引用本文： 李思琴, 吳孟航. 肝移植術后譫妄的評估、危險因素及干預措施研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(2): 242-248. doi: 10.7507/1007-9424.202207067 復制
肝移植是失代償期肝硬化、終末期肝病、肝功能衰竭和肝細胞癌患者的首選治療方法。由于手術技術、免疫抑制、抗排斥和抗感染治療的不斷發展，接受肝移植的患者數量不斷增加。術后譫妄（postoperative delirium，POD）是器官移植等大手術后常見的并發癥之一[1]。與手術患者的一般人群相比，接受肝移植手術患者術前多合并慢性疾病，手術復雜、手術及麻醉時間長，術后需要接受免疫抑制劑、類固醇等治療，POD發生率較高。POD的持續時間雖短，但通常與住院時間延長、死亡風險增加等不良結局密切相關[2]。目前美國外科學院國家外科質量改進計劃（American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program，ACS NSQIP）已將減少POD作為提高手術質量的目標。有研究結果[3]顯示，POD是可預測、可評估和可治療的，有效的風險評估與篩查十分重要。筆者擬從肝移植POD定義、評估工具、評估頻次、國內外肝移植POD發病現狀、危險因素和干預措施方面展開論述，以期為有效評估肝移植POD提供建議。
1 相關定義
譫妄是一種以注意力、意識和認知急劇變化為特征的嚴重的神經精神綜合征，其誘發因素眾多如藥物、手術、創傷等，發病機制尚不明確，POD發病機制目前仍不清楚，主要的病理生理機制包括血腦屏障損傷、血管內皮細胞損傷、膽堿能抑制受體減少、神經炎癥反應和神經遞質紊亂[4-5]。耶魯大學研究團隊[6]的研究認為，在肝性腦病的發展和進展過程中，患者會出現間質水腫、腦微結構破壞和白質萎縮，這些變化均與注意力缺陷和認知功能障礙有關。POD更強調麻醉和手術為誘因引起的譫妄。2018版關于麻醉與手術相關認知命名建議[7]中將“POD”定義為在醫院發生、發生時間為術后1周或直至出院（以先發生者為準）且符合第5版美國精神障礙診斷與統計手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5） [8]診斷標準的譫妄。
2 POD發生率及國內外研究現狀
2.1 發病率
據文獻[9]報道，譫妄是器官移植前后患者的常見并發癥，發生率為4.7%～47%，其臨床表現多變，在臨床上識別與診斷不足。一項系統評價[10]納入20項研究，共 3 417 例肝移植患者，肝移植 POD 的總發病率為 16%，亞洲人的總發病率高于白種人（24% 比 13%）。 而在Zhou等[11]的研究中，納入8項研究，共 1 434 例患者，結果顯示肝移植 POD 的匯總估計發病率高達30%。目前對肝移植POD發生率的相關研究主要以二次文獻分析為主，缺乏國家數據庫或大樣本多中心的前瞻性研究，肝移植POD發生率整體較高。
2.2 國內研究現狀
程江麗等[12]回顧性納入242例重癥監護室（intensive care unit，ICU）內肝移植患者，使用ICU患者意識模糊評估法（confusion assessment method of intensive care unit，CAM-ICU）進行診斷，結果顯示ICU內POD發生率為14.9%。陳俊國等[13]回顧性納入232例肝移植術后患者，使用CAM-ICU進行診斷，其POD發生率為25.9%。Chen等[14]納入159例肝移植患者，術后有26.4%的患者發生譫妄，其中78.6%在術后 3 d內出現。一項單中心研究[15]納入78例活體肝移植患者， ICU內POD發生率高達47.4%，發生時間為術后 （7.0±5.5） d。綜上，我國對肝移植POD相關研究主要以單中心、回顧性研究為主，研究內容主要聚焦在是否發生POD及發生持續時間，研究環境主要局限在ICU，未對肝移植手術的具體特征及患者一般人口學資料展開發生率的對比。
2.3 國外研究現狀
加拿大學者[16]回顧性納入281例原位肝移植患者，10.03%的患者在移植術后的2 d在ICU內出現譫妄。 評估POD的方法以主管護士每天評估神經系統狀態，并由高級重癥監護醫師確認譫妄/精神錯亂狀態，未使用經過驗證的評估工具。在意大利，Patrono等[17]學者使用CAM-ICU對POD進行識別，回顧性納入309例肝移植患者，結果顯示肝移植患者POD 的發生率為 13.4%，發病的中位時間為術后第5天；瑞士一項前瞻性隊列研究[18]共納入42例肝移植患者，根據治療環境分別使用重癥監護譫妄篩查量表（intensive care delirium screening checklist，ICDSC）及譫妄觀察篩查量表（delirium observation screening scale，DOS）進行篩查，其結果顯示POD的發生率為45.2%。 美國一項研究[19]回顧性納入144例ICU內成人肝移植患者，有25%的患者出現POD，平均持續時間為4.56 d。韓國一項回顧性單中心研究[20]共納入368例成年肝移植患者，40.8%的患者在肝移植后出現了POD。總體而言，國內外對肝移植POD的發生率及危險因素研究多以單中心、回顧性、小樣本研究為主，評估工具不一，研究環境多局限于ICU內，缺乏前瞻性、多中心、大樣本、多環境的縱向研究。對POD的識別是基于電子病例回顧性進行診斷，而非直接對肝移植患者進行POD的評估與診斷，且對POD的評估與診斷多局限于是否譫妄，未對譫妄亞型、嚴重程度及持續時間展開進一步的診斷。
3 POD的評估工具
關于POD的評估工具眾多，在臨床研究中使用最多的為CAM-ICU及DSM-5。譫妄高危人群眾多，如老年人、兒童、大手術后、ICU等患者，目前國際上針對不同人群的譫妄評估與診斷制定了各種指南。2018版歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）成人癌癥患者譫妄管理指南[21]中推薦使用精神疾病診斷和統計手冊第5版[8]及國際疾病分類來評估譫妄（ⅢC）。在2018版《重癥監護病房成人患者疼痛、激越及譫妄預防和臨床管理實踐指南》 [22]中指出，目前臨床上的工具多為篩查性質，不能診斷譫妄；推薦采用ICDSC或 CAM-ICU來評估ICU成年人的譫妄；但不同國家地區具體實施之間存在差異，譫妄有效評估率處于較低水平。如我國一項全國性調查研究[23]顯示，66.77% 臨床醫生在臨床工作中進行了譫妄評估，不同的評估工具對實施環境、施測者和評估環境要求不同。 2019版《蘇格蘭校際指南》 [24]指出，在ICU環境中評估譫妄的工具僅有CAM-ICU和ICDSC這兩種且需要經過專業的訓練，對于施測者有限制的為譫妄評定量表98修改版（Delirium Rating Scale-Revised-98，DRS-R-98），僅限精神科醫生評估，且評估時間較長，約20 min；其余評估工具如CAM-ICU、4AT（The 4 ‘A’s Test）、DOS等量表所需時間在10 min 以下；能對譫妄嚴重程度進行評估的工具有CAM-ICU、ICDSC、DRS-R-98、DOS（13條目）等；最終推薦用的譫妄評估工具有CAM-ICU、ICDSC和DOS（13條目）。譫妄的診斷需要經過培訓的臨床醫生根據國際疾病分類（International Classification of Diseases-10，ICD-10）或DSM-5標準來進行。此外，評估的陰性結果并不能完全排除譫妄，因為譫妄會隨著病情變化而發展。POD評估困難通常歸因于不一致的篩查工具及評估頻次，以及評估者對于POD的掌握情況和POD多樣化表現、復雜多變的病情等因素。因此，在對肝移植患者進行POD評估時需要使用指南推薦的經過臨床驗證的評估工具，結合評估環境、評估者及患者情況進行選擇，以提高評估的有效性與正確性。臨床最常用的POD評估工具[24-25]見表1。
表1
臨床實踐中最常用的POD評估工具
4 POD的評估頻次
2016年安大略省注冊護士協會發布臨床實踐指南《老年人譫妄、癡呆和抑郁的評估和護理（第2版） 》 [26]推薦對老年人譫妄評估至少每天1次，當患者認知、感覺、機體功能、行為等發生改變時需要立即復評（1a推薦）。在Wang等[15]研究中，使用CAM-ICU評估ICU中鎮靜躁動評分（richmond agitation sedation scale，RASS），其評分范圍為–3～+4的肝移植患者，每12 h進行1次； 而在程江麗等[12]的研究中，譫妄的評估為使用CAM-ICU每8 h評估1次。在Beckmann等[18]研究中，對于在ICU的肝移植患者使用ICDSC評估工具，對于轉進普通病房的患者使用DOS評估工具進行評估，評估3次/d，對于任何評估結果為陽性者則記錄為POD。Lu等[27]研究中使用DSM-4及CAM-ICU量表評估 POD，從肝移植患者手術后的第1天開始，持續 7 d，但評估頻次未報道。 韓國學者Lee等[28]研究中使用CAM-ICU評估工具對在ICU的肝移植患者進行譫妄評估，每8 h評估1次。而在泰國一項多中心研究[29]中每天僅評估1次患者的譫妄，低于指南推薦的評估頻率。目前肝移植圍手術期的指南對患者譫妄評估頻次暫無統一的推薦，在臨床研究中由于存在評估環境、評估工具以及評估頻次的不同選擇，導致了各研究之間的結果差異較大。使用不恰當的評估工具、未被認可的診斷標準和較短的評估時間來定義 POD 會嚴重影響研究中所報道的POD 發病率。
5 POD的危險因素
研究顯示，肝移植POD風險隨著手術風險及危險因素來源的增多而增高，并導致不良后果如ICU 住院時間和呼吸機輔助呼吸時間的延長、移植器官功能障礙、患者經濟負擔增加、死亡風險增高等。影響器官移植患者發生POD的因素眾多，據入院前后出現或存在的危險因素分為易感因素（入院前）及誘發因素（入院后）兩大類，其中易感因素主要包括一般基線資料如高齡、性別和疾病相關因素如合并疾病，而誘發因素主要為醫源性因素如使用呼吸機、約束、輸血、鎮靜、并發癥（感染、水電解質紊亂等）。根據肝移植患者手術特征其POD的危險因素可貫穿術前、術中及術后多個階段，包括受體、供體、移植因素以及術中和圍手術期危險因素的復雜組合，多數危險因素存在于ICU。
5.1 受體方面的因素
5.1.1 術前因素
一項系統評價 [11]匯總肝移植患者POD的術前影響因素共有10個，包括術前腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）、移植前住院時間 （hospital length of stay，LOS）、抑郁癥、肝性腦病、酗酒、Child-Turcotte-Pugh 評分、 APACHEⅡ評分、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、術前國際標準化比值（international normalized ratio，INR）及膽紅素水平。陳俊國等[13]通過多因素回歸分析得出：肝移植患者的MELD評分高、血氨高和術前有肝性腦病這3個因素為發生POD的危險因素，其OR值分別為5.321、3.514和2.458，其中術前血氨水平和MELD評分的最佳截斷值分別為42.6 μmol/L和18分，其敏感度和特異度均大于0.6。 而韓國一項回顧性研究[30]納入260例肝移植患者，并根據血氨水平正常與否將其分為2組，經傾向評分匹配后，結果顯示術前血氨正常組與升高組2組間POD的發生率差異無統計學意義（P= 0.784）。Patrono等[17]對309例肝移植患者的研究結果顯示，術前肝功能受損嚴重（膽紅素水平高、有肝性腦病史）、營養狀況差（白蛋白含量低）以及在肝移植前住院接受生命支持的患者，其 POD 發生率更高，與Bhattacharya等[19]的研究結果相似。Lu等[27]納入402例原位肝移植患者，其分析結果表明術前總膽紅素水平與POD 具有非線性關系；兩分段回歸模型顯示膽紅素水平的拐點為 20 mg/dL，在拐點左側，術前總膽紅素每增加 1 mg/dL，POD的發生率增加5%（P=0.026），在拐點的右側，效應量沒有統計學意義，提示POD的發生率在膽紅素水平低于20 mg/dL時與術前總膽紅素水平呈正相關，但當其達到20 mg/dL時則呈飽和效應。 Wang等[15]研究結果顯示，在活體肝移植中酗酒對POD預測價值最高 ［OR=6.40，95%CI為（1.85，22.06）］。總的來看，肝移植前合并疾病及疾病嚴重程度可能與 POD 的發生有關。
5.1.2 術中因素
多項研究[31-33]表明，外科手術過程中的大量失血及術中輸注濃縮紅細胞是術后發生譫妄的危險因素。 陳俊國等[13]研究顯示，術中無肝期長是肝移植POD的危險因素（OR=1.376）。 Beckmann等[18]研究顯示，肝移植患者POD的發生與手術時間和術中咪達唑侖、芬太尼、異丙酚等鎮靜藥物使用劑量有關，其P值均<0.05。2020年美國加速康復協會和圍手術期質量倡議關于POD預防的聯合共識聲明[34]中總結了誘發POD的術中因素主要包括長時間的手術、手術復雜、輸血、鎮靜藥物的使用等。
5.1.3 術后因素
嚴格的血糖控制已成為重癥患者的常規護理措施，以減少低血糖、高血糖等極端血糖偏差及血糖變異性，降低平均血糖濃度，從而降低并發癥風險。程江麗等[12]研究顯示，血糖變異性水平和肝移植術后ICU發生譫妄之間存在線性關系，即隨著血糖變異性水平增高，譫妄發生風險顯著增加（P<0.001），這種發現與全髖關節和膝關節置換術[35]及心臟手術[36]POD的研究結果相似。但血糖變異性是否與肝移植患者POD的發生相關還需要進一步的研究來證實。低鈉血癥在肝移植術前普遍存在，通常在移植術后立即得到糾正。 Lee等[37]納入韓國512例原位肝移植患者，在移植術后48 h評估其血鈉水平，結果顯示嚴重低血鈉患者（Na+ <125 mmol/L）中54.8%發生了譫妄，經多因素回歸分析結果顯示，低鈉血癥的快速糾正率（Na+ ≥12 mmol/L/24 h，OR=3.397，P=0.023）與移植后神經系統并發癥顯著相關。Mihaylov等[38]研究顯示，肝移植術后血鈉水平的快速變化可能是由大量輸注血及相關血制品引起，可能會導致神經系統并發癥發生率增高。除了上述生化因素外，還有氣管插管時間，術后谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶及血氨水平升高以及術后出現嚴重并發癥者均影響POD的發生與發展。Tavabie等[39]研究顯示，肝移植POD發生的風險在以下患者中最高：移植后膿毒癥、腎功能衰竭以及年齡較大的患者。
5.2 供體方面的因素
目前肝移植供體主要來源包括兩部分：心臟死亡或腦死亡捐獻的尸肝及活體捐獻。 Tavabie等[39]研究顯示，接受心臟死亡器官捐獻（donationafter cardiac death，DCD）的肝移植患者POD風險更高。肝移植等候名單上的患者數量不斷增多以及器官短缺迫使許多中心采用擴展的器官移植選擇標準，脂肪肝同種異體移植占公民逝世后捐獻器官的一大部分[40]。 Patrono等[17]對309例肝移植患者的研究顯示，供肝大泡性脂肪變性與 POD 唯一且獨立顯著相關 ［OR=1.27，95%CI為（1.09，1.51），P=0.003］。對于移植肝臟大小，可分為全肝與部分移植，Bhattacharya等[19]研究顯示，POD發生與移植物類型（原位、劈裂肝和活體供體）無關。Chen等[14]研究顯示，POD組與非POD組在供肝年齡、供肝質量、肝功能、血Na+ 濃度及凝血功能方面的差異均無統計學意義（P＞0.05）。
6 POD的干預
國內外針對POD的干預措施多為常規護理，缺乏以循證或指南為指導的循證多學科多模式干預，并依據患者圍手術期的危險因素展開個性化干預。在數據庫檢索到的針對肝移植患者POD研究多以危險因素分析及發生率現狀研究為主，干預研究較少，且在干預研究中個案占比較大，缺乏高質量的隨機對照研究與證據應用。 何彬等[41]使用非藥物干預措施對1例肝移植術后患者進行干預；徐曉紅等[42]對58例肝移植患者進行POD篩查，根據篩查結果結合臨床癥狀與病因，通過環境改善、加強約束、增強心理支持、密切觀察生命體征和情緒變化以及使用小劑量鎮靜鎮痛藥物，12例肝移植患者在譫妄發生后得以快速緩解。潘麗等[43]對142例肝移植術后患者使用右美托咪定調整睡眠周期，適量鎮靜鎮痛，結合環境管理、家屬參與及藥物與非藥物措施相結合，有效地減少了POD的發生。韓國一項隨機對照研究[44]結果顯示，圍手術期低劑量右美托咪定輸注對降低活體肝移植POD發生率沒有明顯作用，但可以縮短POD的持續時間。
總體而言，針對POD的管理與干預主要分為藥物干預與非藥物干預。非藥物干預旨在預防或減少POD的發生，包括物理治療（例如早期活動）、誘發因素評估及處理（如疼痛、營養等）、重新定位（適應時間、地點）、促進睡眠的治療（避光和降噪）以及促進家庭參與，干預措施主要由單個或多個部分組成。2018年美國重癥醫學會發布的指南[22]推薦管理譫妄的ABCDEF集束化策略，適用于ICU患者的譫妄管理：A（評估、預防與處理疼痛）、B（每日喚醒及自主呼吸試驗）、C（選擇鎮靜鎮痛）、D（評估、預防與處理譫妄）、E（早期活動）、F（授權與促進家屬參與管理等），目前該集束化策略的有效性已在大樣本多中心隊列研究[45-46]中得以驗證。Cochrane系統評價[47]中等質量證據表明多組分非藥物干預對預防住院成人譫妄的益處，與常規護理相比，多組分的非藥物干預可降低43%的譫妄發生率，可能縮短譫妄時間，但對譫妄嚴重程度的影響未知。目前POD發生的病理生理學機制尚未完全闡明，而譫妄治療的藥物干預集中在神經遞質通路的改變，特別是多巴胺能和膽堿能通路，常用的藥物為抗精神病藥（如氟哌啶醇）、α2激動劑（如右美托咪定）。JBI數據研究[48]顯示，短期預防性給予低劑量氟哌啶醇可顯著降低非心臟手術后入住ICU的老年患者及高危患者的譫妄發生率；Cochrane 數據庫研究結果[49]顯示，右美托咪定可減少ICU留住時間及機械通氣時間；與安慰劑比可能減少危重成人譫妄的發生 ［OR=0.43，95%CI為（0.21，0.85），中等質量證據］[50]。
因此，針對肝移植患者POD的干預應藥物干預與非藥物干預相結合，在藥物干預前需進行充分的臨床評估以確定危險因素和潛在的譫妄誘因，包括采集患者的臨床病史，按照指南推薦進行身體和神經系統檢查、生命體征評估及相關影像學檢查，詢問主管護士及家屬患者的異常表現以識別誘因、判斷病程發展變化。遵從指南建議，當篩查到患者存在 POD 時首選非藥物干預以糾正或消除誘因。
7 小結
肝移植患者POD發生率高，尤其是在ICU中，其危險因素眾多，貫穿移植手術的圍手術期；在研究類型方面國內外多以回顧性、單中心調查研究為主；評估工具與評估頻次不一，缺少針對肝移植患者POD的干預性研究。目前多項指南對于POD的干預強調以非藥物干預為主，未來研究可對肝移植患者進行POD風險評估并進行分層管理，針對圍手術期中的危險因素進行醫護一體化非藥物與藥物多組分個體化干預，以期降低患者POD的風險，改善患者預后。
重要聲明
利益沖突聲明： 本文所有作者聲明不存在任何與本稿件相關的利益沖突。
作者貢獻聲明：李思琴和吳孟航參與文章選題與文獻檢索；李思琴撰寫初稿及按編輯部意見進行修改，吳孟航審稿及校稿。
肝移植是失代償期肝硬化、終末期肝病、肝功能衰竭和肝細胞癌患者的首選治療方法。由于手術技術、免疫抑制、抗排斥和抗感染治療的不斷發展，接受肝移植的患者數量不斷增加。術后譫妄（postoperative delirium，POD）是器官移植等大手術后常見的并發癥之一[1]。與手術患者的一般人群相比，接受肝移植手術患者術前多合并慢性疾病，手術復雜、手術及麻醉時間長，術后需要接受免疫抑制劑、類固醇等治療，POD發生率較高。POD的持續時間雖短，但通常與住院時間延長、死亡風險增加等不良結局密切相關[2]。目前美國外科學院國家外科質量改進計劃（American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program，ACS NSQIP）已將減少POD作為提高手術質量的目標。有研究結果[3]顯示，POD是可預測、可評估和可治療的，有效的風險評估與篩查十分重要。筆者擬從肝移植POD定義、評估工具、評估頻次、國內外肝移植POD發病現狀、危險因素和干預措施方面展開論述，以期為有效評估肝移植POD提供建議。
1 相關定義
譫妄是一種以注意力、意識和認知急劇變化為特征的嚴重的神經精神綜合征，其誘發因素眾多如藥物、手術、創傷等，發病機制尚不明確，POD發病機制目前仍不清楚，主要的病理生理機制包括血腦屏障損傷、血管內皮細胞損傷、膽堿能抑制受體減少、神經炎癥反應和神經遞質紊亂[4-5]。耶魯大學研究團隊[6]的研究認為，在肝性腦病的發展和進展過程中，患者會出現間質水腫、腦微結構破壞和白質萎縮，這些變化均與注意力缺陷和認知功能障礙有關。POD更強調麻醉和手術為誘因引起的譫妄。2018版關于麻醉與手術相關認知命名建議[7]中將“POD”定義為在醫院發生、發生時間為術后1周或直至出院（以先發生者為準）且符合第5版美國精神障礙診斷與統計手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5） [8]診斷標準的譫妄。
2 POD發生率及國內外研究現狀
2.1 發病率
據文獻[9]報道，譫妄是器官移植前后患者的常見并發癥，發生率為4.7%～47%，其臨床表現多變，在臨床上識別與診斷不足。一項系統評價[10]納入20項研究，共 3 417 例肝移植患者，肝移植 POD 的總發病率為 16%，亞洲人的總發病率高于白種人（24% 比 13%）。 而在Zhou等[11]的研究中，納入8項研究，共 1 434 例患者，結果顯示肝移植 POD 的匯總估計發病率高達30%。目前對肝移植POD發生率的相關研究主要以二次文獻分析為主，缺乏國家數據庫或大樣本多中心的前瞻性研究，肝移植POD發生率整體較高。
2.2 國內研究現狀
程江麗等[12]回顧性納入242例重癥監護室（intensive care unit，ICU）內肝移植患者，使用ICU患者意識模糊評估法（confusion assessment method of intensive care unit，CAM-ICU）進行診斷，結果顯示ICU內POD發生率為14.9%。陳俊國等[13]回顧性納入232例肝移植術后患者，使用CAM-ICU進行診斷，其POD發生率為25.9%。Chen等[14]納入159例肝移植患者，術后有26.4%的患者發生譫妄，其中78.6%在術后 3 d內出現。一項單中心研究[15]納入78例活體肝移植患者， ICU內POD發生率高達47.4%，發生時間為術后 （7.0±5.5） d。綜上，我國對肝移植POD相關研究主要以單中心、回顧性研究為主，研究內容主要聚焦在是否發生POD及發生持續時間，研究環境主要局限在ICU，未對肝移植手術的具體特征及患者一般人口學資料展開發生率的對比。
2.3 國外研究現狀
加拿大學者[16]回顧性納入281例原位肝移植患者，10.03%的患者在移植術后的2 d在ICU內出現譫妄。 評估POD的方法以主管護士每天評估神經系統狀態，并由高級重癥監護醫師確認譫妄/精神錯亂狀態，未使用經過驗證的評估工具。在意大利，Patrono等[17]學者使用CAM-ICU對POD進行識別，回顧性納入309例肝移植患者，結果顯示肝移植患者POD 的發生率為 13.4%，發病的中位時間為術后第5天；瑞士一項前瞻性隊列研究[18]共納入42例肝移植患者，根據治療環境分別使用重癥監護譫妄篩查量表（intensive care delirium screening checklist，ICDSC）及譫妄觀察篩查量表（delirium observation screening scale，DOS）進行篩查，其結果顯示POD的發生率為45.2%。 美國一項研究[19]回顧性納入144例ICU內成人肝移植患者，有25%的患者出現POD，平均持續時間為4.56 d。韓國一項回顧性單中心研究[20]共納入368例成年肝移植患者，40.8%的患者在肝移植后出現了POD。總體而言，國內外對肝移植POD的發生率及危險因素研究多以單中心、回顧性、小樣本研究為主，評估工具不一，研究環境多局限于ICU內，缺乏前瞻性、多中心、大樣本、多環境的縱向研究。對POD的識別是基于電子病例回顧性進行診斷，而非直接對肝移植患者進行POD的評估與診斷，且對POD的評估與診斷多局限于是否譫妄，未對譫妄亞型、嚴重程度及持續時間展開進一步的診斷。
3 POD的評估工具
關于POD的評估工具眾多，在臨床研究中使用最多的為CAM-ICU及DSM-5。譫妄高危人群眾多，如老年人、兒童、大手術后、ICU等患者，目前國際上針對不同人群的譫妄評估與診斷制定了各種指南。2018版歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）成人癌癥患者譫妄管理指南[21]中推薦使用精神疾病診斷和統計手冊第5版[8]及國際疾病分類來評估譫妄（ⅢC）。在2018版《重癥監護病房成人患者疼痛、激越及譫妄預防和臨床管理實踐指南》 [22]中指出，目前臨床上的工具多為篩查性質，不能診斷譫妄；推薦采用ICDSC或 CAM-ICU來評估ICU成年人的譫妄；但不同國家地區具體實施之間存在差異，譫妄有效評估率處于較低水平。如我國一項全國性調查研究[23]顯示，66.77% 臨床醫生在臨床工作中進行了譫妄評估，不同的評估工具對實施環境、施測者和評估環境要求不同。 2019版《蘇格蘭校際指南》 [24]指出，在ICU環境中評估譫妄的工具僅有CAM-ICU和ICDSC這兩種且需要經過專業的訓練，對于施測者有限制的為譫妄評定量表98修改版（Delirium Rating Scale-Revised-98，DRS-R-98），僅限精神科醫生評估，且評估時間較長，約20 min；其余評估工具如CAM-ICU、4AT（The 4 ‘A’s Test）、DOS等量表所需時間在10 min 以下；能對譫妄嚴重程度進行評估的工具有CAM-ICU、ICDSC、DRS-R-98、DOS（13條目）等；最終推薦用的譫妄評估工具有CAM-ICU、ICDSC和DOS（13條目）。譫妄的診斷需要經過培訓的臨床醫生根據國際疾病分類（International Classification of Diseases-10，ICD-10）或DSM-5標準來進行。此外，評估的陰性結果并不能完全排除譫妄，因為譫妄會隨著病情變化而發展。POD評估困難通常歸因于不一致的篩查工具及評估頻次，以及評估者對于POD的掌握情況和POD多樣化表現、復雜多變的病情等因素。因此，在對肝移植患者進行POD評估時需要使用指南推薦的經過臨床驗證的評估工具，結合評估環境、評估者及患者情況進行選擇，以提高評估的有效性與正確性。臨床最常用的POD評估工具[24-25]見表1。
表1
臨床實踐中最常用的POD評估工具
4 POD的評估頻次
2016年安大略省注冊護士協會發布臨床實踐指南《老年人譫妄、癡呆和抑郁的評估和護理（第2版） 》 [26]推薦對老年人譫妄評估至少每天1次，當患者認知、感覺、機體功能、行為等發生改變時需要立即復評（1a推薦）。在Wang等[15]研究中，使用CAM-ICU評估ICU中鎮靜躁動評分（richmond agitation sedation scale，RASS），其評分范圍為–3～+4的肝移植患者，每12 h進行1次； 而在程江麗等[12]的研究中，譫妄的評估為使用CAM-ICU每8 h評估1次。在Beckmann等[18]研究中，對于在ICU的肝移植患者使用ICDSC評估工具，對于轉進普通病房的患者使用DOS評估工具進行評估，評估3次/d，對于任何評估結果為陽性者則記錄為POD。Lu等[27]研究中使用DSM-4及CAM-ICU量表評估 POD，從肝移植患者手術后的第1天開始，持續 7 d，但評估頻次未報道。 韓國學者Lee等[28]研究中使用CAM-ICU評估工具對在ICU的肝移植患者進行譫妄評估，每8 h評估1次。而在泰國一項多中心研究[29]中每天僅評估1次患者的譫妄，低于指南推薦的評估頻率。目前肝移植圍手術期的指南對患者譫妄評估頻次暫無統一的推薦，在臨床研究中由于存在評估環境、評估工具以及評估頻次的不同選擇，導致了各研究之間的結果差異較大。使用不恰當的評估工具、未被認可的診斷標準和較短的評估時間來定義 POD 會嚴重影響研究中所報道的POD 發病率。
5 POD的危險因素
研究顯示，肝移植POD風險隨著手術風險及危險因素來源的增多而增高，并導致不良后果如ICU 住院時間和呼吸機輔助呼吸時間的延長、移植器官功能障礙、患者經濟負擔增加、死亡風險增高等。影響器官移植患者發生POD的因素眾多，據入院前后出現或存在的危險因素分為易感因素（入院前）及誘發因素（入院后）兩大類，其中易感因素主要包括一般基線資料如高齡、性別和疾病相關因素如合并疾病，而誘發因素主要為醫源性因素如使用呼吸機、約束、輸血、鎮靜、并發癥（感染、水電解質紊亂等）。根據肝移植患者手術特征其POD的危險因素可貫穿術前、術中及術后多個階段，包括受體、供體、移植因素以及術中和圍手術期危險因素的復雜組合，多數危險因素存在于ICU。
5.1 受體方面的因素
5.1.1 術前因素
一項系統評價 [11]匯總肝移植患者POD的術前影響因素共有10個，包括術前腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）、移植前住院時間 （hospital length of stay，LOS）、抑郁癥、肝性腦病、酗酒、Child-Turcotte-Pugh 評分、 APACHEⅡ評分、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、術前國際標準化比值（international normalized ratio，INR）及膽紅素水平。陳俊國等[13]通過多因素回歸分析得出：肝移植患者的MELD評分高、血氨高和術前有肝性腦病這3個因素為發生POD的危險因素，其OR值分別為5.321、3.514和2.458，其中術前血氨水平和MELD評分的最佳截斷值分別為42.6 μmol/L和18分，其敏感度和特異度均大于0.6。 而韓國一項回顧性研究[30]納入260例肝移植患者，并根據血氨水平正常與否將其分為2組，經傾向評分匹配后，結果顯示術前血氨正常組與升高組2組間POD的發生率差異無統計學意義（P= 0.784）。Patrono等[17]對309例肝移植患者的研究結果顯示，術前肝功能受損嚴重（膽紅素水平高、有肝性腦病史）、營養狀況差（白蛋白含量低）以及在肝移植前住院接受生命支持的患者，其 POD 發生率更高，與Bhattacharya等[19]的研究結果相似。Lu等[27]納入402例原位肝移植患者，其分析結果表明術前總膽紅素水平與POD 具有非線性關系；兩分段回歸模型顯示膽紅素水平的拐點為 20 mg/dL，在拐點左側，術前總膽紅素每增加 1 mg/dL，POD的發生率增加5%（P=0.026），在拐點的右側，效應量沒有統計學意義，提示POD的發生率在膽紅素水平低于20 mg/dL時與術前總膽紅素水平呈正相關，但當其達到20 mg/dL時則呈飽和效應。 Wang等[15]研究結果顯示，在活體肝移植中酗酒對POD預測價值最高 ［OR=6.40，95%CI為（1.85，22.06）］。總的來看，肝移植前合并疾病及疾病嚴重程度可能與 POD 的發生有關。
5.1.2 術中因素
多項研究[31-33]表明，外科手術過程中的大量失血及術中輸注濃縮紅細胞是術后發生譫妄的危險因素。 陳俊國等[13]研究顯示，術中無肝期長是肝移植POD的危險因素（OR=1.376）。 Beckmann等[18]研究顯示，肝移植患者POD的發生與手術時間和術中咪達唑侖、芬太尼、異丙酚等鎮靜藥物使用劑量有關，其P值均<0.05。2020年美國加速康復協會和圍手術期質量倡議關于POD預防的聯合共識聲明[34]中總結了誘發POD的術中因素主要包括長時間的手術、手術復雜、輸血、鎮靜藥物的使用等。
5.1.3 術后因素
嚴格的血糖控制已成為重癥患者的常規護理措施，以減少低血糖、高血糖等極端血糖偏差及血糖變異性，降低平均血糖濃度，從而降低并發癥風險。程江麗等[12]研究顯示，血糖變異性水平和肝移植術后ICU發生譫妄之間存在線性關系，即隨著血糖變異性水平增高，譫妄發生風險顯著增加（P<0.001），這種發現與全髖關節和膝關節置換術[35]及心臟手術[36]POD的研究結果相似。但血糖變異性是否與肝移植患者POD的發生相關還需要進一步的研究來證實。低鈉血癥在肝移植術前普遍存在，通常在移植術后立即得到糾正。 Lee等[37]納入韓國512例原位肝移植患者，在移植術后48 h評估其血鈉水平，結果顯示嚴重低血鈉患者（Na+ <125 mmol/L）中54.8%發生了譫妄，經多因素回歸分析結果顯示，低鈉血癥的快速糾正率（Na+ ≥12 mmol/L/24 h，OR=3.397，P=0.023）與移植后神經系統并發癥顯著相關。Mihaylov等[38]研究顯示，肝移植術后血鈉水平的快速變化可能是由大量輸注血及相關血制品引起，可能會導致神經系統并發癥發生率增高。除了上述生化因素外，還有氣管插管時間，術后谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶及血氨水平升高以及術后出現嚴重并發癥者均影響POD的發生與發展。Tavabie等[39]研究顯示，肝移植POD發生的風險在以下患者中最高：移植后膿毒癥、腎功能衰竭以及年齡較大的患者。
5.2 供體方面的因素
目前肝移植供體主要來源包括兩部分：心臟死亡或腦死亡捐獻的尸肝及活體捐獻。 Tavabie等[39]研究顯示，接受心臟死亡器官捐獻（donationafter cardiac death，DCD）的肝移植患者POD風險更高。肝移植等候名單上的患者數量不斷增多以及器官短缺迫使許多中心采用擴展的器官移植選擇標準，脂肪肝同種異體移植占公民逝世后捐獻器官的一大部分[40]。 Patrono等[17]對309例肝移植患者的研究顯示，供肝大泡性脂肪變性與 POD 唯一且獨立顯著相關 ［OR=1.27，95%CI為（1.09，1.51），P=0.003］。對于移植肝臟大小，可分為全肝與部分移植，Bhattacharya等[19]研究顯示，POD發生與移植物類型（原位、劈裂肝和活體供體）無關。Chen等[14]研究顯示，POD組與非POD組在供肝年齡、供肝質量、肝功能、血Na+ 濃度及凝血功能方面的差異均無統計學意義（P＞0.05）。
6 POD的干預
國內外針對POD的干預措施多為常規護理，缺乏以循證或指南為指導的循證多學科多模式干預，并依據患者圍手術期的危險因素展開個性化干預。在數據庫檢索到的針對肝移植患者POD研究多以危險因素分析及發生率現狀研究為主，干預研究較少，且在干預研究中個案占比較大，缺乏高質量的隨機對照研究與證據應用。 何彬等[41]使用非藥物干預措施對1例肝移植術后患者進行干預；徐曉紅等[42]對58例肝移植患者進行POD篩查，根據篩查結果結合臨床癥狀與病因，通過環境改善、加強約束、增強心理支持、密切觀察生命體征和情緒變化以及使用小劑量鎮靜鎮痛藥物，12例肝移植患者在譫妄發生后得以快速緩解。潘麗等[43]對142例肝移植術后患者使用右美托咪定調整睡眠周期，適量鎮靜鎮痛，結合環境管理、家屬參與及藥物與非藥物措施相結合，有效地減少了POD的發生。韓國一項隨機對照研究[44]結果顯示，圍手術期低劑量右美托咪定輸注對降低活體肝移植POD發生率沒有明顯作用，但可以縮短POD的持續時間。
總體而言，針對POD的管理與干預主要分為藥物干預與非藥物干預。非藥物干預旨在預防或減少POD的發生，包括物理治療（例如早期活動）、誘發因素評估及處理（如疼痛、營養等）、重新定位（適應時間、地點）、促進睡眠的治療（避光和降噪）以及促進家庭參與，干預措施主要由單個或多個部分組成。2018年美國重癥醫學會發布的指南[22]推薦管理譫妄的ABCDEF集束化策略，適用于ICU患者的譫妄管理：A（評估、預防與處理疼痛）、B（每日喚醒及自主呼吸試驗）、C（選擇鎮靜鎮痛）、D（評估、預防與處理譫妄）、E（早期活動）、F（授權與促進家屬參與管理等），目前該集束化策略的有效性已在大樣本多中心隊列研究[45-46]中得以驗證。Cochrane系統評價[47]中等質量證據表明多組分非藥物干預對預防住院成人譫妄的益處，與常規護理相比，多組分的非藥物干預可降低43%的譫妄發生率，可能縮短譫妄時間，但對譫妄嚴重程度的影響未知。目前POD發生的病理生理學機制尚未完全闡明，而譫妄治療的藥物干預集中在神經遞質通路的改變，特別是多巴胺能和膽堿能通路，常用的藥物為抗精神病藥（如氟哌啶醇）、α2激動劑（如右美托咪定）。JBI數據研究[48]顯示，短期預防性給予低劑量氟哌啶醇可顯著降低非心臟手術后入住ICU的老年患者及高危患者的譫妄發生率；Cochrane 數據庫研究結果[49]顯示，右美托咪定可減少ICU留住時間及機械通氣時間；與安慰劑比可能減少危重成人譫妄的發生 ［OR=0.43，95%CI為（0.21，0.85），中等質量證據］[50]。
因此，針對肝移植患者POD的干預應藥物干預與非藥物干預相結合，在藥物干預前需進行充分的臨床評估以確定危險因素和潛在的譫妄誘因，包括采集患者的臨床病史，按照指南推薦進行身體和神經系統檢查、生命體征評估及相關影像學檢查，詢問主管護士及家屬患者的異常表現以識別誘因、判斷病程發展變化。遵從指南建議，當篩查到患者存在 POD 時首選非藥物干預以糾正或消除誘因。
7 小結
肝移植患者POD發生率高，尤其是在ICU中，其危險因素眾多，貫穿移植手術的圍手術期；在研究類型方面國內外多以回顧性、單中心調查研究為主；評估工具與評估頻次不一，缺少針對肝移植患者POD的干預性研究。目前多項指南對于POD的干預強調以非藥物干預為主，未來研究可對肝移植患者進行POD風險評估并進行分層管理，針對圍手術期中的危險因素進行醫護一體化非藥物與藥物多組分個體化干預，以期降低患者POD的風險，改善患者預后。
重要聲明
利益沖突聲明： 本文所有作者聲明不存在任何與本稿件相關的利益沖突。
作者貢獻聲明：李思琴和吳孟航參與文章選題與文獻檢索；李思琴撰寫初稿及按編輯部意見進行修改，吳孟航審稿及校稿。
