引用本文： 劉驊, 錢昌林, 邱偉箐. 甲狀腺乳頭狀癌與橋本甲狀腺炎相關性的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(3): 374-378. doi: 10.7507/1007-9424.202208077 復制
甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病。這兩種疾病近年來發病率日益增高，但兩者之間的關系一直存在爭議[1-2]。PTC究竟是對HT的一種活性反應，抑或HT是PTC的癌變始動因素目前尚無定論。大多數研究認為HT是PTC的潛在風險因素，但同時伴有HT的PTC病例預后相對較好，包括更少的腺外侵犯、局部或遠處轉移、BRAFV600E基因突變和更低的復發率[3]。學者們提出了各種可能的機制，例如炎癥反應創造了有利于向腫瘤轉化的微環境，基質細胞受損引致上皮細胞惡變及DNA異常修復；HT病例常見促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高，刺激濾泡上皮細胞過度增生；某些癌基因如RET染色體重排、BRAF基因突變等[4-7]。鑒于兩者相關性分析有助于進一步闡明PTC的發病機制、精準判斷預后，筆者現就有關PTC與HT相關性的研究進展作一綜述。
1 PTC與HT相關性的總體概述
PTC是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，占所有甲狀腺癌的85%左右，由于其臨床發病隱匿，早診早治對預后有重要意義。HT是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病。這兩種疾病近年來發病率日益增高，HT的發病率約為（3～15）/10萬，PTC的發病率約為77/10萬[8-9]。在PTC手術切除標本中往往發現并存HT，文獻[10]報道11%～36%的PTC病例同時伴有HT，但是PTC和HT兩種疾病之間的關系卻一直存在爭議。 研究[11-13]顯示HT患者中存在較高的PTC發病率，但預后可能相對較好；與此同時PTC患者中HT的發病率也比較高，且PTC伴發HT的患者多見于女性，往往有多個病灶、不伴腺外侵襲或淋巴結轉移，術后復發率也相對較低。PTC究竟是對HT的一種活性反應，抑或HT是PTC的癌變始動因素目前尚無定論。
甲狀腺中的實性細胞巢（solid cell nests，SCN）可能是兩者間潛在聯系的橋梁，其在兩種疾病組織學標本中都較為常見。SCN由多能干細胞組成，可以分化成為濾泡細胞和C細胞。現有研究[14]表明，至少1種PTC亞型來源于此類細胞，尤其是BRAFV600E突變往往同時存在于SCN和鄰近的PTC細胞中。來源于SCN的細胞也可能分化為未完全發育的甲狀腺組織，進而發生自身免疫反應導致HT[15]。因此從疾病起源上看，HT和PTC可能都來源于同樣的胚胎干細胞，從而構成流行病學相關性的細胞學基礎，也可以從某一方面來解釋HT患者發生PTC風險相對較高的原因[16-18]。
2 筆者單位的相關研究結果
在既往研究基礎上，我們進一步比較了甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）伴和不伴HT患者臨床病理學特征的差異，同時比較兩者BRAFV600E 的表達情況。共收集行手術治療的168例PTMC患者的臨床資料，其中伴發HT 患者49 例（伴發HT 組），不伴HT 患者119 例（不伴HT組）。研究發現伴發HT組和不伴HT 組患者的性別構成、年齡和腫瘤直徑比較差異均有統計學意義（P<0.05），即伴發HT的PTMC患者平均年齡和腫瘤直徑更小，分別為（42.18±9.84）歲比（46.35±11.23）歲、（0.65±0.12）cm 比（0.87±0.22）cm；伴發HT 組患者中女性、年齡 <45歲及腫瘤直徑 ≤0.5 cm患者的比例較高，而2組患者的多灶性、被膜侵犯及淋巴結轉移情況比較差異均無統計學意義（P>0.05）；進一步通過免疫組化技術檢測比較2組患者的BRAFV600E表達情況，結果發現伴發HT 組患者中BRAFV600E 表達陽性32 例（65.31%，32/49），不伴HT組患者中BRAFV600E 表達陽性84 例（70.59%，84/119），兩者的BRAFV600E 表達陽性率比較差異無統計學意義（P>0.05）。在伴發HT 的患者中，BRAFV600E 表達程度與性別、被膜侵犯情況及淋巴結轉移情況均相關，女性、無被膜侵犯及無淋巴結轉移者的BRAFV600E 表達程度較弱（P<0.050）。在被膜外侵犯和淋巴結轉移患者中，伴發HT 患者的BRAFV600E 表達較不伴HT患者弱（P<0.05）。 在伴發HT女性PTMC患者中，BRAFV600E免疫組化染色評分0～1分和1～2分的比例較高，即伴發HT的女性PTMC患者中BRAFV600E表達相對較弱。從不同年齡、病灶數目或腫瘤直徑看，BRAFV600E表達在伴發或不伴HT的PTMC患者之間無顯著差異，而從腫瘤侵犯至被膜外和淋巴結轉移看，伴發HT患者存在腫瘤侵犯至被膜外和淋巴結轉移時BRAFV600E表達相對較弱。該研究結果表明：伴發HT 的PTMC 患者女性較多、年齡較小，腫瘤直徑較小，可能是其預后較好的原因。此外，BRAFV600E 表達較弱可能是伴發HT、存在淋巴結轉移和被膜侵犯的PTMC患者預后較好的原因。從我們的研究結果和臨床實踐來看，PTC和HT確實存在著某種聯系，或者說存在一定的因果關系。至于孰是因、孰是果，或者說HT是否對PTC病例具有一定的“保護”作用，以及其中的作用機制有待于進一步繼續積累臨床資料和數據分析、進一步深入研究。
3 兩者關聯性的可能原因
3.1 慢性炎癥與腫瘤之間的互相作用
慢性炎癥在腫瘤發生發展中的作用越來越被認可，大約25%的腫瘤與慢性感染和炎癥有關[19]。炎癥是一種復雜的自身調節現象，由于各種內源性或外源性因素引發感染或損傷，在此調節過程中牽涉到不同種類細胞、細胞因子和化學因子的釋放與激活。在這種微環境中，組織損害持續發生、不斷加重。尤其在慢性活動性炎癥情況下，不同種類的免疫細胞反復作用于炎癥部位，刺激局部細胞反復增生活化[20-22]，在此過程中個別細胞可能發生DNA的點突變、雙鏈重排或斷裂，如此會增加原癌基因激活和腫瘤抑制基因失功的風險進而產生癌變，甚至導致腫瘤進展和轉移。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞、基質細胞或腫瘤部位聚集的白細胞分泌大量各類細胞因子、化學因子和生長因子，可能加重局部炎癥反應[23]。這些小分子物質在腫瘤生長、侵襲和轉移的調節中起重要作用，其中有代表性的有腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor- α，TNF-α）、核轉錄因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB），其他還有誘導型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）等[24-25]。
甲狀腺炎和甲狀腺癌之間究竟有無關聯？這個問題至今存在爭議。有研究[26-27]表明，自身免疫與腫瘤之間存在一定關聯性，自身免疫疾病往往意味著免疫失調，而腫瘤發生常常起源于基因異常的逐步累積，免疫系統失調則可能促進腫瘤發生和進展。HT是異常免疫反應導致的自身免疫性甲狀腺疾病，組織學上看存在廣泛淋巴細胞浸潤和甲狀腺上皮細胞的進行性破壞，并產生纖維化改變[28]。從流行病學來看，患有HT的患者伴有PTC的風險加大，反之PTC患者伴有HT的比例也可很高，由此提示HT也許是PTC的癌前觸發因素[29-30]。從病理學上看，PTC和HT都有增生結節、細胞學與細胞核改變、廣泛存在以B細胞和T細胞為主的淋巴細胞浸潤。相較良性結節而言，PTC中的淋巴細胞浸潤更為多見，往往在腫瘤病灶周圍存在淋巴細胞浸潤聚集和灶性淋巴細胞性甲狀腺炎[24, 31]。根據上述推測，學者們認為HT作為一種典型的自身免疫性疾病，與PTC甚至甲狀腺淋巴瘤均有一定關聯性[32]。由此或許可以解釋為什么伴有HT的PTC預后相對較好，具有更長的無病生存期和更高的總體生存率，與之相對應，缺乏典型HT特征的低分化和未分化甲狀腺癌病例的預后相對較差。
3.2 兩種疾病存在關聯性可能的分子機制
對于PTC而言，組織學亞型也非常關鍵，高細胞型、柱狀細胞型或濾泡變異性PTC的預后較差。從分子水平上來看，RET染色體重排、RAS點突變和BRAF基因突變都可能激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）路徑，尤其在伴有HT的PTC病例中，RET染色體重排更為常見。PTC的分子發病機制涉及多種通路的異常活化，例如MAPK通路、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B，PI3K/PKB）通路、TSH/促甲狀腺激素受體（TSH/thyroid-stimulating hormone receptor，TSH/TSHR）通路等[33]，其中MAPK級聯反應是細胞生長、分化、凋亡和存活的經典細胞內信號通路。
RET染色體重排常見于PTC、大部分HT和部分甲狀腺腺瘤，尤其是伴有HT的PTC病例。此類基因異常可以有效激活MAPK通路，啟動甲狀腺濾泡上皮細胞向惡性表型轉化，被認為是連接PTC與HT兩者的關鍵分子之一[34]。RET重排有不同類型，較多見的為PTC1和PTC3兩種亞型，是部分染色體片段的倒位重排。PTC1亞型可見經典彌漫硬化PTC組織學改變，PTC3亞型可見實性/濾泡樣改變，尤其在暴露于輻射的兒童病例中PTC3亞型更為常見，表現為較為少見的實性細胞亞型。此外，隨著輻射劑量的增加，PTC3亞型發生頻率上升，相較于帶有BRAFV600E基因突變病例而言更早發生癌變。BRAFV600E基因突變可以引起絲氨酸/蘇氨酸激酶持續活化，與PTC細胞快速增殖和較差的預后特征密切相關，如多中心病灶、較大腫瘤直徑、腺外侵犯、局部或遠處淋巴結轉移、腫瘤復發等[35]。RAS突變是一種基因點突變，其內源性GDP酶失去活性導致RAS持續活化，并激活PI3K/AKP信號通路，更多見于濾泡狀甲狀腺癌。其他常見異常還有端粒末端轉移酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）突變、黏蛋白1（MUC1）跨膜黏蛋白表達、p53同系物p63蛋白表達等[36]。
簡而言之，甲狀腺慢性炎癥可以促進腫瘤的發生發展，反之甲狀腺腫瘤細胞也能通過分泌促炎癥因子來維持炎癥微環境。在腫瘤微環境中由腫瘤細胞和浸潤性免疫細胞分泌的各種細胞因子和化學因子可以通過不同機制促進腫瘤細胞生長、移行、血管生成和轉移，也能誘導對腫瘤細胞的免疫耐受，從而導致腫瘤進展[37]。
4 兩種疾病相關性研究對甲狀腺癌治療的借鑒意義： 新的治療手段？
既然在伴有HT的PTC病例中，RET染色體重排、RAS點突變和BRAF基因突變并激活MAPK路徑是重要驅動因素，那么針對某一種信號通路的選擇性靶向治療就是具有前景的治療手段[38]。例如RET激酶抑制劑pyrazolopirimidine在體外實驗中能夠阻止人PTC細胞系生長，sorafenib作為多激酶抑制劑在體外和體內實驗中均能抑制RET陽性甲狀腺腫瘤細胞生長，某些特異性BRAF激酶抑制劑也有類似功效。另外絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）抑制劑由于能夠抑制MAPK信號通路，被認為是針對存在BRAF突變的甲狀腺未分化癌病例的有效手段。隨著對PTC發病機制研究的不斷深入，包括基因突變、基因異常擴增和（或）異常甲基化在內的各種遺傳學變異的認識，為PTC的分子診斷、精準預后判斷及靶向治療提供了新的選擇。
綜上所述，筆者認為自身免疫相關甲狀腺炎和甲狀腺癌之間存在密切關系。HT病例發生PTC的風險加大，反之伴有HT的PTC病例的預后相對較好，RET重排激活MAPK通路被認為是HT相關PTC的主要驅動因素[39-40]。慢性炎癥可以釋放高水平促基因突變物質（例如氧自由基和氮自由基），同時也營造了一個癌蛋白表達的特殊微環境。在此環境中相關信號通路的激活，可以誘導腫瘤細胞分泌各種細胞因子和化學因子，并反作用于腫瘤細胞以維持其惡性表型，調節其增生、移行和浸潤[24]；也有助于局部招募免疫細胞，誘導血管增生和腫瘤細胞轉移[41-42]。另外，相較于BRAF突變依賴的MAPK通路激活，RET重排前提下的MAPK通路激活時腫瘤細胞的侵襲性相對較弱。常用的臨床病理學特征在高侵襲性PTC的診治中作用有限，分子病理學研究成果有助于深入探討最常見的甲狀腺惡性腫瘤PTC和最常見的自身免疫性甲狀腺疾病HT之間錯綜復雜的關聯性[43]。在PTC尤其是晚期病例未來的治療中，針對RET/RAS/BRAF/MAPK通路激活的抑制劑令人期待，以此為主的生物靶向治療有望為局部浸潤周圍重要器官、遠處轉移和（或）多次治療后復發的復雜病例提供新的治療手段。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉驊和錢昌林共同負責文章撰寫及投稿工作，邱偉箐負責文章修改、語言潤色。
甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病。這兩種疾病近年來發病率日益增高，但兩者之間的關系一直存在爭議[1-2]。PTC究竟是對HT的一種活性反應，抑或HT是PTC的癌變始動因素目前尚無定論。大多數研究認為HT是PTC的潛在風險因素，但同時伴有HT的PTC病例預后相對較好，包括更少的腺外侵犯、局部或遠處轉移、BRAFV600E基因突變和更低的復發率[3]。學者們提出了各種可能的機制，例如炎癥反應創造了有利于向腫瘤轉化的微環境，基質細胞受損引致上皮細胞惡變及DNA異常修復；HT病例常見促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高，刺激濾泡上皮細胞過度增生；某些癌基因如RET染色體重排、BRAF基因突變等[4-7]。鑒于兩者相關性分析有助于進一步闡明PTC的發病機制、精準判斷預后，筆者現就有關PTC與HT相關性的研究進展作一綜述。
1 PTC與HT相關性的總體概述
PTC是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，占所有甲狀腺癌的85%左右，由于其臨床發病隱匿，早診早治對預后有重要意義。HT是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病。這兩種疾病近年來發病率日益增高，HT的發病率約為（3～15）/10萬，PTC的發病率約為77/10萬[8-9]。在PTC手術切除標本中往往發現并存HT，文獻[10]報道11%～36%的PTC病例同時伴有HT，但是PTC和HT兩種疾病之間的關系卻一直存在爭議。 研究[11-13]顯示HT患者中存在較高的PTC發病率，但預后可能相對較好；與此同時PTC患者中HT的發病率也比較高，且PTC伴發HT的患者多見于女性，往往有多個病灶、不伴腺外侵襲或淋巴結轉移，術后復發率也相對較低。PTC究竟是對HT的一種活性反應，抑或HT是PTC的癌變始動因素目前尚無定論。
甲狀腺中的實性細胞巢（solid cell nests，SCN）可能是兩者間潛在聯系的橋梁，其在兩種疾病組織學標本中都較為常見。SCN由多能干細胞組成，可以分化成為濾泡細胞和C細胞。現有研究[14]表明，至少1種PTC亞型來源于此類細胞，尤其是BRAFV600E突變往往同時存在于SCN和鄰近的PTC細胞中。來源于SCN的細胞也可能分化為未完全發育的甲狀腺組織，進而發生自身免疫反應導致HT[15]。因此從疾病起源上看，HT和PTC可能都來源于同樣的胚胎干細胞，從而構成流行病學相關性的細胞學基礎，也可以從某一方面來解釋HT患者發生PTC風險相對較高的原因[16-18]。
2 筆者單位的相關研究結果
在既往研究基礎上，我們進一步比較了甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）伴和不伴HT患者臨床病理學特征的差異，同時比較兩者BRAFV600E 的表達情況。共收集行手術治療的168例PTMC患者的臨床資料，其中伴發HT 患者49 例（伴發HT 組），不伴HT 患者119 例（不伴HT組）。研究發現伴發HT組和不伴HT 組患者的性別構成、年齡和腫瘤直徑比較差異均有統計學意義（P<0.05），即伴發HT的PTMC患者平均年齡和腫瘤直徑更小，分別為（42.18±9.84）歲比（46.35±11.23）歲、（0.65±0.12）cm 比（0.87±0.22）cm；伴發HT 組患者中女性、年齡 <45歲及腫瘤直徑 ≤0.5 cm患者的比例較高，而2組患者的多灶性、被膜侵犯及淋巴結轉移情況比較差異均無統計學意義（P>0.05）；進一步通過免疫組化技術檢測比較2組患者的BRAFV600E表達情況，結果發現伴發HT 組患者中BRAFV600E 表達陽性32 例（65.31%，32/49），不伴HT組患者中BRAFV600E 表達陽性84 例（70.59%，84/119），兩者的BRAFV600E 表達陽性率比較差異無統計學意義（P>0.05）。在伴發HT 的患者中，BRAFV600E 表達程度與性別、被膜侵犯情況及淋巴結轉移情況均相關，女性、無被膜侵犯及無淋巴結轉移者的BRAFV600E 表達程度較弱（P<0.050）。在被膜外侵犯和淋巴結轉移患者中，伴發HT 患者的BRAFV600E 表達較不伴HT患者弱（P<0.05）。 在伴發HT女性PTMC患者中，BRAFV600E免疫組化染色評分0～1分和1～2分的比例較高，即伴發HT的女性PTMC患者中BRAFV600E表達相對較弱。從不同年齡、病灶數目或腫瘤直徑看，BRAFV600E表達在伴發或不伴HT的PTMC患者之間無顯著差異，而從腫瘤侵犯至被膜外和淋巴結轉移看，伴發HT患者存在腫瘤侵犯至被膜外和淋巴結轉移時BRAFV600E表達相對較弱。該研究結果表明：伴發HT 的PTMC 患者女性較多、年齡較小，腫瘤直徑較小，可能是其預后較好的原因。此外，BRAFV600E 表達較弱可能是伴發HT、存在淋巴結轉移和被膜侵犯的PTMC患者預后較好的原因。從我們的研究結果和臨床實踐來看，PTC和HT確實存在著某種聯系，或者說存在一定的因果關系。至于孰是因、孰是果，或者說HT是否對PTC病例具有一定的“保護”作用，以及其中的作用機制有待于進一步繼續積累臨床資料和數據分析、進一步深入研究。
3 兩者關聯性的可能原因
3.1 慢性炎癥與腫瘤之間的互相作用
慢性炎癥在腫瘤發生發展中的作用越來越被認可，大約25%的腫瘤與慢性感染和炎癥有關[19]。炎癥是一種復雜的自身調節現象，由于各種內源性或外源性因素引發感染或損傷，在此調節過程中牽涉到不同種類細胞、細胞因子和化學因子的釋放與激活。在這種微環境中，組織損害持續發生、不斷加重。尤其在慢性活動性炎癥情況下，不同種類的免疫細胞反復作用于炎癥部位，刺激局部細胞反復增生活化[20-22]，在此過程中個別細胞可能發生DNA的點突變、雙鏈重排或斷裂，如此會增加原癌基因激活和腫瘤抑制基因失功的風險進而產生癌變，甚至導致腫瘤進展和轉移。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞、基質細胞或腫瘤部位聚集的白細胞分泌大量各類細胞因子、化學因子和生長因子，可能加重局部炎癥反應[23]。這些小分子物質在腫瘤生長、侵襲和轉移的調節中起重要作用，其中有代表性的有腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor- α，TNF-α）、核轉錄因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB），其他還有誘導型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）等[24-25]。
甲狀腺炎和甲狀腺癌之間究竟有無關聯？這個問題至今存在爭議。有研究[26-27]表明，自身免疫與腫瘤之間存在一定關聯性，自身免疫疾病往往意味著免疫失調，而腫瘤發生常常起源于基因異常的逐步累積，免疫系統失調則可能促進腫瘤發生和進展。HT是異常免疫反應導致的自身免疫性甲狀腺疾病，組織學上看存在廣泛淋巴細胞浸潤和甲狀腺上皮細胞的進行性破壞，并產生纖維化改變[28]。從流行病學來看，患有HT的患者伴有PTC的風險加大，反之PTC患者伴有HT的比例也可很高，由此提示HT也許是PTC的癌前觸發因素[29-30]。從病理學上看，PTC和HT都有增生結節、細胞學與細胞核改變、廣泛存在以B細胞和T細胞為主的淋巴細胞浸潤。相較良性結節而言，PTC中的淋巴細胞浸潤更為多見，往往在腫瘤病灶周圍存在淋巴細胞浸潤聚集和灶性淋巴細胞性甲狀腺炎[24, 31]。根據上述推測，學者們認為HT作為一種典型的自身免疫性疾病，與PTC甚至甲狀腺淋巴瘤均有一定關聯性[32]。由此或許可以解釋為什么伴有HT的PTC預后相對較好，具有更長的無病生存期和更高的總體生存率，與之相對應，缺乏典型HT特征的低分化和未分化甲狀腺癌病例的預后相對較差。
3.2 兩種疾病存在關聯性可能的分子機制
對于PTC而言，組織學亞型也非常關鍵，高細胞型、柱狀細胞型或濾泡變異性PTC的預后較差。從分子水平上來看，RET染色體重排、RAS點突變和BRAF基因突變都可能激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）路徑，尤其在伴有HT的PTC病例中，RET染色體重排更為常見。PTC的分子發病機制涉及多種通路的異常活化，例如MAPK通路、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B，PI3K/PKB）通路、TSH/促甲狀腺激素受體（TSH/thyroid-stimulating hormone receptor，TSH/TSHR）通路等[33]，其中MAPK級聯反應是細胞生長、分化、凋亡和存活的經典細胞內信號通路。
RET染色體重排常見于PTC、大部分HT和部分甲狀腺腺瘤，尤其是伴有HT的PTC病例。此類基因異常可以有效激活MAPK通路，啟動甲狀腺濾泡上皮細胞向惡性表型轉化，被認為是連接PTC與HT兩者的關鍵分子之一[34]。RET重排有不同類型，較多見的為PTC1和PTC3兩種亞型，是部分染色體片段的倒位重排。PTC1亞型可見經典彌漫硬化PTC組織學改變，PTC3亞型可見實性/濾泡樣改變，尤其在暴露于輻射的兒童病例中PTC3亞型更為常見，表現為較為少見的實性細胞亞型。此外，隨著輻射劑量的增加，PTC3亞型發生頻率上升，相較于帶有BRAFV600E基因突變病例而言更早發生癌變。BRAFV600E基因突變可以引起絲氨酸/蘇氨酸激酶持續活化，與PTC細胞快速增殖和較差的預后特征密切相關，如多中心病灶、較大腫瘤直徑、腺外侵犯、局部或遠處淋巴結轉移、腫瘤復發等[35]。RAS突變是一種基因點突變，其內源性GDP酶失去活性導致RAS持續活化，并激活PI3K/AKP信號通路，更多見于濾泡狀甲狀腺癌。其他常見異常還有端粒末端轉移酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）突變、黏蛋白1（MUC1）跨膜黏蛋白表達、p53同系物p63蛋白表達等[36]。
簡而言之，甲狀腺慢性炎癥可以促進腫瘤的發生發展，反之甲狀腺腫瘤細胞也能通過分泌促炎癥因子來維持炎癥微環境。在腫瘤微環境中由腫瘤細胞和浸潤性免疫細胞分泌的各種細胞因子和化學因子可以通過不同機制促進腫瘤細胞生長、移行、血管生成和轉移，也能誘導對腫瘤細胞的免疫耐受，從而導致腫瘤進展[37]。
4 兩種疾病相關性研究對甲狀腺癌治療的借鑒意義： 新的治療手段？
既然在伴有HT的PTC病例中，RET染色體重排、RAS點突變和BRAF基因突變并激活MAPK路徑是重要驅動因素，那么針對某一種信號通路的選擇性靶向治療就是具有前景的治療手段[38]。例如RET激酶抑制劑pyrazolopirimidine在體外實驗中能夠阻止人PTC細胞系生長，sorafenib作為多激酶抑制劑在體外和體內實驗中均能抑制RET陽性甲狀腺腫瘤細胞生長，某些特異性BRAF激酶抑制劑也有類似功效。另外絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）抑制劑由于能夠抑制MAPK信號通路，被認為是針對存在BRAF突變的甲狀腺未分化癌病例的有效手段。隨著對PTC發病機制研究的不斷深入，包括基因突變、基因異常擴增和（或）異常甲基化在內的各種遺傳學變異的認識，為PTC的分子診斷、精準預后判斷及靶向治療提供了新的選擇。
綜上所述，筆者認為自身免疫相關甲狀腺炎和甲狀腺癌之間存在密切關系。HT病例發生PTC的風險加大，反之伴有HT的PTC病例的預后相對較好，RET重排激活MAPK通路被認為是HT相關PTC的主要驅動因素[39-40]。慢性炎癥可以釋放高水平促基因突變物質（例如氧自由基和氮自由基），同時也營造了一個癌蛋白表達的特殊微環境。在此環境中相關信號通路的激活，可以誘導腫瘤細胞分泌各種細胞因子和化學因子，并反作用于腫瘤細胞以維持其惡性表型，調節其增生、移行和浸潤[24]；也有助于局部招募免疫細胞，誘導血管增生和腫瘤細胞轉移[41-42]。另外，相較于BRAF突變依賴的MAPK通路激活，RET重排前提下的MAPK通路激活時腫瘤細胞的侵襲性相對較弱。常用的臨床病理學特征在高侵襲性PTC的診治中作用有限，分子病理學研究成果有助于深入探討最常見的甲狀腺惡性腫瘤PTC和最常見的自身免疫性甲狀腺疾病HT之間錯綜復雜的關聯性[43]。在PTC尤其是晚期病例未來的治療中，針對RET/RAS/BRAF/MAPK通路激活的抑制劑令人期待，以此為主的生物靶向治療有望為局部浸潤周圍重要器官、遠處轉移和（或）多次治療后復發的復雜病例提供新的治療手段。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉驊和錢昌林共同負責文章撰寫及投稿工作，邱偉箐負責文章修改、語言潤色。