引用本文： 魏志國, 何鐵英. 急性胰腺炎合并門靜脈系統血栓的相關危險因素及預防的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(3): 379-384. doi: 10.7507/1007-9424.202209056 復制
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種胰腺臟器的急性炎癥過程，具有多種臨床表現。它是住院患者腹痛的主要原因之一[1]。急性胰腺炎根據嚴重程度分為輕癥、中重癥及重癥[2]。在80%～85%的AP患者中，AP是一種輕度自限性疾病，不需要特殊干預；而有15%～20%的AP患者發展為中度至重度疾病，并伴有相關的局部或全身并發癥[3]。其中胰周液體積聚、胰腺及胰周組織壞死、胰腺假性囊腫、胸腹腔積液等并發癥較常見。
門靜脈系統血栓（portal venous system thrombosis，PVST）是一種血管性疾病，在腫瘤和肝硬化患者中發生率較高[4]。AP的胰周血管受累通常是在評估病情或并發癥的影像學研究中偶然發現的，但隨著增強CT、MRI等影像學技術檢測手段的提升，AP患者住院期間發現PVST的人數逐漸增多，逐漸得到了臨床醫生的重視。PVST主要累及門靜脈、脾靜脈和腸系膜上靜脈，可以單發或多發[3, 5]。Nawacki等[5]研究發現，AP合并PVST的發生率高達30.6%，且血栓形成患者的死亡率增高。AP合并PVST導致各種嚴重危害，如危及生命的腸缺血、腸壞死、急性頑固性消化道大出血[6]、腹腔積液，以及脾腫大從而引起門靜脈高壓，造成患者住院時間延長，住院花費增加，影響患者預后。但由于早期輕度胰腺炎病情較輕，可無臨床癥狀，抑或中重度胰腺炎患者病情重、掩蓋PVST病情，故PVST患者得不到及時診治，延誤治療時機。所以對AP患者早期發現PVST的發病危險因素，早發現早預防變得尤為重要。但目前關于AP合并PVST的發生率、危險因素及結局的研究很少，是否行抗凝等治療/預防措施存在爭議，缺乏統一性意見。筆者現就AP合并PVST的國內外最新的相關研究進行概述，旨在為臨床工作者早期干預PVST提供理論依據。
1 AP合并PVST的一般臨床特征
多項研究[5, 7-9]表明，AP合并PVST的發生率為1%～30.6%，其中重癥胰腺炎并發PVST的病例較多見。李若暢等[7]、Easler等[8]及Ahmed等[9]研究發現，PVST最常累及的血管為脾靜脈，其次是門靜脈和腸系膜上靜脈，脾靜脈累及占比高達86%。但Nawacki等[5]研究發現門靜脈是PVST最常累及的血管。除此以外，他們的研究發現PVST均累及1支以上血管，而且血栓組與非血栓組之間的性別、年齡等人口統計學資料無顯著差異。AP并發PVST的臨床表現主要包括血栓延伸至腸系膜靜脈引起的腹痛、胃腸道出血、脾腫大或腹腔積液、腸缺血或梗死，嚴重者可發生腸穿孔、腹膜炎、休克和多器官功能衰竭死亡[10]。腹痛癥狀有時難以與胰腺炎癥狀區分。胃腸道出血多數由PVST相關區域性門靜脈高壓引起，發生率為10%～20%，其疾病嚴重程度取決于側支循環的發展和程度[11]。另外，有關AP合并PVST預后的研究較少，暫無法獲得PVST的結局，但有研究者[12]認為，AP并發PVST引起區域性門靜脈高壓，導致胃腸道出血、腸缺血壞死、肝功能不全等，可能會影響患者的死亡率。
2 AP合并PVST的發病機制
2.1 炎癥介質
AP時局部或全身炎癥介質水平升高，可激活凝血系統，導致血小板和富含纖維蛋白的凝血酶沉積，進而誘發靜脈血栓形成[4, 8]。另外，鈣化的胰腺會使靜脈受到繼發影響，引起周圍組織的水腫、細胞浸潤和炎癥過程，直接引起血管內膜損傷。無論是內在機制還是外在機制，血流停滯最終導致血栓形成[10]。
2.2 凝血功能
中重度AP患者病情發作時，血小板計數下降、凝血酶原值下降和纖維蛋白原消耗，表現為明顯的消耗性凝血功能障礙，而纖溶酶原值下降和纖維蛋白原降解產物的存在提示纖維蛋白溶解，凝血系統和纖溶系統的激活表明在嚴重急性胰腺炎中存在彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），而炎癥因素又會促進凝血系統失調，引起全身高凝狀態，導致血栓形成[12-13]。
2.3 物理解剖
PVST是一種罕見的疾病，包括門靜脈肝外部分和（或）其分支血栓形成，可合并腸系膜和（或）脾靜脈血栓形成[6]。其中門靜脈是一支重要的血管，供應了肝臟高達75%的血液，它源于胰腺后方，由腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合而成，在進入肝臟之前分為左右門靜脈，有研究[8]發現，胰腺炎中的PVST血栓通常在靠近門靜脈匯合處形成。此外，脾靜脈位于胰體尾后方，胰腺受到反復刺激可導致靜脈直接損傷或外部壓迫，故該部位的病變可以導致脾靜脈血流狀態改變，容易形成血栓。
2.4 血流動力學
胰腺炎癥、假性囊腫或增大的胰腺實質等胰腺周圍炎癥與直接壓迫靜脈有明顯關聯，進而引起血流停滯和血流動力學障礙，從而誘發靜脈血栓形成[3, 14]。最新研究[15]發現，先天性抗凝血酶缺乏癥是部分PVST患者發病的原因，且由基因突變引起。 然而Sharma等[16]進行了一項前瞻性病例對照研究，結果發現血小板指數是PVST形成的潛在風險因素。另外血栓形成與胰腺壞死位置和程度有關[6]；而胰腺壞死被認為與嚴重的局部炎癥反應與血管壓迫有關，胰腺壞死及其相關的炎癥變化或積液形成了促進AP中PVST發展的環境，可能直接包圍靜脈，導致血管運動功能受損，毛細血管灌注減少，導致血栓形成[17]。由于門靜脈系統解剖的特殊性，當發生脾靜脈阻塞后，脾臟血流逆流至胃底靜脈網，形成孤立性胃底靜脈曲張。此外，腸系膜靜脈血栓患者在入院時或入院后發生腸梗死的概率尤其高[4, 8]。胃底靜脈曲張和腸梗死是AP合并PVST的重要并發癥[10]。
3 AP合并PVST的危險因素
3.1 局部因素
AP合并PVST的危險因素復雜，其中局部因素包括AP引起的局部并發癥，如胰腺積液、胰腺囊腫、胰腺膿腫、胰腺包裹性壞死等通過直接壓迫或炎癥使血管受損，形成血栓。因胰腺壞死或胰腺周圍液體積聚行穿刺引流、微創下清創引流及開腹手術，以及炎癥引起的炎癥性腸病也是局部危險因素之一。而脾臟臟面與胃、結腸脾曲及胰尾的粘連程度和腹水的出現可加重炎癥反應，引起局部并發癥的發生。中國急性胰腺炎診治指南（2021） [1]指出，PVST的形成與胰腺壞死的存在、部位和范圍有關。最新研究[5]發現，PVST與胰腺壞死（P<0.001）和其他局部并發癥（P=0.007）相關，且診斷為PVST患者的胰腺壞死的發生率約為非血栓組患者的2倍（P=0.001）。Easler等[8]的研究發現，53%的胰腺壞死患者發生PVST，大部分PVST患者（71%）發生廣泛胰腺壞死。 另外有研究[18]發現胰腺壞死比例大于50%（OR=14.6，P=0.048）增加了發生PVST的風險。Gonzelez等[19]的研究認為嚴重AP中PVST形成較為常見，并與胰腺壞死和胰周液體積聚有關。Mandal等[20]發現PVST形成與感染性胰腺壞死的發展以及菌血癥顯著相關。Duceppe等[21]對肝膽胰外科術后PVST形成做了研究，通過多變量分析，發現手術時間 ［校正比值比aOR=1.32，95%CI（1.20，1.46）］ 和術后腹內感染 ［aOR=2.99，95%CI（1.72，5.19）］ 是PVST發生的獨立預測因子。
3.2 全身因素
AP合并PVST的全身危險因素包括感染、高脂、缺氧、凝血功能差、營養不良、不可耐受腸內營養、心臟疾病、慢性肝病、既往有深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）病史等。AP患者發病2周后，其特點為可能持續存在的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），然而一項前瞻性研究[9]發現SIRS是否存在與PVST的發生無顯著相關性。一項單中心回顧性隊列研究的多因素分析結果[22]發現，凝血酶原時間 >75%是AP合并PVST的保護因子（OR=0.148，P=0.019）。Danaee等[23]發現內臟靜脈血栓形成患者的血小板活性顯著增加。有研究[19]發現，PVST形成可能與遺傳性凝血障礙有關，如蛋白C或蛋白S缺陷、獲得性凝血障礙、抗凝血酶Ⅲ缺乏等；而Ahmed等[9]研究發現，AP合并PVST的發生與凝血參數的正常或異常無關。Ding等[17]通過一項回顧性研究發現，低白蛋白血癥 ［血清白蛋白水平 <25 g/L，OR=32.573，95%CI（2.711，391.353），P=0.006］ 和胃腸道壁增厚 ［OR=4.367，95%CI（1.218，15.658），P=0.024］ 是重癥急性胰腺炎患者發生PVST的獨立危險因素。此外，慢性肝病也會增加血栓形成的風險[24]。另外，危重急性胰腺炎（critical acute pancreatitis，CAP）伴有持續的器官功能衰竭和全身感染，更容易形成PVST。研究[25]發現壞死性胰腺炎患者的靜脈血栓栓塞發生率最高（57%）。Zhou等[26]在多變量回歸模型中發現腹內壓（intra-abdominal pressure，IAP） ［OR=1.172，95%CI（1.001，1.251），P=0.043］ 是癥狀性壞死性胰腺炎患者內臟靜脈血栓的預測指標。基于以上研究，與PVST形成相關的全身性危險因素復雜多樣。
3.3 其他因素
吸煙、飲酒、避孕藥、妊娠、高齡、胃底靜脈曲張等因素也是AP合并PVST的危險因素。一項酒精性胰腺炎患者發生肝外PVST的研究的單因素分析結果[27]顯示，吸煙 ［RR=1.6，95%CI（1.38，1.85），P=0.03］ 是肝外PVST的相關因素，吸煙被認為是AP和慢性胰腺炎的獨立危險因素，加速了病程進展并增加了疾病的嚴重程度，也可能與血栓形成的風險增加有關。Thejasvin等[18]發現，乙醇病因（OR=2.6，P=0.002）增加了發生PVST的風險。另一項研究[22]發現，白細胞計數 >10×1.09/L（OR=6.397，P=0.034）、高血糖（≥10 mmol/L，OR=6.845，P=0.023）、乳酸脫氫酶 <500 U/L（OR=22.61，P=0.001）和乙醇病因（OR=8.960，P=0.041）是內臟靜脈血栓（splanchnic venous thrombosis，SVT）發生的危險因素，即乙醇攝入、男性和吸煙應引起醫生對SVT風險的重視。胰腺炎相關PVST患者中胃食管靜脈曲張的患病率可能超過20%，在診斷PVST時，應進行胃鏡檢查以評估胃食管靜脈曲張的存在和嚴重程度[10]。胰腺炎相關內臟靜脈血栓診治專家指導意見[6]建議采用急性生理與慢性健康狀況評價（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評分、Ranson 評分、Balthazar CT評分指數等評分系統以預判胰腺炎相關SVT的風險。一項關于AP合并PVST的回顧性研究的多因素logistic回歸分析結果[7]顯示，Balthazar CT評分是癥狀性PVST的獨立危險因素 ［OR=1.79，95%CI（1.41，2.29），P＜0.01］。另外有研究[9]發現，CT嚴重指數（serious index，CTSI） >6和改良CTSI >6與PVST顯著相關，而PVST與重癥AP床旁指數 >2、SIRS是否存在、器官功能衰竭是否存在及數量、嚴重程度、是否需要干預或死亡率均無顯著相關性。歸納總結AP合并PVST的危險因素見表1。
表1
AP合并PVST的危險因素
4 AP合并PVST的預防措施
4.1 抗凝藥物預防
華法林屬于香豆素類的抗凝藥。美國心臟協會2003年的華法林診療指南提出在血栓患者的治療中，華法林的抗血栓作用是反映在較低水平的凝血酶原基礎上，形成了肝素與華法林作用的重疊，直到血漿凝血酶原時間和國際標準化比率在治療血栓形成患者期間維持在安全有效的范圍[28-29]。維生素K拮抗劑（vitamin k antagonists，VKA）是一類有效的口服抗凝劑。然而，由于其代謝的遺傳變異性和多種食物和藥物的相互作用，這些藥物的治療窗口很窄，不可預測的抗凝效果需要不斷監測。近些年來，一些較新的直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants，DOAC）已被批準用于預防非瓣膜性心室顫動患者的中風和治療，或預防靜脈血栓栓塞[30]。多名專家認為在重癥或中重度AP的早期治療中，口服肝素或低分子肝素可能是合適的，腎功能不全的患者慎重考慮用藥，是否能足夠和安全地治療SVT的進展需要進行前瞻性研究[28]。另外，近年有研究者[30]認為，脾靜脈血栓可以用短劑量抗凝劑治療，即普通肝素，同時在影像學上密切監測SVT和胃鏡下密切監測胃靜脈曲張。一項關于肝硬化門靜脈血栓患者接受DOAC治療的研究[31]表明，個體化長期抗凝治療是必要的，有必要最終確定顯示最佳療效和安全性的DOAC類型，并確定肝硬化患者門靜脈血栓的最佳藥物、劑量和治療時間。Gonzelez等[19]根據治療經驗及其研究結果認為，如果有證據表明門靜脈血栓、腹水和（或）腸系膜上靜脈血栓進展（考慮到死亡風險的增加），主張抗凝治療。Pagliari等[32]開展了一項隨訪AP合并SVT患者的3年單中心研究，患者在診斷時給予治療劑量的低分子肝素（100 u/kg，2次/d），出院時配合7.5 mg/d的戊肝素或VKA，或新型DOAC，把患者分為使用抗凝治療組和未使用抗凝治療組，結果發現接受抗凝治療的患者再通率為68.8%（11/16），未接受抗凝治療的患者再通率為27.3%（3/11），抗凝治療組與不抗凝治療組的再通率差異有統計學意義（OR=5.87，P=0.03）。一項針對DOAC的研究[33]表明，DOAC 的一些個體間變異可歸因于基因位點的遺傳變異和藥物相互作用的改變。另一項研究[34]發現，DOACs是VKA的一個有吸引力的替代方案，與VKA相比，這些藥物更安全、更有效，作為一個藥物群體，它們起效迅速，半衰期縮短，藥物或食物相互作用減少，并且不需要監測抗凝效果。但這方面臨床研究較少，仍需要大樣本前瞻性研究進一步驗證。
4.2 預防SIRS及IAP
AP早期大量細胞因子及炎性介質的釋放，觸發“瀑布效應”而引起SIRS，可出現呼吸功能衰竭、休克、腹膜炎等并發癥。炎癥介質與抗炎介質在胰腺炎發病過程中有重要作用。有研究[35]提出了AP的SIRS是凝血和炎癥組織因子相互聯系的結果。持續的腹水與較高的IAP和較差的血供有關，有效的降低腹內壓可減少AP并發癥的發生[26]。但有關早期預防SIRS及IAP以減少PVST發生的前瞻性研究目前較少。
4.3 早期液體復蘇
AP患者早期因胰周及腹腔炎癥致大量的血漿成分外滲、發生嚴重的嘔吐或者腹瀉引起的脫水，且緩激肽類等擴血管物質導致周圍血管擴張引起有效血容量不足。早期液體復蘇、改善有效循環血容量和器官灌注不足，對于改善患者凝血功能與血流狀態尤為重要，能減少PVST的發生。Ji等[36]認為，通過適當的液體復蘇來恢復血容量和克服反射性內臟血管收縮可減少胰腺炎血管并發癥的發生率。然而有研究[37]發現，早期積極的液體平衡的患者更容易發生靜脈血栓栓塞，凈血流量大于4 L的患者靜脈血栓栓塞發生率為16.9%，而凈血流量小于4 L患者的靜脈血栓栓塞發生率為8.7%，因此提出是否可避免早期液體平衡而降低靜脈血栓栓塞發生率。
4.4 營養支持
胰腺炎相關內臟靜脈血栓診療專家指導意見[6]指出，白蛋白水平更低與并發PVST的風險有關。一項研究[15]通過多因素分析發現，低白蛋白血癥 ［血清白蛋白水平 <25 g/L，OR=32.573，95%CI（2.711，391.353），P=0.006］ 是SAP患者PVST的獨立危險因素。中國急性胰腺炎診治指南（2021）指南[1]提出，改善患者營養不良，可通過盡早腸內營養實現。另外可在輸注白蛋白后使用利尿劑來減少腹水體積，減輕胰腺炎癥狀。Zhou等[26]研究證明了PVST與腸內營養不耐受的風險增加相關。
4.5 手術干預
IAP是壞死性胰腺炎患者癥狀性PVST的預測指標[25]。保守治療IAP后，IAP仍＞20 mmHg的患者，若同時存在其他器官功能障礙和衰竭的風險，應采取外科治療，直至開腹手術減壓。胰腺壞死和胰周積液是AP并發PVST的危險因素[19]。美國胃腸病學會 2013 年的胰腺炎診治指南[38]更傾向于微創方法而非開放手術治療胰腺壞死。有研究者認為，胰腺積液、胰腺囊腫、胰腺膿腫、胰腺包裹性壞死等通過直接壓迫或炎癥使血管受損，與AP合并PVST的發生密切相關[3, 8-9]，通過微創或開腹手術可減輕胰周液體積聚，清除壞死組織，減輕AP患者炎癥程度及解除壓迫，減少PVST的發生[3]。
5 小結與展望
綜上所述，隨著生活方式的改變，AP發病率較前升高，與之相對應的各種局部與全身并發癥發生率也逐漸增高。醫院救治診療過程中AP合并PVST的檢出人數也較前增加，因其主要臨床表現包括腹痛、消化道出血和脾腫大，很難與AP本身癥狀相鑒別，容易造成漏診，從而致病情進一步發展，引起區域性門靜脈高壓，導致胃腸道出血、腸缺血或梗死，嚴重者可發生腸穿孔、腹膜炎、休克和多器官功能衰竭而死亡，從而進一步延長AP患者的住院時間、增加住院費用，影響預后。因此早期發現AP并發PVST的危險因素，并早期進行預防治療，可減輕PVST的危害，改善患者預后。但目前仍需更多臨床研究來探討PVST的危險因素，并發現更多可靠的預測指標。目前尚無PVST的標準化診治指南，對預后的研究仍是小樣本研究；抗凝方案及手術干預清除胰腺壞死可能會降低PVST的發生率，但該結論需要大型、前瞻性、多中心的隨機對照試驗來進一步驗證它們在AP并發PVST中的安全性和有效性，以及指導抗凝治療的時機及治療劑量。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：魏志國負責文獻綜述寫作及修改，何鐵英負責審核、校對。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種胰腺臟器的急性炎癥過程，具有多種臨床表現。它是住院患者腹痛的主要原因之一[1]。急性胰腺炎根據嚴重程度分為輕癥、中重癥及重癥[2]。在80%～85%的AP患者中，AP是一種輕度自限性疾病，不需要特殊干預；而有15%～20%的AP患者發展為中度至重度疾病，并伴有相關的局部或全身并發癥[3]。其中胰周液體積聚、胰腺及胰周組織壞死、胰腺假性囊腫、胸腹腔積液等并發癥較常見。
門靜脈系統血栓（portal venous system thrombosis，PVST）是一種血管性疾病，在腫瘤和肝硬化患者中發生率較高[4]。AP的胰周血管受累通常是在評估病情或并發癥的影像學研究中偶然發現的，但隨著增強CT、MRI等影像學技術檢測手段的提升，AP患者住院期間發現PVST的人數逐漸增多，逐漸得到了臨床醫生的重視。PVST主要累及門靜脈、脾靜脈和腸系膜上靜脈，可以單發或多發[3, 5]。Nawacki等[5]研究發現，AP合并PVST的發生率高達30.6%，且血栓形成患者的死亡率增高。AP合并PVST導致各種嚴重危害，如危及生命的腸缺血、腸壞死、急性頑固性消化道大出血[6]、腹腔積液，以及脾腫大從而引起門靜脈高壓，造成患者住院時間延長，住院花費增加，影響患者預后。但由于早期輕度胰腺炎病情較輕，可無臨床癥狀，抑或中重度胰腺炎患者病情重、掩蓋PVST病情，故PVST患者得不到及時診治，延誤治療時機。所以對AP患者早期發現PVST的發病危險因素，早發現早預防變得尤為重要。但目前關于AP合并PVST的發生率、危險因素及結局的研究很少，是否行抗凝等治療/預防措施存在爭議，缺乏統一性意見。筆者現就AP合并PVST的國內外最新的相關研究進行概述，旨在為臨床工作者早期干預PVST提供理論依據。
1 AP合并PVST的一般臨床特征
多項研究[5, 7-9]表明，AP合并PVST的發生率為1%～30.6%，其中重癥胰腺炎并發PVST的病例較多見。李若暢等[7]、Easler等[8]及Ahmed等[9]研究發現，PVST最常累及的血管為脾靜脈，其次是門靜脈和腸系膜上靜脈，脾靜脈累及占比高達86%。但Nawacki等[5]研究發現門靜脈是PVST最常累及的血管。除此以外，他們的研究發現PVST均累及1支以上血管，而且血栓組與非血栓組之間的性別、年齡等人口統計學資料無顯著差異。AP并發PVST的臨床表現主要包括血栓延伸至腸系膜靜脈引起的腹痛、胃腸道出血、脾腫大或腹腔積液、腸缺血或梗死，嚴重者可發生腸穿孔、腹膜炎、休克和多器官功能衰竭死亡[10]。腹痛癥狀有時難以與胰腺炎癥狀區分。胃腸道出血多數由PVST相關區域性門靜脈高壓引起，發生率為10%～20%，其疾病嚴重程度取決于側支循環的發展和程度[11]。另外，有關AP合并PVST預后的研究較少，暫無法獲得PVST的結局，但有研究者[12]認為，AP并發PVST引起區域性門靜脈高壓，導致胃腸道出血、腸缺血壞死、肝功能不全等，可能會影響患者的死亡率。
2 AP合并PVST的發病機制
2.1 炎癥介質
AP時局部或全身炎癥介質水平升高，可激活凝血系統，導致血小板和富含纖維蛋白的凝血酶沉積，進而誘發靜脈血栓形成[4, 8]。另外，鈣化的胰腺會使靜脈受到繼發影響，引起周圍組織的水腫、細胞浸潤和炎癥過程，直接引起血管內膜損傷。無論是內在機制還是外在機制，血流停滯最終導致血栓形成[10]。
2.2 凝血功能
中重度AP患者病情發作時，血小板計數下降、凝血酶原值下降和纖維蛋白原消耗，表現為明顯的消耗性凝血功能障礙，而纖溶酶原值下降和纖維蛋白原降解產物的存在提示纖維蛋白溶解，凝血系統和纖溶系統的激活表明在嚴重急性胰腺炎中存在彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），而炎癥因素又會促進凝血系統失調，引起全身高凝狀態，導致血栓形成[12-13]。
2.3 物理解剖
PVST是一種罕見的疾病，包括門靜脈肝外部分和（或）其分支血栓形成，可合并腸系膜和（或）脾靜脈血栓形成[6]。其中門靜脈是一支重要的血管，供應了肝臟高達75%的血液，它源于胰腺后方，由腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合而成，在進入肝臟之前分為左右門靜脈，有研究[8]發現，胰腺炎中的PVST血栓通常在靠近門靜脈匯合處形成。此外，脾靜脈位于胰體尾后方，胰腺受到反復刺激可導致靜脈直接損傷或外部壓迫，故該部位的病變可以導致脾靜脈血流狀態改變，容易形成血栓。
2.4 血流動力學
胰腺炎癥、假性囊腫或增大的胰腺實質等胰腺周圍炎癥與直接壓迫靜脈有明顯關聯，進而引起血流停滯和血流動力學障礙，從而誘發靜脈血栓形成[3, 14]。最新研究[15]發現，先天性抗凝血酶缺乏癥是部分PVST患者發病的原因，且由基因突變引起。 然而Sharma等[16]進行了一項前瞻性病例對照研究，結果發現血小板指數是PVST形成的潛在風險因素。另外血栓形成與胰腺壞死位置和程度有關[6]；而胰腺壞死被認為與嚴重的局部炎癥反應與血管壓迫有關，胰腺壞死及其相關的炎癥變化或積液形成了促進AP中PVST發展的環境，可能直接包圍靜脈，導致血管運動功能受損，毛細血管灌注減少，導致血栓形成[17]。由于門靜脈系統解剖的特殊性，當發生脾靜脈阻塞后，脾臟血流逆流至胃底靜脈網，形成孤立性胃底靜脈曲張。此外，腸系膜靜脈血栓患者在入院時或入院后發生腸梗死的概率尤其高[4, 8]。胃底靜脈曲張和腸梗死是AP合并PVST的重要并發癥[10]。
3 AP合并PVST的危險因素
3.1 局部因素
AP合并PVST的危險因素復雜，其中局部因素包括AP引起的局部并發癥，如胰腺積液、胰腺囊腫、胰腺膿腫、胰腺包裹性壞死等通過直接壓迫或炎癥使血管受損，形成血栓。因胰腺壞死或胰腺周圍液體積聚行穿刺引流、微創下清創引流及開腹手術，以及炎癥引起的炎癥性腸病也是局部危險因素之一。而脾臟臟面與胃、結腸脾曲及胰尾的粘連程度和腹水的出現可加重炎癥反應，引起局部并發癥的發生。中國急性胰腺炎診治指南（2021） [1]指出，PVST的形成與胰腺壞死的存在、部位和范圍有關。最新研究[5]發現，PVST與胰腺壞死（P<0.001）和其他局部并發癥（P=0.007）相關，且診斷為PVST患者的胰腺壞死的發生率約為非血栓組患者的2倍（P=0.001）。Easler等[8]的研究發現，53%的胰腺壞死患者發生PVST，大部分PVST患者（71%）發生廣泛胰腺壞死。 另外有研究[18]發現胰腺壞死比例大于50%（OR=14.6，P=0.048）增加了發生PVST的風險。Gonzelez等[19]的研究認為嚴重AP中PVST形成較為常見，并與胰腺壞死和胰周液體積聚有關。Mandal等[20]發現PVST形成與感染性胰腺壞死的發展以及菌血癥顯著相關。Duceppe等[21]對肝膽胰外科術后PVST形成做了研究，通過多變量分析，發現手術時間 ［校正比值比aOR=1.32，95%CI（1.20，1.46）］ 和術后腹內感染 ［aOR=2.99，95%CI（1.72，5.19）］ 是PVST發生的獨立預測因子。
3.2 全身因素
AP合并PVST的全身危險因素包括感染、高脂、缺氧、凝血功能差、營養不良、不可耐受腸內營養、心臟疾病、慢性肝病、既往有深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）病史等。AP患者發病2周后，其特點為可能持續存在的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），然而一項前瞻性研究[9]發現SIRS是否存在與PVST的發生無顯著相關性。一項單中心回顧性隊列研究的多因素分析結果[22]發現，凝血酶原時間 >75%是AP合并PVST的保護因子（OR=0.148，P=0.019）。Danaee等[23]發現內臟靜脈血栓形成患者的血小板活性顯著增加。有研究[19]發現，PVST形成可能與遺傳性凝血障礙有關，如蛋白C或蛋白S缺陷、獲得性凝血障礙、抗凝血酶Ⅲ缺乏等；而Ahmed等[9]研究發現，AP合并PVST的發生與凝血參數的正常或異常無關。Ding等[17]通過一項回顧性研究發現，低白蛋白血癥 ［血清白蛋白水平 <25 g/L，OR=32.573，95%CI（2.711，391.353），P=0.006］ 和胃腸道壁增厚 ［OR=4.367，95%CI（1.218，15.658），P=0.024］ 是重癥急性胰腺炎患者發生PVST的獨立危險因素。此外，慢性肝病也會增加血栓形成的風險[24]。另外，危重急性胰腺炎（critical acute pancreatitis，CAP）伴有持續的器官功能衰竭和全身感染，更容易形成PVST。研究[25]發現壞死性胰腺炎患者的靜脈血栓栓塞發生率最高（57%）。Zhou等[26]在多變量回歸模型中發現腹內壓（intra-abdominal pressure，IAP） ［OR=1.172，95%CI（1.001，1.251），P=0.043］ 是癥狀性壞死性胰腺炎患者內臟靜脈血栓的預測指標。基于以上研究，與PVST形成相關的全身性危險因素復雜多樣。
3.3 其他因素
吸煙、飲酒、避孕藥、妊娠、高齡、胃底靜脈曲張等因素也是AP合并PVST的危險因素。一項酒精性胰腺炎患者發生肝外PVST的研究的單因素分析結果[27]顯示，吸煙 ［RR=1.6，95%CI（1.38，1.85），P=0.03］ 是肝外PVST的相關因素，吸煙被認為是AP和慢性胰腺炎的獨立危險因素，加速了病程進展并增加了疾病的嚴重程度，也可能與血栓形成的風險增加有關。Thejasvin等[18]發現，乙醇病因（OR=2.6，P=0.002）增加了發生PVST的風險。另一項研究[22]發現，白細胞計數 >10×1.09/L（OR=6.397，P=0.034）、高血糖（≥10 mmol/L，OR=6.845，P=0.023）、乳酸脫氫酶 <500 U/L（OR=22.61，P=0.001）和乙醇病因（OR=8.960，P=0.041）是內臟靜脈血栓（splanchnic venous thrombosis，SVT）發生的危險因素，即乙醇攝入、男性和吸煙應引起醫生對SVT風險的重視。胰腺炎相關PVST患者中胃食管靜脈曲張的患病率可能超過20%，在診斷PVST時，應進行胃鏡檢查以評估胃食管靜脈曲張的存在和嚴重程度[10]。胰腺炎相關內臟靜脈血栓診治專家指導意見[6]建議采用急性生理與慢性健康狀況評價（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評分、Ranson 評分、Balthazar CT評分指數等評分系統以預判胰腺炎相關SVT的風險。一項關于AP合并PVST的回顧性研究的多因素logistic回歸分析結果[7]顯示，Balthazar CT評分是癥狀性PVST的獨立危險因素 ［OR=1.79，95%CI（1.41，2.29），P＜0.01］。另外有研究[9]發現，CT嚴重指數（serious index，CTSI） >6和改良CTSI >6與PVST顯著相關，而PVST與重癥AP床旁指數 >2、SIRS是否存在、器官功能衰竭是否存在及數量、嚴重程度、是否需要干預或死亡率均無顯著相關性。歸納總結AP合并PVST的危險因素見表1。
表1
AP合并PVST的危險因素
4 AP合并PVST的預防措施
4.1 抗凝藥物預防
華法林屬于香豆素類的抗凝藥。美國心臟協會2003年的華法林診療指南提出在血栓患者的治療中，華法林的抗血栓作用是反映在較低水平的凝血酶原基礎上，形成了肝素與華法林作用的重疊，直到血漿凝血酶原時間和國際標準化比率在治療血栓形成患者期間維持在安全有效的范圍[28-29]。維生素K拮抗劑（vitamin k antagonists，VKA）是一類有效的口服抗凝劑。然而，由于其代謝的遺傳變異性和多種食物和藥物的相互作用，這些藥物的治療窗口很窄，不可預測的抗凝效果需要不斷監測。近些年來，一些較新的直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants，DOAC）已被批準用于預防非瓣膜性心室顫動患者的中風和治療，或預防靜脈血栓栓塞[30]。多名專家認為在重癥或中重度AP的早期治療中，口服肝素或低分子肝素可能是合適的，腎功能不全的患者慎重考慮用藥，是否能足夠和安全地治療SVT的進展需要進行前瞻性研究[28]。另外，近年有研究者[30]認為，脾靜脈血栓可以用短劑量抗凝劑治療，即普通肝素，同時在影像學上密切監測SVT和胃鏡下密切監測胃靜脈曲張。一項關于肝硬化門靜脈血栓患者接受DOAC治療的研究[31]表明，個體化長期抗凝治療是必要的，有必要最終確定顯示最佳療效和安全性的DOAC類型，并確定肝硬化患者門靜脈血栓的最佳藥物、劑量和治療時間。Gonzelez等[19]根據治療經驗及其研究結果認為，如果有證據表明門靜脈血栓、腹水和（或）腸系膜上靜脈血栓進展（考慮到死亡風險的增加），主張抗凝治療。Pagliari等[32]開展了一項隨訪AP合并SVT患者的3年單中心研究，患者在診斷時給予治療劑量的低分子肝素（100 u/kg，2次/d），出院時配合7.5 mg/d的戊肝素或VKA，或新型DOAC，把患者分為使用抗凝治療組和未使用抗凝治療組，結果發現接受抗凝治療的患者再通率為68.8%（11/16），未接受抗凝治療的患者再通率為27.3%（3/11），抗凝治療組與不抗凝治療組的再通率差異有統計學意義（OR=5.87，P=0.03）。一項針對DOAC的研究[33]表明，DOAC 的一些個體間變異可歸因于基因位點的遺傳變異和藥物相互作用的改變。另一項研究[34]發現，DOACs是VKA的一個有吸引力的替代方案，與VKA相比，這些藥物更安全、更有效，作為一個藥物群體，它們起效迅速，半衰期縮短，藥物或食物相互作用減少，并且不需要監測抗凝效果。但這方面臨床研究較少，仍需要大樣本前瞻性研究進一步驗證。
4.2 預防SIRS及IAP
AP早期大量細胞因子及炎性介質的釋放，觸發“瀑布效應”而引起SIRS，可出現呼吸功能衰竭、休克、腹膜炎等并發癥。炎癥介質與抗炎介質在胰腺炎發病過程中有重要作用。有研究[35]提出了AP的SIRS是凝血和炎癥組織因子相互聯系的結果。持續的腹水與較高的IAP和較差的血供有關，有效的降低腹內壓可減少AP并發癥的發生[26]。但有關早期預防SIRS及IAP以減少PVST發生的前瞻性研究目前較少。
4.3 早期液體復蘇
AP患者早期因胰周及腹腔炎癥致大量的血漿成分外滲、發生嚴重的嘔吐或者腹瀉引起的脫水，且緩激肽類等擴血管物質導致周圍血管擴張引起有效血容量不足。早期液體復蘇、改善有效循環血容量和器官灌注不足，對于改善患者凝血功能與血流狀態尤為重要，能減少PVST的發生。Ji等[36]認為，通過適當的液體復蘇來恢復血容量和克服反射性內臟血管收縮可減少胰腺炎血管并發癥的發生率。然而有研究[37]發現，早期積極的液體平衡的患者更容易發生靜脈血栓栓塞，凈血流量大于4 L的患者靜脈血栓栓塞發生率為16.9%，而凈血流量小于4 L患者的靜脈血栓栓塞發生率為8.7%，因此提出是否可避免早期液體平衡而降低靜脈血栓栓塞發生率。
4.4 營養支持
胰腺炎相關內臟靜脈血栓診療專家指導意見[6]指出，白蛋白水平更低與并發PVST的風險有關。一項研究[15]通過多因素分析發現，低白蛋白血癥 ［血清白蛋白水平 <25 g/L，OR=32.573，95%CI（2.711，391.353），P=0.006］ 是SAP患者PVST的獨立危險因素。中國急性胰腺炎診治指南（2021）指南[1]提出，改善患者營養不良，可通過盡早腸內營養實現。另外可在輸注白蛋白后使用利尿劑來減少腹水體積，減輕胰腺炎癥狀。Zhou等[26]研究證明了PVST與腸內營養不耐受的風險增加相關。
4.5 手術干預
IAP是壞死性胰腺炎患者癥狀性PVST的預測指標[25]。保守治療IAP后，IAP仍＞20 mmHg的患者，若同時存在其他器官功能障礙和衰竭的風險，應采取外科治療，直至開腹手術減壓。胰腺壞死和胰周積液是AP并發PVST的危險因素[19]。美國胃腸病學會 2013 年的胰腺炎診治指南[38]更傾向于微創方法而非開放手術治療胰腺壞死。有研究者認為，胰腺積液、胰腺囊腫、胰腺膿腫、胰腺包裹性壞死等通過直接壓迫或炎癥使血管受損，與AP合并PVST的發生密切相關[3, 8-9]，通過微創或開腹手術可減輕胰周液體積聚，清除壞死組織，減輕AP患者炎癥程度及解除壓迫，減少PVST的發生[3]。
5 小結與展望
綜上所述，隨著生活方式的改變，AP發病率較前升高，與之相對應的各種局部與全身并發癥發生率也逐漸增高。醫院救治診療過程中AP合并PVST的檢出人數也較前增加，因其主要臨床表現包括腹痛、消化道出血和脾腫大，很難與AP本身癥狀相鑒別，容易造成漏診，從而致病情進一步發展，引起區域性門靜脈高壓，導致胃腸道出血、腸缺血或梗死，嚴重者可發生腸穿孔、腹膜炎、休克和多器官功能衰竭而死亡，從而進一步延長AP患者的住院時間、增加住院費用，影響預后。因此早期發現AP并發PVST的危險因素，并早期進行預防治療，可減輕PVST的危害，改善患者預后。但目前仍需更多臨床研究來探討PVST的危險因素，并發現更多可靠的預測指標。目前尚無PVST的標準化診治指南，對預后的研究仍是小樣本研究；抗凝方案及手術干預清除胰腺壞死可能會降低PVST的發生率，但該結論需要大型、前瞻性、多中心的隨機對照試驗來進一步驗證它們在AP并發PVST中的安全性和有效性，以及指導抗凝治療的時機及治療劑量。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：魏志國負責文獻綜述寫作及修改，何鐵英負責審核、校對。
