引用本文： 李益行, 趙恒, 劉博豪, 王績釗, 張言鵬, 郭晨東, 趙初晨, 范坤, 王泓懿, 陶潤儀, 王芝馀, 張佳, 付軍科, 張廣健. 帕博利珠單抗聯合新輔助化療治療非小細胞肺癌的近期療效和安全性. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(3): 369-374. doi: 10.7507/1007-4848.202107018 復制
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌類型，其5年生存率僅為16%[1]。手術是可切除NSCLC的最佳方式，但手術后仍舊存在復發或者轉移的風險。臨床上對于ⅢA期～ⅢB期NSCLC的治療策略包括手術、化療、放療、免疫治療、靶向治療等多種方式。帕博利珠單抗等免疫抑制劑已被證實利于晚期NSCLC的預后。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[2]中已推薦帕博利珠單抗聯合鉑類等化療藥物作為程序性死亡蛋白-1配體（programmed cell death-1 ligand，PD-L1）表達陽性（≥1%）患者的臨床一線用藥。而近年來，新輔助免疫治療聯合新輔助化療在可切除NSCLC患者中也取得了良好的效果，例如納武單抗在可切除肺癌患者中24個月無進展生存率可達到77%[3]，納武單抗與伊匹單抗聯用病理完全緩解率達38%[4]。但目前對于帕博利珠單抗聯合新輔助化療治療NSCLC的療效仍存在爭議。因此，本研究回顧性分析了就診于我院的ⅠB期～ⅢB期NSCLC患者應用帕博利珠單抗聯合新輔助化療的療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2019年12月—2021年6月就診于西安交通大學第一附屬醫院行帕博利珠單抗聯合新輔助化療治療的NSCLC患者。納入標準：（1）經病理學檢查確診為NSCLC；（2）尚未發生肺癌遠處轉移但臨床分期為ⅠB～ⅢB期；（3）美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～1分；（4）影像學有至少1個可測量病灶；（5）外科評估可行免疫治療聯合化療的新輔助治療；（6）簽署知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重的肝、腎、心臟等疾病而無法接受手術者；（2）存在使用免疫檢查點抑制劑禁忌證；（3）存在敏感基因突變不適合行免疫治療。
1.2 治療方法
所有患者在確診為NSCLC后，均使用帕博利珠單抗（200 mg，靜脈滴注，第1 d），并聯合進行新輔助化療。對于非鱗狀細胞癌患者，化療方案為順鉑75 mg/m2，第1 d；培美曲塞500 mg/m2，第1 d；每21 d為1個周期。對于鱗狀細胞癌患者，化療方案為順鉑75 mg/m2，第1 d；吉西他濱1 250 mg/m2，第1 d和第8 d，或多西他賽75 mg/m2，第1 d；每21 d為1個周期。對于不能耐受順鉑的患者，采用化療方案為卡鉑（藥物血藥濃度的曲線下面積為 6），第1 d；白蛋白結合型紫杉醇200 mg/m2，第1 d，或吉西他濱1 000 mg/m2，第1 d和第8 d；每21 d為1個周期。經過2～4個周期的新輔助免疫治療聯合化療方案治療后，進行術前評估，包括血常規、血液生化檢查、凝血功能、腫瘤標志物檢查、胸部CT等影像學檢查。經術前評估后行肺解剖切除及淋巴結清掃。
1.3 評價標準
以客觀緩解率、主要病理學緩解率和病理完全緩解率作為觀察終點。結合化療前后的影像學資料，按照實體瘤療效評價標準1.1版（RECIST 1.1）評價化療療效，并記錄客觀緩解率。術后對切除的肺組織及淋巴組織進行病理學檢查，通過記錄主要病理學緩解率及病理完全緩解率進一步評價化療效果，病理活檢提示存活腫瘤細胞＜10%為主要病理學緩解，病理學未見癌細胞殘留即為病理完全緩解。每次化療結束后記錄患者一般情況并進行血液生化檢查，根據美國常見不良反應術語評定標準5.0版進行不良反應的記錄，記錄患者術后30 d死亡率，以評價治療的安全性。
1.4 統計學分析
采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）描述；非正態分布的計量資料采用中位數及上下四分位數［M（P25，P75）］描述，計數資料采用頻數和百分比（%）描述。
1.5 倫理審查
本研究已通過西安交通大學醫學院第一附屬醫院倫理委員會審查，審批號：2021倫審科字第（119）號。
2 結果
2.1 基線資料
共納入11例男性患者，年齡52.0～79.0（62.0±6.9）歲，其中9例為鱗狀細胞癌，2例為腺癌。ECOG評分均為0～1分。7例有吸煙史，其中5例近3個月內有吸煙史。5例PD-L1表達陽性（≥1%），其中2例≥50%。化療前影像學顯示腫瘤最大直徑為32.0～82.4（54.2±17.7）mm，化療后腫瘤最大直徑為17.0～53.0（35.4±12.4）mm。臨床分期為1例ⅠB期，3例ⅡB期，3例ⅢA期及4例ⅢB期；見表1。
表1
11例患者的基線資料［例（%）］
2.2 手術結果
所有患者在完成術前評估后，均順利進行了胸腔鏡肺癌根治術，其中4例為右肺上葉、1例右肺下葉、2例左肺上葉、4例左肺下葉。手術時間為78.0～335.0（172.7±77.6）min。術中出血量均低于50 mL，均未輸血。術后住院時間為6.0（5.0，7.0）d。術后放置胸腔引流管時間為5.0（4.0，6.0）d。3例發生術后肺部感染，經治療后好轉。1例持續性肺漏氣，經胸腔閉式引流治療后痊愈。1例胸腔積液，行洛鉑胸腔灌注治療。其余無明顯術后并發癥。
2.3 療效分析
結合化療前后的胸部CT，經RECIST 1.1標準評估分析，3例達到了完全緩解，5例達到了部分緩解，客觀緩解率為72.7%。術中所切除肺葉均行術中冰凍病理，以觀察腫瘤消退情況。所有患者在經新輔助免疫治療聯合化療后，5例（45.5%）未見癌組織殘留，達到病理完全緩解。另有4例（36.4%）腫瘤消退（＜10%），達到主要病理學緩解。1例（9.1%）術后發現侵及胸膜。因此，病理完全緩解率為45.5%，主要病理學緩解率為81.8%。所有患者術中淋巴結活檢提示淋巴結有反應性增生但無癌組織殘留。術后30 d死亡率為0，未見癌轉移。
2.4 新輔助治療的不良反應
11例患者均經歷了帕博利珠單抗聯合化療的新輔助治療，其中8例行2個周期的新輔助治療，2例行3個周期治療，1例行4個周期治療。11例患者均發生了不同程度的治療相關不良反應，低白蛋白血癥是最主要的不良反應，但均屬于1級，無需藥物干預。在所有的不良發應中，臨床表現以食欲下降、惡心及全身乏力為主，實驗室檢查以低白蛋白血癥、谷丙轉氨酶增高為主。患者的不良反應以輕度為主，3～5級不良反應有3例，其中1例為3級皮疹，分別有1例患者出現3級和4級中性粒細胞計數降低；見表2。
表2
11例患者與治療相關的不良反應（例）
3 討論
NSCLC的臨床治療方式多樣，包括手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療等，其治療策略的選擇與腫瘤分期緊密相關。對于ⅢA或ⅢB期NSCLC，如果不伴有N2淋巴結轉移陽性，手術治療是首選方案，而N2淋巴結轉移陽性患者，經過化療或放療后，也可進行手術切除[2]。化療藥物在抗腫瘤治療中發揮著重要作用，已成為晚期肺癌的主要治療方式。化療后腫瘤細胞的減滅消退為手術切除提供了可能，新輔助化療已被證實能夠有效改善手術患者的預后。近年來，腫瘤靶向治療、免疫治療等也被嘗試應用于新輔助治療。免疫療法包括免疫檢查點抑制劑、CART細胞治療、癌癥疫苗等，其中免疫檢查點抑制劑是最主要的治療方式。免疫檢查點抑制劑主要是作用于程序性死亡蛋白-1（programmed cell death-1，PD-1），阻斷PD-1與其受體PD-L1和PD-L2結合，從而達到抗腫瘤生長的作用。目前，用于治療晚期肺癌的免疫檢查點抑制劑有帕博利珠單抗、阿特珠單抗、貝伐珠單抗、納武單抗等。免疫檢查點抑制劑聯合新輔助化療治療NSCLC療效良好，劉雨桃等[5]報道了5例接受新輔助免疫治療聯合化療治療的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，客觀緩解率為66.7%。白悅等[6]報道了卡瑞麗珠單抗聯合新輔助化療治療Ⅲ期NSCLC的隨機對照研究，結果顯示免疫治療組的主要病理學緩解率和病理完全緩解率高于對照組（66.7% vs. 19.2%；51.9% vs. 7.7%），且差異均有統計學意義。對于PD-L1表達>1%且有臨床指導意義的分子學標志物檢測結果陰性的患者，NCCN指南[2]推薦首選帕博利珠單抗，但目前帕博利珠單抗聯合化療進行新輔助治療的臨床研究較少。
帕博利珠單抗最早被用于治療黑色素瘤，且被證實對于PD-L1表達>50%的患者，帕博利珠單抗單藥治療具有良好的療效。除此以外，帕博利珠單抗還被用于治療乳腺癌、淋巴瘤等。帕博利珠單抗用于肺癌的研究最早基于單藥與化療藥物的對比研究，代表性研究如KEYNOTE-010、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042等。在KEYNOTE-010研究[7]中，與單用化療藥物相比，無論單用2 mg/kg帕博利珠單抗［中位總生存期：10.4個月 vs. 8.5個月，HR=0.71，95%CI（0.58，0.88），P=0.000 8］，還是單用10 mg/kg帕博利珠單抗［中位總生存期：12.7個月 vs. 8.5個月，HR=0.61，95%CI（0.49，0.75），P<0.000 1］均具有更好的總體中位生存期，且帕博利珠單抗的3～5級治療相關不良事件的發生率<20%。隨后的KEYNOTE-024研究[8]也表明在PD-L1表達≥50%的晚期NSCLC患者中，單用帕博利珠單抗進行免疫治療比單用鉑類化合物進行化療具有更好的總生存率［80.2% vs. 72.4%，HR=0.60，95%CI（0.41，0.89），P=0.005］，且免疫治療組3～5級與治療相關的不良事件發生率為26.6%，遠低于單用鉑類藥物化療組的53.3%。KEYNOTE-042研究[9]也顯示對于PD-L1表達≥50%的患者，單用帕博利珠單抗比單用化療藥物有更好的總生存期［HR=0.81，95%CI（0.71，0.93），P=0.001 8］。大量臨床研究表明，單用帕博利珠單抗比單用化療藥物對肺癌的療效更好。但帕博利珠單抗與化療藥物的抗腫瘤作用途徑并不完全相同，且不存在藥物之間的干擾，這使得兩種治療方案有聯合使用的可能。在KEYNOTE-021研究[10]中，帕博利珠單抗聯合化療治療無表皮生長因子受體/間變性淋巴瘤激酶突變異常的晚期NSCLC有更好的減滅腫瘤效果，與單用培美曲塞及鉑類化合物進行化療相比，客觀緩解率更高（75% vs. 48%）。隨后的KEYNOTE-189[11]、KEYNOTE-407研究[12]中也得到了相似的研究結果，且進一步認為治療結果可能與PD-L1的表達高低無關。帕博利珠單抗聯合化療的治療方案在臨床研究中取得了顯著的效果。在2021版的NCCN指南[2]中，帕博利珠單抗聯合培美曲塞及鉑類藥物已成為晚期NSCLC的一線用藥。
目前，帕博利珠單抗主要與化療藥物聯合用于治療晚期肺癌，但其新輔助治療的效果尚需進一步研究。Zhao等[13]對免疫檢查點抑制劑新輔助治療可切除NSCLC患者進行了薈萃分析，349例患者中，159例（45.6%）患者表現出主要病理學緩解，76例（21.8%）患者達到了病理完全緩解，其中144例患者接受了免疫檢查點抑制劑聯合化療方案的術前新輔助治療，其主要病理學緩解率為66.7%，病理完全緩解率為35.4%，這初步顯示出化療聯合免疫檢查點抑制劑可能比單用免疫檢查點抑制劑具有更好的效果，但該分析并未對不同的免疫檢查點抑制劑進行亞組分析，并未進一步分析帕博利珠單抗的具體療效。Tong等[14]進行了帕博利珠單抗新輔助治療ⅠB期～ⅢA期NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究，進行手術的25例患者中，7例（28%）觀察到了主要病理學緩解，但該研究并未規定是否聯合行新輔助化療。術前應用新輔助免疫治療已經顯示出良好的效果。NCCN指南[2]指出，PD-L1的表達與免疫治療的療效并不是正相關，PD-L1表達陽性的患者可能對免疫治療反應較好，但仍存在無效的可能，而PD-L1表達低的患者中也存在對免疫治療反應良好的情況，因此，免疫治療與化療藥物的聯用可能會提高患者的治療效果。但目前新輔助聯合化療治療NSCLC的研究較少。Chen等[15]報道了4例帕博利珠單抗聯合紫杉醇及順鉑對NSCLC進行新輔助治療，所有患者均達到病理顯著緩解，其中3例（75%）達到了主要病理學緩解，但該研究中病例數太少。Shen等[16]利用帕博利珠單抗聯合紫杉醇卡鉑對可切除肺鱗狀細胞癌進行新輔助治療，17例（45.9%）患者的術后病理標本提示達到了病理完全緩解，24例（64.9%）達到了主要病理學緩解。
本研究回顧性分析了11例應用帕博利珠單抗及化療藥物進行新輔助治療的NSCLC患者，其術后主要病理緩解率達81.8%，而有45.5%的患者達病理完全緩解，這提示患者對該治療方案有較好的反應。我們的研究結果與文獻[15-16]報道結論一致，且本研究的治療效果顯示更好一些，這可能是因為所有患者一般情況較好，術前均未發現有肺癌轉移，也無過多的淋巴結轉移。因此，我們認為對于ⅠB期～ⅢB期NSCLC進行新輔助免疫治療，能夠有效提高抗腫瘤的療效。本研究中，所有患者出現了不同程度的不良反應，以低白蛋白血癥、惡心、食欲下降等為主，盡管發生低白蛋白血癥的患者最多，但無需藥物干預。3級以上不良反應中以中性粒細胞計數降低為主，這與藥物治療有關，但均在可控范圍內，可以在化療后給予一些促白細胞生成的藥物。另外，預防性使用抑酸、止吐藥物有利于減少胃腸道不良反應。本研究中所有患者均成功接受手術治療，但術者發現有部分患者的血管與周圍組織存在明顯粘連，形成了血管鞘，術中分離存在一定的難度，我們認為這可能與治療后局部的炎癥反應有關，但該現象并不影響手術順利進行。
帕博利珠單抗聯合化療藥物進行新輔助治療在本研究中顯示出較好的效果，對于可切除的NSCLC，進行新輔助免疫治療對患者有益，能有效消退腫瘤細胞，且不良反應在可接受范圍內。盡管本研究報道提供了一定的病例，但還需要進行大樣本的臨床研究進行分析，且本研究僅對比了近期療效，其遠期療效是否更好尚待評估。總之，對ⅠB期～ⅢB期NSCLC應用帕博利珠單抗聯合化療藥物進行新輔助治療安全可行，能有效改善患者預后。
利益沖突：無。
作者貢獻：李益行負責文獻檢索，數據分析和初稿撰寫；趙恒、劉博豪負責文獻檢索，文章撰寫；王績釗和張言鵬負責論文設計，數據分析，提出修改意見；郭晨東、趙初晨、范坤和王泓懿負責收集資料，繪制圖表，提出修改意見；陶潤儀、王芝馀負責數據分析及校對；付軍科負責內容指導，參與手術；張佳、張廣健負責參與制定研究思路，全文審校。
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌類型，其5年生存率僅為16%[1]。手術是可切除NSCLC的最佳方式，但手術后仍舊存在復發或者轉移的風險。臨床上對于ⅢA期～ⅢB期NSCLC的治療策略包括手術、化療、放療、免疫治療、靶向治療等多種方式。帕博利珠單抗等免疫抑制劑已被證實利于晚期NSCLC的預后。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[2]中已推薦帕博利珠單抗聯合鉑類等化療藥物作為程序性死亡蛋白-1配體（programmed cell death-1 ligand，PD-L1）表達陽性（≥1%）患者的臨床一線用藥。而近年來，新輔助免疫治療聯合新輔助化療在可切除NSCLC患者中也取得了良好的效果，例如納武單抗在可切除肺癌患者中24個月無進展生存率可達到77%[3]，納武單抗與伊匹單抗聯用病理完全緩解率達38%[4]。但目前對于帕博利珠單抗聯合新輔助化療治療NSCLC的療效仍存在爭議。因此，本研究回顧性分析了就診于我院的ⅠB期～ⅢB期NSCLC患者應用帕博利珠單抗聯合新輔助化療的療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2019年12月—2021年6月就診于西安交通大學第一附屬醫院行帕博利珠單抗聯合新輔助化療治療的NSCLC患者。納入標準：（1）經病理學檢查確診為NSCLC；（2）尚未發生肺癌遠處轉移但臨床分期為ⅠB～ⅢB期；（3）美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～1分；（4）影像學有至少1個可測量病灶；（5）外科評估可行免疫治療聯合化療的新輔助治療；（6）簽署知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重的肝、腎、心臟等疾病而無法接受手術者；（2）存在使用免疫檢查點抑制劑禁忌證；（3）存在敏感基因突變不適合行免疫治療。
1.2 治療方法
所有患者在確診為NSCLC后，均使用帕博利珠單抗（200 mg，靜脈滴注，第1 d），并聯合進行新輔助化療。對于非鱗狀細胞癌患者，化療方案為順鉑75 mg/m2，第1 d；培美曲塞500 mg/m2，第1 d；每21 d為1個周期。對于鱗狀細胞癌患者，化療方案為順鉑75 mg/m2，第1 d；吉西他濱1 250 mg/m2，第1 d和第8 d，或多西他賽75 mg/m2，第1 d；每21 d為1個周期。對于不能耐受順鉑的患者，采用化療方案為卡鉑（藥物血藥濃度的曲線下面積為 6），第1 d；白蛋白結合型紫杉醇200 mg/m2，第1 d，或吉西他濱1 000 mg/m2，第1 d和第8 d；每21 d為1個周期。經過2～4個周期的新輔助免疫治療聯合化療方案治療后，進行術前評估，包括血常規、血液生化檢查、凝血功能、腫瘤標志物檢查、胸部CT等影像學檢查。經術前評估后行肺解剖切除及淋巴結清掃。
1.3 評價標準
以客觀緩解率、主要病理學緩解率和病理完全緩解率作為觀察終點。結合化療前后的影像學資料，按照實體瘤療效評價標準1.1版（RECIST 1.1）評價化療療效，并記錄客觀緩解率。術后對切除的肺組織及淋巴組織進行病理學檢查，通過記錄主要病理學緩解率及病理完全緩解率進一步評價化療效果，病理活檢提示存活腫瘤細胞＜10%為主要病理學緩解，病理學未見癌細胞殘留即為病理完全緩解。每次化療結束后記錄患者一般情況并進行血液生化檢查，根據美國常見不良反應術語評定標準5.0版進行不良反應的記錄，記錄患者術后30 d死亡率，以評價治療的安全性。
1.4 統計學分析
采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）描述；非正態分布的計量資料采用中位數及上下四分位數［M（P25，P75）］描述，計數資料采用頻數和百分比（%）描述。
1.5 倫理審查
本研究已通過西安交通大學醫學院第一附屬醫院倫理委員會審查，審批號：2021倫審科字第（119）號。
2 結果
2.1 基線資料
共納入11例男性患者，年齡52.0～79.0（62.0±6.9）歲，其中9例為鱗狀細胞癌，2例為腺癌。ECOG評分均為0～1分。7例有吸煙史，其中5例近3個月內有吸煙史。5例PD-L1表達陽性（≥1%），其中2例≥50%。化療前影像學顯示腫瘤最大直徑為32.0～82.4（54.2±17.7）mm，化療后腫瘤最大直徑為17.0～53.0（35.4±12.4）mm。臨床分期為1例ⅠB期，3例ⅡB期，3例ⅢA期及4例ⅢB期；見表1。
表1
11例患者的基線資料［例（%）］
2.2 手術結果
所有患者在完成術前評估后，均順利進行了胸腔鏡肺癌根治術，其中4例為右肺上葉、1例右肺下葉、2例左肺上葉、4例左肺下葉。手術時間為78.0～335.0（172.7±77.6）min。術中出血量均低于50 mL，均未輸血。術后住院時間為6.0（5.0，7.0）d。術后放置胸腔引流管時間為5.0（4.0，6.0）d。3例發生術后肺部感染，經治療后好轉。1例持續性肺漏氣，經胸腔閉式引流治療后痊愈。1例胸腔積液，行洛鉑胸腔灌注治療。其余無明顯術后并發癥。
2.3 療效分析
結合化療前后的胸部CT，經RECIST 1.1標準評估分析，3例達到了完全緩解，5例達到了部分緩解，客觀緩解率為72.7%。術中所切除肺葉均行術中冰凍病理，以觀察腫瘤消退情況。所有患者在經新輔助免疫治療聯合化療后，5例（45.5%）未見癌組織殘留，達到病理完全緩解。另有4例（36.4%）腫瘤消退（＜10%），達到主要病理學緩解。1例（9.1%）術后發現侵及胸膜。因此，病理完全緩解率為45.5%，主要病理學緩解率為81.8%。所有患者術中淋巴結活檢提示淋巴結有反應性增生但無癌組織殘留。術后30 d死亡率為0，未見癌轉移。
2.4 新輔助治療的不良反應
11例患者均經歷了帕博利珠單抗聯合化療的新輔助治療，其中8例行2個周期的新輔助治療，2例行3個周期治療，1例行4個周期治療。11例患者均發生了不同程度的治療相關不良反應，低白蛋白血癥是最主要的不良反應，但均屬于1級，無需藥物干預。在所有的不良發應中，臨床表現以食欲下降、惡心及全身乏力為主，實驗室檢查以低白蛋白血癥、谷丙轉氨酶增高為主。患者的不良反應以輕度為主，3～5級不良反應有3例，其中1例為3級皮疹，分別有1例患者出現3級和4級中性粒細胞計數降低；見表2。
表2
11例患者與治療相關的不良反應（例）
3 討論
NSCLC的臨床治療方式多樣，包括手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療等，其治療策略的選擇與腫瘤分期緊密相關。對于ⅢA或ⅢB期NSCLC，如果不伴有N2淋巴結轉移陽性，手術治療是首選方案，而N2淋巴結轉移陽性患者，經過化療或放療后，也可進行手術切除[2]。化療藥物在抗腫瘤治療中發揮著重要作用，已成為晚期肺癌的主要治療方式。化療后腫瘤細胞的減滅消退為手術切除提供了可能，新輔助化療已被證實能夠有效改善手術患者的預后。近年來，腫瘤靶向治療、免疫治療等也被嘗試應用于新輔助治療。免疫療法包括免疫檢查點抑制劑、CART細胞治療、癌癥疫苗等，其中免疫檢查點抑制劑是最主要的治療方式。免疫檢查點抑制劑主要是作用于程序性死亡蛋白-1（programmed cell death-1，PD-1），阻斷PD-1與其受體PD-L1和PD-L2結合，從而達到抗腫瘤生長的作用。目前，用于治療晚期肺癌的免疫檢查點抑制劑有帕博利珠單抗、阿特珠單抗、貝伐珠單抗、納武單抗等。免疫檢查點抑制劑聯合新輔助化療治療NSCLC療效良好，劉雨桃等[5]報道了5例接受新輔助免疫治療聯合化療治療的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，客觀緩解率為66.7%。白悅等[6]報道了卡瑞麗珠單抗聯合新輔助化療治療Ⅲ期NSCLC的隨機對照研究，結果顯示免疫治療組的主要病理學緩解率和病理完全緩解率高于對照組（66.7% vs. 19.2%；51.9% vs. 7.7%），且差異均有統計學意義。對于PD-L1表達>1%且有臨床指導意義的分子學標志物檢測結果陰性的患者，NCCN指南[2]推薦首選帕博利珠單抗，但目前帕博利珠單抗聯合化療進行新輔助治療的臨床研究較少。
帕博利珠單抗最早被用于治療黑色素瘤，且被證實對于PD-L1表達>50%的患者，帕博利珠單抗單藥治療具有良好的療效。除此以外，帕博利珠單抗還被用于治療乳腺癌、淋巴瘤等。帕博利珠單抗用于肺癌的研究最早基于單藥與化療藥物的對比研究，代表性研究如KEYNOTE-010、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042等。在KEYNOTE-010研究[7]中，與單用化療藥物相比，無論單用2 mg/kg帕博利珠單抗［中位總生存期：10.4個月 vs. 8.5個月，HR=0.71，95%CI（0.58，0.88），P=0.000 8］，還是單用10 mg/kg帕博利珠單抗［中位總生存期：12.7個月 vs. 8.5個月，HR=0.61，95%CI（0.49，0.75），P<0.000 1］均具有更好的總體中位生存期，且帕博利珠單抗的3～5級治療相關不良事件的發生率<20%。隨后的KEYNOTE-024研究[8]也表明在PD-L1表達≥50%的晚期NSCLC患者中，單用帕博利珠單抗進行免疫治療比單用鉑類化合物進行化療具有更好的總生存率［80.2% vs. 72.4%，HR=0.60，95%CI（0.41，0.89），P=0.005］，且免疫治療組3～5級與治療相關的不良事件發生率為26.6%，遠低于單用鉑類藥物化療組的53.3%。KEYNOTE-042研究[9]也顯示對于PD-L1表達≥50%的患者，單用帕博利珠單抗比單用化療藥物有更好的總生存期［HR=0.81，95%CI（0.71，0.93），P=0.001 8］。大量臨床研究表明，單用帕博利珠單抗比單用化療藥物對肺癌的療效更好。但帕博利珠單抗與化療藥物的抗腫瘤作用途徑并不完全相同，且不存在藥物之間的干擾，這使得兩種治療方案有聯合使用的可能。在KEYNOTE-021研究[10]中，帕博利珠單抗聯合化療治療無表皮生長因子受體/間變性淋巴瘤激酶突變異常的晚期NSCLC有更好的減滅腫瘤效果，與單用培美曲塞及鉑類化合物進行化療相比，客觀緩解率更高（75% vs. 48%）。隨后的KEYNOTE-189[11]、KEYNOTE-407研究[12]中也得到了相似的研究結果，且進一步認為治療結果可能與PD-L1的表達高低無關。帕博利珠單抗聯合化療的治療方案在臨床研究中取得了顯著的效果。在2021版的NCCN指南[2]中，帕博利珠單抗聯合培美曲塞及鉑類藥物已成為晚期NSCLC的一線用藥。
目前，帕博利珠單抗主要與化療藥物聯合用于治療晚期肺癌，但其新輔助治療的效果尚需進一步研究。Zhao等[13]對免疫檢查點抑制劑新輔助治療可切除NSCLC患者進行了薈萃分析，349例患者中，159例（45.6%）患者表現出主要病理學緩解，76例（21.8%）患者達到了病理完全緩解，其中144例患者接受了免疫檢查點抑制劑聯合化療方案的術前新輔助治療，其主要病理學緩解率為66.7%，病理完全緩解率為35.4%，這初步顯示出化療聯合免疫檢查點抑制劑可能比單用免疫檢查點抑制劑具有更好的效果，但該分析并未對不同的免疫檢查點抑制劑進行亞組分析，并未進一步分析帕博利珠單抗的具體療效。Tong等[14]進行了帕博利珠單抗新輔助治療ⅠB期～ⅢA期NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究，進行手術的25例患者中，7例（28%）觀察到了主要病理學緩解，但該研究并未規定是否聯合行新輔助化療。術前應用新輔助免疫治療已經顯示出良好的效果。NCCN指南[2]指出，PD-L1的表達與免疫治療的療效并不是正相關，PD-L1表達陽性的患者可能對免疫治療反應較好，但仍存在無效的可能，而PD-L1表達低的患者中也存在對免疫治療反應良好的情況，因此，免疫治療與化療藥物的聯用可能會提高患者的治療效果。但目前新輔助聯合化療治療NSCLC的研究較少。Chen等[15]報道了4例帕博利珠單抗聯合紫杉醇及順鉑對NSCLC進行新輔助治療，所有患者均達到病理顯著緩解，其中3例（75%）達到了主要病理學緩解，但該研究中病例數太少。Shen等[16]利用帕博利珠單抗聯合紫杉醇卡鉑對可切除肺鱗狀細胞癌進行新輔助治療，17例（45.9%）患者的術后病理標本提示達到了病理完全緩解，24例（64.9%）達到了主要病理學緩解。
本研究回顧性分析了11例應用帕博利珠單抗及化療藥物進行新輔助治療的NSCLC患者，其術后主要病理緩解率達81.8%，而有45.5%的患者達病理完全緩解，這提示患者對該治療方案有較好的反應。我們的研究結果與文獻[15-16]報道結論一致，且本研究的治療效果顯示更好一些，這可能是因為所有患者一般情況較好，術前均未發現有肺癌轉移，也無過多的淋巴結轉移。因此，我們認為對于ⅠB期～ⅢB期NSCLC進行新輔助免疫治療，能夠有效提高抗腫瘤的療效。本研究中，所有患者出現了不同程度的不良反應，以低白蛋白血癥、惡心、食欲下降等為主，盡管發生低白蛋白血癥的患者最多，但無需藥物干預。3級以上不良反應中以中性粒細胞計數降低為主，這與藥物治療有關，但均在可控范圍內，可以在化療后給予一些促白細胞生成的藥物。另外，預防性使用抑酸、止吐藥物有利于減少胃腸道不良反應。本研究中所有患者均成功接受手術治療，但術者發現有部分患者的血管與周圍組織存在明顯粘連，形成了血管鞘，術中分離存在一定的難度，我們認為這可能與治療后局部的炎癥反應有關，但該現象并不影響手術順利進行。
帕博利珠單抗聯合化療藥物進行新輔助治療在本研究中顯示出較好的效果，對于可切除的NSCLC，進行新輔助免疫治療對患者有益，能有效消退腫瘤細胞，且不良反應在可接受范圍內。盡管本研究報道提供了一定的病例，但還需要進行大樣本的臨床研究進行分析，且本研究僅對比了近期療效，其遠期療效是否更好尚待評估。總之，對ⅠB期～ⅢB期NSCLC應用帕博利珠單抗聯合化療藥物進行新輔助治療安全可行，能有效改善患者預后。
利益沖突：無。
作者貢獻：李益行負責文獻檢索，數據分析和初稿撰寫；趙恒、劉博豪負責文獻檢索，文章撰寫；王績釗和張言鵬負責論文設計，數據分析，提出修改意見；郭晨東、趙初晨、范坤和王泓懿負責收集資料，繪制圖表，提出修改意見；陶潤儀、王芝馀負責數據分析及校對；付軍科負責內容指導，參與手術；張佳、張廣健負責參與制定研究思路，全文審校。
