引用本文： 陳揚, 王珍秀, 陳浩, 王佳露, 劉洪序, 萬尊慧, 董帥, 宋兵. 經導管主動脈瓣置換術治療主動脈瓣關閉不全有效性及安全性的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(2): 240-248. doi: 10.7507/1007-4848.202111093 復制
2002年經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）首次成功應用于人體[1-2]。我國首例TAVR于2010年由復旦大學附屬中山醫院葛均波院士團隊率先開展。與傳統的外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）相比，TAVR手術時間短，術后疼痛輕、恢復快[3-4]。隨著新一代瓣膜（new-generation devices，NGD）的出現并在臨床上進行了大量研究后，該技術治療主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的適應證逐漸擴大，已經開始適用于低中危AS患者[5-7]。在一些歐美國家，TAVR手術數量已超過SAVR[8-10]。基于全球人口老齡化和瓣膜病流行趨勢及TAVR適應證的拓寬，預計到2026年全球TAVR手術量將超過130 000例[2]。目前，指南推薦的AS治療方案中已經將TAVR作為了一線治療方案[6, 11]。主動脈瓣關閉不全（aortic regurgitation，AR）主要是由各種先天和后天異常導致主動脈瓣葉或其支持結構（主動脈根和主動脈環）異常引起的[12]。AR在美國男性和女性中的發生率分別高達13.0%和8.5%，其中0.5%患者出現中度或重度AR[13]。而在我國，AR發病率高于AS[6]。對嚴重AR患者進行長期隨訪，發現其發病率和死亡率很高，因此有必要考慮對高危AR患者進行早期手術或經導管治療[14]。但由于AR患者中＞70歲的高齡患者所占比例較高，許多患者因合并多種基礎疾病無法耐受開胸手術[15-16]，以及TAVR在治療AS上的成功，使得越來越多的研究者開始注意到通過TAVR來治療AR。雖然前期AR一度被認為是TAVR的禁忌證，但依然有越來越多的TAVR治療AR的病例報告和隊列研究發表。因這些研究樣本數量較少，仍缺乏全面、綜合的研究來為臨床實踐提供有力的依據，因此本文通過系統評價和Meta分析來評價TAVR治療AR的有效性和安全性，為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
（1）包含TAVR治療AR的單臂研究或隊列研究，語種為中、英文；（2）研究對象為通過經胸超聲心動圖診斷為AR的患者；（3）每項研究至少描述1項結局指標；（4）主要結局指標為瓣膜植入成功率，次要結局指標包括30 d死亡率、30 d心源性死亡率、術后起搏器植入、術中中轉開胸、術后中度及重度瓣膜反流；（5）手術成功為瓣膜的成功植入，包括瓣膜的位置和功能。
1.1.2 排除標準
（1）重復發表的文獻；（2）病例報告、會議摘要、會議報道、綜述、信件及社論等；（3）病例數≤10例；（4）無法提取完整數據或數據資料缺少太多的文獻；（5）對于相同第一作者的研究，通過閱讀全文納入數量多的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方和維普數據庫，檢索時限均從建庫至2021年8月。同時，篩選了檢索出的文獻中可能與本研究有關的參考文獻，以獲取其它相關研究。該檢索方式采用主題詞和自由詞進行檢索，中文檢索詞包括主動脈瓣置換、主動脈瓣關閉不全等。英文檢索詞包括transcatheter aortic valve implantation、transcatheter aortic valve replacement、aortic regurgitation、aortic valve insufficiency等。
1.3 文獻篩選與數據資料提取
由2名研究員獨立按照制定的標準，先通過EndNote軟件剔除重復的文獻，然后通過瀏覽題目和摘要剔除顯著無關研究，進一步仔細閱讀整篇文章以決定是否納入該篇文獻。資料提取內容包括：文獻作者，發表時間，研究類型，樣本數量，基線人口資料，既往并發癥（糖尿病、高血壓、外周血管疾病、卒中、冠心病、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動、經皮冠狀動脈介入術、冠狀動脈旁路移植術、左心室射血分數、紐約心臟協會心功能分級和使用的瓣膜種類）及結局指標（成功率、術后30 d死亡率、術后30 d心源性死亡率、術后起搏器植入、術中中轉開胸、術后中度及重度瓣膜反流）。早一代瓣膜（early-generation devices，EGD）最開始僅應用于AS，主要包括CoreValve瓣膜、SAPIEN瓣膜和SAPIEN XT瓣膜。NGD針對EGD的缺點進行了相應改進，主要包括SAPIEN 3瓣膜、JenaValve瓣膜、J-Valve瓣膜、Acurate瓣膜、Direct Flow瓣膜、Engager瓣膜、Evolut R瓣膜、Lotus瓣膜、Venus-A瓣膜和Portico瓣膜。篩選文獻和提取數據資料的過程中2位研究者需要進行交叉核對，若遇分歧，通過討論解決，必要時可要求第三方決定。
1.4 納入研究的方法學質量評價
由2位研究員分別對納入文獻進行質量評價并交叉核對，若遇分歧，通過討論解決，必要時可要求第三方決定。由于納入文獻大多為非隨機對照研究，因此采用非隨機對照試驗方法學評價指標（methodological index for non-randomized studies，MINORS）評價工具進行文獻質量評價。共12個評價指標，每個評價指標最高為2分。前8個指標針對單臂研究，總分為16分。12個指標針對隊列研究，總分為24分。
1.5 統計學分析
應用Stata 16.0軟件進行單臂Meta分析。數據處理后進行異質性分析，并判斷異質性大小。若各研究結果間異質性低（P>0.10且I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若研究結果間異質性高（P≤0.10且I2＞50%），則采用隨機效應模型進行Meta分析。對于異質性高的研究，首先進行敏感性分析，按照EGD和NGD進行亞組分析，并按照研究類型進行亞組分析。用漏斗圖來直觀評估所有終點的發表偏倚，再使用Egger檢驗進行定量評估。P≤0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按檢索方式初步檢索出相關文獻11 563篇，根據制定的納入和排除標準進行篩選后，最終納入25篇文獻[17-41]，其中12篇文獻為隊列研究、13篇文獻為單臂研究，共4 370例患者。文獻篩選的流程和結果見圖1。其中4篇文獻[24, 30-32]比較了EGD和NGD用于TAVR治療AR的結果，1篇文獻[19]比較了不同路徑TAVR治療AR的結果。納入研究的基本特征及質量評價結果見表1。
圖1
文獻篩選流程圖
PubMed（
表1
納入研究的基本特征與質量評價（
）
表${contentEle.labelNum}
續表1
2.2 Meta分析結果
2.2.1 成功率
21篇文獻[17, 20-22, 24-40]（包含25個研究）中報道了成功率，研究間異質性較高（P<0.001，I2=89.60%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，成功率的合并結果為87%［95%CI（0.81，0.92）］；見表2。這21篇文獻均報道了瓣膜種類，故按照瓣膜種類進行亞組分析，NGD亞組的成功率為93%［95%CI（0.89，0.96）］，EGD亞組的成功率為66%［95%CI（0.56，0.75）］；見表2。將21篇文獻按照研究類型進行亞組分析，隊列研究的成功率為79%［95%CI（0.71，0.87）］，單臂研究的成功率為95%［95%CI（0.91，0.98）］；見表3。
表2
結局指標及其瓣膜種類亞組的Meta分析結果
表3
結局指標及其研究類型亞組的Meta分析結果
2.2.2 術后30 d死亡率
22篇研究[17, 20-40]（包含26個研究）報道了術后30 d死亡率，研究間異質性較高（P<0.001，I2=74.60%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，術后30 d死亡率的合并結果為7%［95%CI（0.05，0.10）］；見表2。由于有1篇文獻[23]未說明所使用瓣膜種類，故只將21篇文獻[17, 20-22, 24-40]（包含25個研究）進行亞組分析，NGD亞組的死亡率為5%［95%CI（0.03，0.07）］，EGD亞組的死亡率為16%［95%CI（0.13，0.20）］；見表2。將22篇文獻按研究類型進行亞組分析，隊列研究的術后30 d死亡率為10%［95%CI（0.06，0.14）］，單臂研究的術后30 d死亡率為3%［95%CI（0.02，0.05）］；見表3。
2.2.3 術后30 d心源性死亡率
10篇文獻[20-22, 28, 30, 33, 36-39]（包含11個研究）報道了術后30 d心源性死亡率，研究間異質性較高（P<0.001，I2=69.36%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，30 d心源性死亡率的合并結果為4%［95%CI（0.01，0.07）］。這11個研究均報道了瓣膜種類，進行亞組分析后，NGD亞組的心源性死亡率為2%［95%CI（0.00，0.05）］，EGD亞組的心源性死亡率為9%［95%CI（0.03，0.19）］；見表2。
2.2.4 術后起搏器植入
18篇文獻[18, 20-29, 31, 33, 35-36, 38-39, 41]（包含20個研究）報道了術后起搏器植入，研究間異質性較高（P<0.001，I2=56.09%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，術后起搏器植入率的合并結果為10%［95%CI（0.08，0.13）］；見表2。由于2篇文獻[18, 23]未說明瓣膜種類，將16篇文獻[20-22, 24-29, 31, 33, 35-36, 38-39, 41]（包含20個研究）進行亞組分析，NGD亞組的植入率為8%［95%CI（0.05，0.12）］，EGD亞組的植入率為15%［95%CI（0.11，0.20）］；見表2。將20個研究按照研究類型進行亞組分析，隊列研究的術后起搏器植入率為12%［95%CI（0.09，0.15）］，單臂研究的術后起搏器植入率為8%［95%CI（0.05，0.11）］；見表3。
2.2.5 術中中轉開胸
15篇文獻[17, 20-22, 25-26, 28-29, 31, 33, 37-41]（包含16個研究）報道了術中中轉開胸，研究間異質性較低（P=0.95，I2=0.00%），故采用固定效應模型進行Meta分析，術中中轉開胸率的合并結果為2%［95%CI（0.01，0.04）］；見表3。將16個研究按照研究類型進行亞組分析，隊列研究的術中中轉開胸率為3%［95%CI（0.02，0.05）］，單臂研究的術中中轉開胸率為2%［95%CI（0.01，0.04）］；見表3。
2.2.6 術后中、重度瓣膜反流
16篇文獻[17, 20-23, 25, 27-33, 36, 38-39]（包含19個研究）中報道了術后中度及重度瓣膜反流，研究間異質性較高（P<0.001，I2=80.62%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，術后中度及重度瓣膜反流的合并結果為6%［95%CI（0.03，0.09）］；見表2。1篇文獻[23]未說明瓣膜種類，故將15篇文獻[17, 20-22, 25, 27-33, 36, 38-39]（包含18個研究）進行亞組分析，NGD亞組術后中度及重度瓣膜反流為2%［95%CI（0.01，0.04）］，EGD亞組術后中度及重度瓣膜反流為18%［95%CI（0.11，0.26）］；見表2。將16篇文獻按照研究類型進行亞組分析，隊列研究的術后中度及重度瓣膜反流為9%［95%CI（0.05，0.15）］，單臂研究的術后中度及重度瓣膜反流為1%［95%CI（0.00，0.03）］；見表3。
2.3 敏感性分析
研究中有5項指標存在較大異質性（I2>50%，P<0.05），采用逐一剔除單個研究方法進行敏感性分析，結果顯示研究結果未發生顯著改變，提示結果較穩定、可靠。
2.4 發表偏倚
先使用Stata 16.0軟件繪制漏斗圖來直觀評價；見圖2。再行Egger檢驗，結果提示，成功率（P=0.221）、術后30 d死亡率（P=0.138）、術后30 d心源性死亡率（P=0.841）、術后起搏器植入（P=0.854）、術中中轉開胸（P=0.055）、術后中度及重度瓣膜反流（P=0.958）的漏斗圖結果對稱性良好，未發現明顯偏倚。
圖2
死亡率納入文獻發表偏倚的漏斗圖
3 討論
AR的特征是長期左心室搏出量的舒張性反流，導致心肌肥厚和心室擴張。隨著過程的進一步發展，心肌間質逐漸纖維化，導致左室壓升高[42]。大多數患者在疾病早期沒有癥狀，通常只有在診斷幾十年后或有急性誘因下才會出現明顯癥狀[43]。傳統上AR治療的金標準是用生物瓣或機械瓣進行主動脈瓣置換。目前，美國心臟協會指南建議對大多數患者進行主動脈瓣置換[44-45]。TAVR手術早期主要是通過對高危AS患者進行主動脈瓣置換，近些年TAVR的適應證逐漸拓寬，其在二瓣化畸形和中危AS患者中的治療也有較高的有效性和安全性。TAVR手術EGD主要適用于AS患者，如CoreValve瓣膜和Edwards Sapien瓣膜都是EGD，這些瓣膜主要是利用瓣葉及瓣環的鈣化來固定。而AS大多存在鈣化的瓣葉，部分合并鈣化的瓣環。但AR的瓣環、瓣葉較軟，難以給予足夠的摩擦力，所以植入瓣膜時錨定困難。同時AR患者往往有較大的瓣環，所以AR患者存在更高的瓣膜移位和術后瓣膜反流的風險[46]。但隨著針對AR的NGD不斷研發，出現了J-Valve瓣膜、Venus-A 瓣膜、Jenavalve瓣膜、Lotus valve瓣膜、Acurate瓣膜、Direct Flow瓣膜、Evolut R瓣膜、Engager瓣膜等NGD，其中經股動脈途徑的Venus-A 瓣膜和經心尖途徑J-Valve是國產瓣膜，于2017年5月獲批上市。這些瓣膜的定位更加準確，適應性強，貼合緊密，無需依賴鈣化進行固定，降低了瓣膜移位和瓣周漏的發生率[42, 47]。這為應用TAVR治療AR提供了條件，相關的研究也越來越多。
本研究納入了25篇研究，Meta分析結果顯示，TAVR治療AR的成功率為87%，進行亞組分析后，NGD的成功率高達93%，遠遠高于EGD的成功率66%。并且NGD的30 d 死亡率和30 d心源性死亡率也低于EGD。 這可能是由于與EGD相比，NGD定位更加準確，并且具有再定位的功能，因此應用NGD進行TAVR安全性更高。術后中到重度瓣膜反流與患者遠期死亡率相關[48-49]，嚴重影響患者的遠期預后。本研究表明應用TAVR治療AR患者，術后中度及重度瓣膜反流發生率為6% ，并且NGD的發生率遠低于EGD。術后起搏器植入的發生率為10%，且NGD的發生率遠低于EGD。Athappan等[49]的一項TAVR治療AS患者術后中到重度瓣膜反流發生率的Meta分析，合并后結果為11.7%。TAVR術后易發生多種心律失常，是TAVR最常見的并發癥之一。Erkapic等[50]的研究報道，TAVR治療AS術后起搏器植入的發生率為15%。與上述研究報道相比，本Meta分析結果顯示TAVR治療AR患者的效果在術后中度及重度瓣膜反流發生率及術后起搏器植入發生率方面要低于AS。故與TAVR治療AS相比，應用TAVR治療AR的安全性較高。
本研究的局限性：（1）因納入的研究大多為單臂研究，故本研究的合并結果異質性較大；（2）由于納入本研究的外科醫生手術熟練度不同，手術結果可能存在差異，影響Meta分析的結果；（3）由于較多研究沒有明確手術路徑和術前主動脈瓣反流的程度，故沒有按照手術路徑和主動脈瓣反流的程度進行亞組分析；（4）本研究納入的研究中有多篇是多中心研究，因此來自同一中心的患者“重疊”可能導致重復（多次）發表偏倚。
綜上所述，根據現有的數據可以發現，應用TAVR治療AR的安全性高，術后并發癥少，患者預后好。但由于本研究存在一定的局限性，還需要樣本量更大、隨訪時間更長的隨機對照研究，并與傳統開胸主動脈瓣置換術進行對比之后，才能得出最終的結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳揚、陳浩負責研究設計與選題；劉洪序、萬尊慧負責論文篩選及數據收集；董帥、王珍秀負責數據資料分析；陳揚、王佳露負責論文撰寫；宋兵負責論文審閱與修改。
2002年經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）首次成功應用于人體[1-2]。我國首例TAVR于2010年由復旦大學附屬中山醫院葛均波院士團隊率先開展。與傳統的外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）相比，TAVR手術時間短，術后疼痛輕、恢復快[3-4]。隨著新一代瓣膜（new-generation devices，NGD）的出現并在臨床上進行了大量研究后，該技術治療主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的適應證逐漸擴大，已經開始適用于低中危AS患者[5-7]。在一些歐美國家，TAVR手術數量已超過SAVR[8-10]。基于全球人口老齡化和瓣膜病流行趨勢及TAVR適應證的拓寬，預計到2026年全球TAVR手術量將超過130 000例[2]。目前，指南推薦的AS治療方案中已經將TAVR作為了一線治療方案[6, 11]。主動脈瓣關閉不全（aortic regurgitation，AR）主要是由各種先天和后天異常導致主動脈瓣葉或其支持結構（主動脈根和主動脈環）異常引起的[12]。AR在美國男性和女性中的發生率分別高達13.0%和8.5%，其中0.5%患者出現中度或重度AR[13]。而在我國，AR發病率高于AS[6]。對嚴重AR患者進行長期隨訪，發現其發病率和死亡率很高，因此有必要考慮對高危AR患者進行早期手術或經導管治療[14]。但由于AR患者中＞70歲的高齡患者所占比例較高，許多患者因合并多種基礎疾病無法耐受開胸手術[15-16]，以及TAVR在治療AS上的成功，使得越來越多的研究者開始注意到通過TAVR來治療AR。雖然前期AR一度被認為是TAVR的禁忌證，但依然有越來越多的TAVR治療AR的病例報告和隊列研究發表。因這些研究樣本數量較少，仍缺乏全面、綜合的研究來為臨床實踐提供有力的依據，因此本文通過系統評價和Meta分析來評價TAVR治療AR的有效性和安全性，為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
（1）包含TAVR治療AR的單臂研究或隊列研究，語種為中、英文；（2）研究對象為通過經胸超聲心動圖診斷為AR的患者；（3）每項研究至少描述1項結局指標；（4）主要結局指標為瓣膜植入成功率，次要結局指標包括30 d死亡率、30 d心源性死亡率、術后起搏器植入、術中中轉開胸、術后中度及重度瓣膜反流；（5）手術成功為瓣膜的成功植入，包括瓣膜的位置和功能。
1.1.2 排除標準
（1）重復發表的文獻；（2）病例報告、會議摘要、會議報道、綜述、信件及社論等；（3）病例數≤10例；（4）無法提取完整數據或數據資料缺少太多的文獻；（5）對于相同第一作者的研究，通過閱讀全文納入數量多的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方和維普數據庫，檢索時限均從建庫至2021年8月。同時，篩選了檢索出的文獻中可能與本研究有關的參考文獻，以獲取其它相關研究。該檢索方式采用主題詞和自由詞進行檢索，中文檢索詞包括主動脈瓣置換、主動脈瓣關閉不全等。英文檢索詞包括transcatheter aortic valve implantation、transcatheter aortic valve replacement、aortic regurgitation、aortic valve insufficiency等。
1.3 文獻篩選與數據資料提取
由2名研究員獨立按照制定的標準，先通過EndNote軟件剔除重復的文獻，然后通過瀏覽題目和摘要剔除顯著無關研究，進一步仔細閱讀整篇文章以決定是否納入該篇文獻。資料提取內容包括：文獻作者，發表時間，研究類型，樣本數量，基線人口資料，既往并發癥（糖尿病、高血壓、外周血管疾病、卒中、冠心病、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動、經皮冠狀動脈介入術、冠狀動脈旁路移植術、左心室射血分數、紐約心臟協會心功能分級和使用的瓣膜種類）及結局指標（成功率、術后30 d死亡率、術后30 d心源性死亡率、術后起搏器植入、術中中轉開胸、術后中度及重度瓣膜反流）。早一代瓣膜（early-generation devices，EGD）最開始僅應用于AS，主要包括CoreValve瓣膜、SAPIEN瓣膜和SAPIEN XT瓣膜。NGD針對EGD的缺點進行了相應改進，主要包括SAPIEN 3瓣膜、JenaValve瓣膜、J-Valve瓣膜、Acurate瓣膜、Direct Flow瓣膜、Engager瓣膜、Evolut R瓣膜、Lotus瓣膜、Venus-A瓣膜和Portico瓣膜。篩選文獻和提取數據資料的過程中2位研究者需要進行交叉核對，若遇分歧，通過討論解決，必要時可要求第三方決定。
1.4 納入研究的方法學質量評價
由2位研究員分別對納入文獻進行質量評價并交叉核對，若遇分歧，通過討論解決，必要時可要求第三方決定。由于納入文獻大多為非隨機對照研究，因此采用非隨機對照試驗方法學評價指標（methodological index for non-randomized studies，MINORS）評價工具進行文獻質量評價。共12個評價指標，每個評價指標最高為2分。前8個指標針對單臂研究，總分為16分。12個指標針對隊列研究，總分為24分。
1.5 統計學分析
應用Stata 16.0軟件進行單臂Meta分析。數據處理后進行異質性分析，并判斷異質性大小。若各研究結果間異質性低（P>0.10且I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若研究結果間異質性高（P≤0.10且I2＞50%），則采用隨機效應模型進行Meta分析。對于異質性高的研究，首先進行敏感性分析，按照EGD和NGD進行亞組分析，并按照研究類型進行亞組分析。用漏斗圖來直觀評估所有終點的發表偏倚，再使用Egger檢驗進行定量評估。P≤0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按檢索方式初步檢索出相關文獻11 563篇，根據制定的納入和排除標準進行篩選后，最終納入25篇文獻[17-41]，其中12篇文獻為隊列研究、13篇文獻為單臂研究，共4 370例患者。文獻篩選的流程和結果見圖1。其中4篇文獻[24, 30-32]比較了EGD和NGD用于TAVR治療AR的結果，1篇文獻[19]比較了不同路徑TAVR治療AR的結果。納入研究的基本特征及質量評價結果見表1。
圖1
文獻篩選流程圖
PubMed（
表1
納入研究的基本特征與質量評價（）
表${contentEle.labelNum}
續表1
2.2 Meta分析結果
2.2.1 成功率
21篇文獻[17, 20-22, 24-40]（包含25個研究）中報道了成功率，研究間異質性較高（P<0.001，I2=89.60%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，成功率的合并結果為87%［95%CI（0.81，0.92）］；見表2。這21篇文獻均報道了瓣膜種類，故按照瓣膜種類進行亞組分析，NGD亞組的成功率為93%［95%CI（0.89，0.96）］，EGD亞組的成功率為66%［95%CI（0.56，0.75）］；見表2。將21篇文獻按照研究類型進行亞組分析，隊列研究的成功率為79%［95%CI（0.71，0.87）］，單臂研究的成功率為95%［95%CI（0.91，0.98）］；見表3。
表2
結局指標及其瓣膜種類亞組的Meta分析結果
表3
結局指標及其研究類型亞組的Meta分析結果
2.2.2 術后30 d死亡率
22篇研究[17, 20-40]（包含26個研究）報道了術后30 d死亡率，研究間異質性較高（P<0.001，I2=74.60%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，術后30 d死亡率的合并結果為7%［95%CI（0.05，0.10）］；見表2。由于有1篇文獻[23]未說明所使用瓣膜種類，故只將21篇文獻[17, 20-22, 24-40]（包含25個研究）進行亞組分析，NGD亞組的死亡率為5%［95%CI（0.03，0.07）］，EGD亞組的死亡率為16%［95%CI（0.13，0.20）］；見表2。將22篇文獻按研究類型進行亞組分析，隊列研究的術后30 d死亡率為10%［95%CI（0.06，0.14）］，單臂研究的術后30 d死亡率為3%［95%CI（0.02，0.05）］；見表3。
2.2.3 術后30 d心源性死亡率
10篇文獻[20-22, 28, 30, 33, 36-39]（包含11個研究）報道了術后30 d心源性死亡率，研究間異質性較高（P<0.001，I2=69.36%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，30 d心源性死亡率的合并結果為4%［95%CI（0.01，0.07）］。這11個研究均報道了瓣膜種類，進行亞組分析后，NGD亞組的心源性死亡率為2%［95%CI（0.00，0.05）］，EGD亞組的心源性死亡率為9%［95%CI（0.03，0.19）］；見表2。
2.2.4 術后起搏器植入
18篇文獻[18, 20-29, 31, 33, 35-36, 38-39, 41]（包含20個研究）報道了術后起搏器植入，研究間異質性較高（P<0.001，I2=56.09%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，術后起搏器植入率的合并結果為10%［95%CI（0.08，0.13）］；見表2。由于2篇文獻[18, 23]未說明瓣膜種類，將16篇文獻[20-22, 24-29, 31, 33, 35-36, 38-39, 41]（包含20個研究）進行亞組分析，NGD亞組的植入率為8%［95%CI（0.05，0.12）］，EGD亞組的植入率為15%［95%CI（0.11，0.20）］；見表2。將20個研究按照研究類型進行亞組分析，隊列研究的術后起搏器植入率為12%［95%CI（0.09，0.15）］，單臂研究的術后起搏器植入率為8%［95%CI（0.05，0.11）］；見表3。
2.2.5 術中中轉開胸
15篇文獻[17, 20-22, 25-26, 28-29, 31, 33, 37-41]（包含16個研究）報道了術中中轉開胸，研究間異質性較低（P=0.95，I2=0.00%），故采用固定效應模型進行Meta分析，術中中轉開胸率的合并結果為2%［95%CI（0.01，0.04）］；見表3。將16個研究按照研究類型進行亞組分析，隊列研究的術中中轉開胸率為3%［95%CI（0.02，0.05）］，單臂研究的術中中轉開胸率為2%［95%CI（0.01，0.04）］；見表3。
2.2.6 術后中、重度瓣膜反流
16篇文獻[17, 20-23, 25, 27-33, 36, 38-39]（包含19個研究）中報道了術后中度及重度瓣膜反流，研究間異質性較高（P<0.001，I2=80.62%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，術后中度及重度瓣膜反流的合并結果為6%［95%CI（0.03，0.09）］；見表2。1篇文獻[23]未說明瓣膜種類，故將15篇文獻[17, 20-22, 25, 27-33, 36, 38-39]（包含18個研究）進行亞組分析，NGD亞組術后中度及重度瓣膜反流為2%［95%CI（0.01，0.04）］，EGD亞組術后中度及重度瓣膜反流為18%［95%CI（0.11，0.26）］；見表2。將16篇文獻按照研究類型進行亞組分析，隊列研究的術后中度及重度瓣膜反流為9%［95%CI（0.05，0.15）］，單臂研究的術后中度及重度瓣膜反流為1%［95%CI（0.00，0.03）］；見表3。
2.3 敏感性分析
研究中有5項指標存在較大異質性（I2>50%，P<0.05），采用逐一剔除單個研究方法進行敏感性分析，結果顯示研究結果未發生顯著改變，提示結果較穩定、可靠。
2.4 發表偏倚
先使用Stata 16.0軟件繪制漏斗圖來直觀評價；見圖2。再行Egger檢驗，結果提示，成功率（P=0.221）、術后30 d死亡率（P=0.138）、術后30 d心源性死亡率（P=0.841）、術后起搏器植入（P=0.854）、術中中轉開胸（P=0.055）、術后中度及重度瓣膜反流（P=0.958）的漏斗圖結果對稱性良好，未發現明顯偏倚。
圖2
死亡率納入文獻發表偏倚的漏斗圖
3 討論
AR的特征是長期左心室搏出量的舒張性反流，導致心肌肥厚和心室擴張。隨著過程的進一步發展，心肌間質逐漸纖維化，導致左室壓升高[42]。大多數患者在疾病早期沒有癥狀，通常只有在診斷幾十年后或有急性誘因下才會出現明顯癥狀[43]。傳統上AR治療的金標準是用生物瓣或機械瓣進行主動脈瓣置換。目前，美國心臟協會指南建議對大多數患者進行主動脈瓣置換[44-45]。TAVR手術早期主要是通過對高危AS患者進行主動脈瓣置換，近些年TAVR的適應證逐漸拓寬，其在二瓣化畸形和中危AS患者中的治療也有較高的有效性和安全性。TAVR手術EGD主要適用于AS患者，如CoreValve瓣膜和Edwards Sapien瓣膜都是EGD，這些瓣膜主要是利用瓣葉及瓣環的鈣化來固定。而AS大多存在鈣化的瓣葉，部分合并鈣化的瓣環。但AR的瓣環、瓣葉較軟，難以給予足夠的摩擦力，所以植入瓣膜時錨定困難。同時AR患者往往有較大的瓣環，所以AR患者存在更高的瓣膜移位和術后瓣膜反流的風險[46]。但隨著針對AR的NGD不斷研發，出現了J-Valve瓣膜、Venus-A 瓣膜、Jenavalve瓣膜、Lotus valve瓣膜、Acurate瓣膜、Direct Flow瓣膜、Evolut R瓣膜、Engager瓣膜等NGD，其中經股動脈途徑的Venus-A 瓣膜和經心尖途徑J-Valve是國產瓣膜，于2017年5月獲批上市。這些瓣膜的定位更加準確，適應性強，貼合緊密，無需依賴鈣化進行固定，降低了瓣膜移位和瓣周漏的發生率[42, 47]。這為應用TAVR治療AR提供了條件，相關的研究也越來越多。
本研究納入了25篇研究，Meta分析結果顯示，TAVR治療AR的成功率為87%，進行亞組分析后，NGD的成功率高達93%，遠遠高于EGD的成功率66%。并且NGD的30 d 死亡率和30 d心源性死亡率也低于EGD。 這可能是由于與EGD相比，NGD定位更加準確，并且具有再定位的功能，因此應用NGD進行TAVR安全性更高。術后中到重度瓣膜反流與患者遠期死亡率相關[48-49]，嚴重影響患者的遠期預后。本研究表明應用TAVR治療AR患者，術后中度及重度瓣膜反流發生率為6% ，并且NGD的發生率遠低于EGD。術后起搏器植入的發生率為10%，且NGD的發生率遠低于EGD。Athappan等[49]的一項TAVR治療AS患者術后中到重度瓣膜反流發生率的Meta分析，合并后結果為11.7%。TAVR術后易發生多種心律失常，是TAVR最常見的并發癥之一。Erkapic等[50]的研究報道，TAVR治療AS術后起搏器植入的發生率為15%。與上述研究報道相比，本Meta分析結果顯示TAVR治療AR患者的效果在術后中度及重度瓣膜反流發生率及術后起搏器植入發生率方面要低于AS。故與TAVR治療AS相比，應用TAVR治療AR的安全性較高。
本研究的局限性：（1）因納入的研究大多為單臂研究，故本研究的合并結果異質性較大；（2）由于納入本研究的外科醫生手術熟練度不同，手術結果可能存在差異，影響Meta分析的結果；（3）由于較多研究沒有明確手術路徑和術前主動脈瓣反流的程度，故沒有按照手術路徑和主動脈瓣反流的程度進行亞組分析；（4）本研究納入的研究中有多篇是多中心研究，因此來自同一中心的患者“重疊”可能導致重復（多次）發表偏倚。
綜上所述，根據現有的數據可以發現，應用TAVR治療AR的安全性高，術后并發癥少，患者預后好。但由于本研究存在一定的局限性，還需要樣本量更大、隨訪時間更長的隨機對照研究，并與傳統開胸主動脈瓣置換術進行對比之后，才能得出最終的結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳揚、陳浩負責研究設計與選題；劉洪序、萬尊慧負責論文篩選及數據收集；董帥、王珍秀負責數據資料分析；陳揚、王佳露負責論文撰寫；宋兵負責論文審閱與修改。
