷的AUC分別為0.81和0.80，高于單純應用CT判斷的準確性。該團隊進一步基于增強CT的影像組學預測ICC的淋巴結轉移，結果顯示，通過LASSO回歸算法篩選的8個特征構建的影像組學標簽聯合糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9的列線圖模型預測ICC的淋巴結轉移的AUC在訓練集和測試集分別為0.8462和0.8921，明顯優于其既往研究[30]。 Zhang等[31]基于增強CT圖像采用LASSO回歸篩選24個影像特征建立影像組學標簽，聯合腫瘤大小、血管侵犯以及腫瘤位置構建的列線圖預測模型，列線圖的AUC高達0.98，其95%CI為（0.96，0.99）。Xu等[32]通過T1WI DCE-MRI圖像建立基于支持向量機算法的影像組學標簽，聯合CA19-9及MRI圖像的淋巴結狀態構建的列線圖模型可為ICC提供個性化的淋巴結狀態評估。而Meng等[33]基于CA19-9、影像淋巴結大小建立列線圖模型預測ICC淋巴結轉移，列線圖模型的一致性指數僅為0.761。上述研究結果表明，影像組學術前預測ICC淋巴結轉移較傳統影像診斷具有明顯的優勢。
Yang等[34]通過MRI圖像構建基于隨機森林影像組學模型預測ECC的淋巴結轉移，模型的平均AUC高達0.88。Tang等[35]通過T1WI、T2WI、DWI及ADC MRI圖像基于互信息等5種特征篩選方法聯合10種機器學習分類方法構建最優預測模型評估ECC的淋巴結轉移，最優模型的AUC高達0.98，其95% CI為（0.94，1.00）。Yao等[36]首次基于MRI影像組學構建粒子群優化-支持向量機模型聯合ADC預測ECC淋巴結轉移具有良好的預測性能。在GBC淋巴結預測方面，Liu等[37]基于增強CT門靜脈期圖像通過LASSO回歸降維后建立臨床-影像組學模型預測GBC淋巴結轉移，訓練集及測試集AUC分別為0.851、0.819，雖具有良好預測能力但未考慮動脈期影像特征。筆者所在團隊[38]通過基于雙期增強CT的影像組學構建GBC淋巴結轉移預測模型，模型的預測能力與基于臨床特征的列線圖預測能力接近。因此，術前影像組學預測BTC淋巴結狀態可有效彌補傳統影像診斷依靠人眼識別征象和經驗判斷的不足，較傳統影像手段顯示出了較大優勢，具有重要的臨床應用價值。
1.3 影像組學在BTC不良預后病理特征評估中的應用
微血管侵犯已被證實是ICC術后復發與不良預后的獨立危險因素[39]。對于微血管侵犯高風險的患者建議行寬切緣的肝切除術以改善預后[40]。因此，術前預測微血管侵犯對ICC患者手術方式的選擇具有重要的指導作用。Xiang等[41]通過門靜脈期CT影像篩選出6個影像特征建立影像組學標簽，聯合臨床特征構建的臨床影像組學模型術前預測ICC患者的微血管侵犯，結果顯示臨床影像組學模型的預測效能明顯優于臨床模型。Qian等[42]基于術前注射釓-二乙三胺五乙酸的增強MRI影像組學聯合腫瘤大小及是否肝內膽管擴張建立微血管侵犯預測模型，建模組AUC高達0.953。Zhou等[43]通過篩選7個術前對比增強的MRI影像特征構建影像組學標簽用于預測腫瘤型ICC患者的微血管侵犯，訓練集和測試集AUC均超過0.85。此外，18 氟-氟脫氧葡萄糖（18F- fluorodeoxygenated grape，18F-FDG）-PET/CT的影像組學預測ICC患者微血管侵犯亦顯示出一定的臨床價值[44]。
神經浸潤亦是影響BTC預后的獨立危險因素，對于患者預后評估及輔助治療選擇具有重要的參考價值[45]。Zhan等[46]通過術前增強CT提取15個影像組學特征建立影像組學標簽用于預測肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，PHCC）患者神經浸潤的風險，結果顯示，臨床影像組學模型的AUC為0.950，明顯高于影像組學標簽的0.914及臨床模型的0.756，為PHCC的神經浸潤預測評估提供新的手段。Huang等[47]基于T1WI、T2WI以及DWI 的MRI影像組學模型預測ECC的神經浸潤AUC可達到1。此外，影像組學在預測BTC的腫瘤分化程度方面亦具有一定的優勢[34-36, 48]。因此，影像組學可為術前預測BTC的微血管侵犯、神經浸潤及腫瘤分化等不良預后病理特征提供新的手段。
1.4 影像組學在BTC術后復發及預后評估中的應用
目前，傳統影像在評估腫瘤預后仍存在一定局限性，基于肉眼可見的影像學特征構建準確的預后預測模型較為困難。近年來，影像組學為BTC患者精準預后預測提供了新的評估手段，在ICC、PHCC及GBC術后復發及生存期評估方面取得一定進展，從而有助于臨床醫師為患者提供最佳的監測、預防與管理策略。
1.4.1 ICC早期復發及總生存期的評估
Tang等[49]基于術前增強CT對于腫瘤紋理特征的分析在預測ICC患者術后生存中顯示具有潛在應用價值，并可以用于臨床決策。Wan等[50]分別進行了手工分割、無監督學習和聯合提取特征預測患者預后，聯合提取的方式在淋巴結狀態、早期復發和腫瘤分化程度中有最好的預測效能（AUC分別0.829、0.758和0.771）。Aherne等[51]分析指出增強CT中腫瘤壞死、衛星灶及血管侵犯等3個影像特征與患者無病生存期和總生存期顯著相關。Liang等[52]結合MRI影像特征和臨床分期構建列線圖預測早期復發的AUC高達0.91。 在此基礎上，Zhao等[53]分別建立影像組學模型、臨床預測模型和臨床影像組學模型，相比于單獨預測模型聯合模型表現出了較好的早期復發預測效能。Hao等[54]基于CT影像組學構建多個預測模型并進行預測性能比較，結果表明最大相關最小冗余聯合梯度提升預測ICC早期復發的效能最佳。Zhu等[55]基于CT影像組學特征構建的早期復發預測模型對腫塊型ICC早期復發的預測亦具有良好的準確性。Jolissaint等[56]利用機器學習結合影像組學和腫瘤標志物在預測患者術后1年內的復發具有良好的準確性。Xu等[57]將腫瘤區域與5 mm的瘤周區域同時作為感興趣區用于早期復發研究，結果發現，瘤內與瘤周區域均對ICC術后無病生存期具有較好的預測價值。Fiz等[58]基于PET/CT圖像的影像組學亦表明瘤周區域對于ICC早期復發及預后評估的價值。Yang等[59-60]基于MRI影像組學構建早期復發預測模型對患者3年的總體生存預測分層具有較高的準確性，同時對于化療敏感性評估亦具有一定的準確性。Park等[61]應用LASSO回歸從69個影像學特征篩選7個影像特征聯合5個臨床病理特征構建臨床影像組學模型，在訓練集和測試集的一致性指數均優于臨床預測模型。Silva等[62]基于CT圖像的影像組學標簽構建預測模型用于腫塊型ICC預后風險分層可有效識別治療獲益人群。 Li 等[63]基于超聲影像組學聯合CA19-9等臨床特征建立ICC預后模型的預測效能均優于TNM分期，結果表明了超聲影像組學在ICC預后評估的價值。
Chu等[64]應用隨機森林算法構建CT圖像的影像組學模型以及基于臨床病理特征（CA19-9、淋巴結狀態、膽管結石及組織侵犯）的臨床預測模型評估腫瘤可切除性，結果發現影像組學模型和臨床影像組學模型的AUC均接近0.80，優于臨床模型的預測能力。此外，Tang等[65]通過建立影像組學標簽聯合臨床病理特征（血管侵犯、解剖切除、總膽紅素水平及衛星灶）構建臨床影像組學模型預測CHC術后預后，結果發現測試集1年總生存期的AUC高達0.937，從而有助于CHC臨床治療方案的決策支持。
1.4.2 ECC的預后評估
在PHCC預后預測方面，Qin等[66]基于增強MRI的影像組學構建深度學習預測模型，其準確度（0.826）顯著高于AJCC 第8版分期（0.641）、MSKCC（0.617）和Gazzaniga（0.581）傳統分期系統。Zhao等[67]基于MRI影像組學和臨床特征構建了2個列線圖預后預測模型，其團隊隨后在其基礎上利用LASSO和邏輯回歸建立了PHCC患者術前早期復發模型，在測試集中臨床模型和臨床影像組學模型的預測能力均優于TNM分期[68]。 在GBC預后預測方面，Liu等[69]基于CT影像特征建立影像組學標簽結合肝轉移、淋巴結轉移和手術治療情況3個臨床特征構建患者總體生存預測模型，測試集1年、3年的AUC分別為0.7271和0.7314。此外，Gupta等[70]在預后預測的基礎上發現中等紋理尺度與腫瘤病理分化具有相關性，為術前評估腫瘤病理分化程度提供了新方向。 Xiang等[71]通過增強CT圖像構建臨床影像組學模型預測患者無病生存期，有助于識別手術或輔助治療獲益的患者。
1.5 影像組學在BTC精準診療中的應用
近年來，腫瘤免疫學的進展為腫瘤患者的診療提供了新的方向。通過阻斷程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）的系列藥物在治療包括BTC在內的惡性腫瘤中表現出巨大潛力。 然而，如何識別可從免疫檢查點抑制劑中獲益的患者仍面臨一定挑戰。Sun等[72]基于影像組學評估腫瘤浸潤CD8+ T細胞狀況并預測免疫治療效果，結果發現其構建的影像組學標簽不僅與腫瘤免疫浸潤狀態密切相關，而且能夠預測多種晚期實體腫瘤是否能從抗PD?1/PD?L1治療中獲益，可作為惡性腫瘤免疫治療療效的預測標志物。Zhang等[73]首次應用基于MRI的影像組學來評估ICC患者的PD-1/PD-L1的表達，基于動脈期的影像學特征構建的影像組學標簽模型對PD-1/PD-L1的表達準確性良好。此外，影像組學在預測ICC患者行經動脈放射栓塞術后療效、腫瘤的生物學特性以及腫瘤異質性評估等方面亦具有一定臨床的價值，可為患者治療療效預測及個體化治療方案的制定提供新的手段[8, 74-75]。
2 基于深度學習的醫學圖像分析在BTC的應用現狀
2.1 深度學習在醫學圖像中應用的優越性
深度學習是機器學習領域中的重要分支，已廣泛應用于醫學圖像的研究，具有良好的臨床應用轉化前景。基于機器學習的傳統影像組學研究，需依據嚴格標準提取影像組學特征，根據數據特征和分布比較不同特征降維策略和組合多種建模方式以構建效能最優的影像組學預測模型 。然而，深度學習可通過多層、多元的非線性網絡結構從醫學圖像中提取和凝練出抽象的高級特征，從而降低在特征分析過程中的經驗性干預以有效提升模型和研究的整體性和連貫性，這也與醫學人工智能中減少主觀因素影響、實現大數據為導向的研究目標相契合[76]。此外，深度學習亦可以完成輔助診斷、圖像分割、目標檢測、圖像配準及重建等多種任務，為其在臨床應用場景的轉化提供良好的基礎。目前，根據研究的目標任務和圖像數據的特點，常用的深度學習模型主要包括卷積神經網絡、循環神經網絡、U-Net、You Only Look Once（YOLO）等。然而，由于對大樣本數據、高研究門檻以及高性能硬件的需求，深度學習在醫學圖像研究中的應用及發展仍存在一定的局限性。
2.2 深度學習在BTC中的研究現狀
近年來，深度學習已廣泛應用于腫瘤相關的研究，但在膽道惡性腫瘤的相關研究報道尚少。在GBC的腫瘤病灶分割方面，劉穎斌教授團隊[77]通過Mask R-CNN算法構建了病灶的識別及分割模型，實現了GBC的自動識別，從而具備應用于GBC的初步篩查和輔助診斷的轉化前景。筆者所在團隊[78]基于nnU-Net構建GBC門靜脈期病灶分割模型，其效能可滿足影像組學的研究需求。在膽管良惡性腫瘤的鑒別診斷中，Gao等[79]應用卷積神經網絡和循環神經網絡對肝臟多期增強CT影像及臨床文本數據進行分析，建立時間-空間關聯成像（spatio-temporal image correlation，STIC）模型以對HCC和ICC進行鑒別診斷，模型的AUC高達0.893。Wang等[80]基于多期MRI圖像建立卷積神經網絡模型，實現了包括ICC在內的6種肝臟占位性病變多分類鑒別診斷任務。Wang等[81]亦通過深度學習的方法建立基于增強CT的淋巴結轉移預測模型，術前可有效預測PHCC的N分期。
盡管基于深度學習的醫學圖像研究在BTC中開展較晚，但具有十分重要的研究價值。隨著影像技術和人工智能的發展，以及與3D打印、虛擬現實等技術的交叉研究，深度學習將在膽道外科的臨床診療、醫患溝通、醫學教育中發揮更大的作用[82-83]。
3 挑戰與展望
目前，影像組學為BTC的疾病監測、淋巴結狀態評估、早期復發以及預后評估等方面提供了更為精準的評估手段。但在推廣影像組學的臨床轉化及應用中仍存在以下挑戰[84]：① 影像組學特征受不同機型的供應商、掃描方案、圖像重建算法等因素的影響較大，導致影像組學模型的泛化能力較差，往往內部和外部獨立驗證上無法取得穩定的表現。② 人工分割感興趣區過程繁雜，同時影像醫師的主觀性亦影響模型的準確性。③ 缺乏生物學可解釋性：影像組學作為抽象的高維特征數據，除部分形狀等特征外，其余特征難以直接與腫瘤的生理和病理學機制相聯系；④ 臨床實用性欠佳：臨床決策需要客觀、嚴謹、高效，影像組學方法構建疾病診療系統過程較為復雜，臨床醫生對于機器學習算法的理解及應用較為困難，以及影像組學模型臨床應用的載體尚不成熟。
綜上所述，雖然影像組學結合深度學習及人工智能手段已在膽管腫瘤診療多個方面得到了初步應用，并展現出一定優勢，但仍在很多領域需要深入研究。進入數字影像時代以來，海量數據的產生為醫學影像未來的發展提供了更多可能性。期待未來通過大樣本、多中心云端共享平臺的構建以及轉錄組學、蛋白組學、代謝組學等多組學結合的深入（多模態）研究，影像組學結合深度學習進一步進行系統性的定量分析，從而為個體化、精準化醫療提供更多參考信息，有效提高BTC的診療水平。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李起和金哲川負責參考文獻查閱與文稿撰寫；李孟柯負責部分文獻檢索；耿智敏負責指導與文章質量控制。