引用本文： 蔣經柱, 李浩權, 王在國, 葉振偉, 陳韻壕, 張偉標, 廖景升. 瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗治療難治性肝復發癌獲得完全緩解病例的臨床經驗. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(9): 1149-1153. doi: 10.7507/1007-9424.202207040 復制
肝細胞癌（以下簡稱肝癌）術后復發非常普遍，是導致肝癌治療失敗的瓶頸問題，也一直是近30年肝癌臨床研究熱點、重點和難點問題。不論是肝癌外科處于迅速發展階段的20世紀 90年代，還是肝癌治療手段相當豐富、技術手段十分成熟的今天；不論是肝部分切除，還是局部消融或肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），肝癌患者術后都面臨高達40%～70%的復發率，而且近30年復發率無明顯下降趨勢[1-5]。對于肝復發癌，目前多采用肝臟移植、再次肝切除、局部消融、TACE、靶向聯合免疫藥物治療等多學科多手段的綜合處理，大多可以獲得比較滿意的效果，但是仍然有一部分患者病情不斷的進展，臨床處理束手無策。筆者所在團隊收治了1例難治性肝復發癌，經過局部消融、復發癌切除、再次局部消融、一線靶向藥物等綜合治療，病情卻不斷進展，在“山窮水盡”的情況下，改用二線靶向藥物瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗，病情獲得完全緩解（complete remission，CR）并且已經超過1年，目前患者處于無瘤狀態并獲得正常生活及工作機會。現將治療過程及治療的點滴經驗和體會報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者男，初診時32歲，因“反復上腹脹痛1年，檢查發現肝占位”于2018年9月6日收入南方醫科大學附屬東莞醫院（以下簡稱我院），初步診斷：S8段原發性肝癌、慢性乙型病毒性肝炎。至今歷經2次微波消融及1次切除手術，但仍反復復發，后予侖伐替尼一線藥物靶向治療，治療無效后改瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗二線抗腫瘤治療。病史特點：青年男性，起病隱匿，多次手術，反復復發，一線治療用藥無效，改二線靶向及免疫治療后達到CR。主要表現：初次入院確診為肝癌并行根治性微波消融治療；消融術后2年因肝癌復發行肝中葉及膽囊切除術，術后1個月開始口服一線靶向藥物侖伐替尼（10 mg，1次/d）；第2次術后6個月肝癌再次復發，再次行腫瘤微波消融并繼續口服侖伐替尼（10 mg，1次/ d），治療后2+ 個月肝內出現散在多發新病變（肝S2、S3、S4、S5、S7和S8段見有10余個新發小病變）且甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）持續升高，故改用二線靶向藥物瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗免疫治療（劑量、用法見后面“第4次治療” ）；1+ 個月后再次復查AFP高達20 867.00 μg/L，堅持瑞戈非尼+卡瑞利珠單抗二線靶向及免疫治療；1、3、4和5個月后AFP分別降至2 630.00 μg/L、10.68 μg/L、2.45 μg/L和1.60 μg/L，且CT檢查顯示肝內的多發轉移病變全部液化壞死。行二線靶向藥物瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗免疫治療后12個月復查AFP為 1.77 μg/L，CT檢查顯示肝內多發轉移病變進一步減少、縮小，病變全部液化壞死。既往史及個人史：有慢性乙型肝炎病史7年，未規律治療；否認酗酒史及肝癌家族史。
1.2 診治過程
1.2.1 第1次治療
2018年9月6日患者因“反復上腹脹痛1年”在我院門診檢查發現肝占位及AFP升高而收入院， CT檢查考慮肝癌（圖1a），初步診斷S8段原發性肝癌（2.7 cm×2.4 cm，CNLC Ⅰ a期）。患者希望接受創傷小、恢復快的治療方案，故于2018年9月12日行CT引導下的經皮S8段肝腫瘤穿刺活檢+微波消融術。穿刺病理學檢查診斷為中分化肝癌。術后患者恢復順利、出院，繼續抗乙肝病毒及護肝治療。術后半個月復查AFP降至69.95 μg/L，上腹部CT檢查提示肝S8段呈消融后改變，未見腫瘤殘留（圖1b）。此后1年內隨訪AFP均在正常范圍。消融術后1年查AFP在輕度升高范圍內波動（13.06～52.32 μg/L），術后4、7、10和13個月復查上腹部增強CT均未見明顯腫瘤復發征象。
圖1
示本例患者整個治療過程中上腹部CT檢查結果、手術切除標本以及AFP動態變化情況
a：2018年9月6日首診上腹部CT檢查見肝S8段占位病灶（紅箭）；b ：首次微波消融術后2周上腹部CT檢查見 肝S8段癌灶消融后改變，未見腫瘤殘留（紅箭）；c：2020年8月28日（消融術后23個月）上腹部CT檢查見肝中葉原消融區周圍3個復發病灶（黃箭處為原消融區域，紅箭處為新發病灶）；d：手術切除標本剖面觀，共4個腫物，原消融病灶完全壞死（黃箭），另外3個為新的復發肝癌病灶（紅箭）；e、f：2018年3月13日（第2次手術后6個月、一線靶向治療后5個月）上腹部CT檢查見肝S8段（e）和S2段（f）復發病灶（黃箭處為原消融區域，紅箭處為復發病灶）；g～j：2021年5月24日（二次消融后術后2個月）上腹部CT檢查見S8段多發復發病灶（g），S2、S4及S8段散在復發病灶（h），S2/S3段復發病灶（i），S3和S5段散在復發病灶（j），黃箭處為原手術區域及消融區域，紅箭處為新發復發病灶；k～n：2021年12月8日（肝癌二線方案治療后6個月）復查上腹部CT見S8段原消融病灶旁多發復發灶已完全液化壞死并縮小（k），S2、S4和S8段多發復發灶液化壞死、體積縮小（l），S2/S3段肝復發癌灶壞死縮小，幾乎消失（m），S3和S5段散在復發病灶完全壞死并明顯縮小（n），黃箭處為原手術區域及消融區域，紅箭處為新發復發病灶；o～r：2022年6月7日（肝癌二線治療后1年）復查上腹部CT見S8段復發病灶已基本消失（o），S4和S8段復發灶已壞死并明顯縮小（p），S2/S3段肝復發癌灶壞死縮小，幾乎消失（q），S2/S3及S5散在復發病灶壞死、縮小，部分已消失不見（r），黃箭處為原手術區域及消融區域，紅箭處為新發復發病灶；s：患者治療全過程的AFP動態變化曲線
1.2.2 第2次治療
2020年8月28日（消融術后23個月）門診復查上腹部CT，見消融術區周圍有3個腫瘤復發病灶（圖1c），查AFP ＞1 210.00 μg/L，臨床診斷肝復發癌。因腫瘤仍然局限于肝中葉，具有手術切除指征，遂于2020年9月7日行肝中葉復發癌切除+膽囊切除+肝中靜脈探查修補術（圖1d）。術后病理學診斷：中分化肝癌（腫瘤4個，直徑1.8～3 cm，其中1個為消融病灶未見腫瘤細胞存活），脈管內見癌栓，基底切緣未見癌累及。切除手術后1個月患者開始口服侖伐替尼10 mg、1次/d進行一線靶向治療，靶向治療后1個月復查AFP降至10.09 μg/L。
1.2.3 第3次治療
患者持續口服侖伐替尼一線靶向治療，至2021年3月13日（第2次手術后6個月、一線靶向治療后5個月）復查AFP，再次升至3 685.00 μg/L，復查上腹部CT提示S2和S8肝段肝內復發轉移癌（圖1e、1f）。因此時的S2和S8肝段復發癌無法通過手術切除治療，遂于2021年3月19日再次行CT引導下經皮穿刺S2及S8段肝復發癌微波消融術；二次消融術后繼續服用侖伐替尼（10 mg，1次/d）靶向治療。二次消融后術后1個月復查AFP有所下降（839.04 μg/L）。
1.2.4 第4次治療
2021年5月20日（二次消融治療后術后2個月） 復查AFP升高至9 276.00 μg/L，行上腹部CT檢查見肝內散在多發復發病灶（圖1g～1j）。考慮患者多次術后仍然肝內多病灶復發，且口服侖伐替尼控制無效，遂改行肝癌二線治療方案：瑞戈非尼160 mg、 1次/d，聯合卡瑞利珠單抗200 mg、1次/3周（每3周為一治療周期）。治療1周期后查AFP有輕度下降（8 594.00 μg/L），治療2個周期后復查AFP增至2 0867.00 μg/L，經與患者充分溝通后繼續堅持二線靶向及免疫治療，繼續治療2個周期后再復查AFP則明顯下降，為2 630.77 μg/L，幾乎降至原來的1/10。此后繼續維持當前瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗的肝癌二線方案治療。
2 隨訪及轉歸
患者維持目前二線靶向聯合免疫治療方案，2021年11月10日（行二線靶向及免疫治療后5個月）復查AFP已恢復至正常水平。2021年12月8日（行二線靶向及免疫治療后6個月）行上腹部CT檢查見肝內病變全部液化壞死，部分縮小或消失（圖1k～1n），2022年6月7日（行二線靶向及免疫治療后12個月）復查腹部CT提示原肝內散在多發病灶已顯示不清（圖1o～1r）。該患者隨訪至投稿時（行二線靶向及免疫治療后12個月）情況良好，AFP正常。本病例治療全過程中AFP動態變化見圖1s。
3 討論
本例患者入院時腫瘤直徑2.7 cm、無明顯血管癌栓及肝內外轉移、肝功能良好，巴塞羅那肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer staging system，BCLC）2018版[6]屬于A1期，中國肝癌分期 （China Liver Cancer staging system， CNLC）分期2017版[3]屬于Ⅰ a期，國內外這兩個指南都推薦可行肝移植、切除、消融。局部消融已經同肝臟移植和手術切除一并被美國肝臟疾病研究協會指南推薦為早期肝癌的根治手段[7]。本例患者年輕、腫瘤表淺、病灶小，我們曾建議做腹腔鏡或開腹肝部分切除術，但患者要求做能夠快速康復的微創消融。消融術后AFP迅速降至正常，CT增強掃描顯示消融病灶完全無強化，提示消融達到了根治性目的。
肝癌術后肝內復發包括肝內轉移和多中心發生兩種方式，前者是由于殘肝內存在微小轉移灶，通常在2 年內發生（早期復發）；后者是由于潛在的肝臟病變或在肝硬化基礎上新發腫瘤，通常在2 年后發生（晚期復發） [8]。本例患者3次術后復發的時間都在2年內（第1次復發在首次微波消融后23個月，第2次復發在肝中葉復發癌切除后6個月，第3次復發在復發癌微波消融后2個月），復發的原因和方式都應該考慮與肝內轉移有關。
目前國內外尚無標準的輔助治療指南或方案降低肝癌復發風險[9]。有研究[1]認為術后早期TACE有助于減少復發。因為經濟困難和時間問題，本例患者首次消融術后未接受術后TACE。2011年，至今國內唯一一個肝癌局部消融治療專家共識[10]也沒有推薦早期肝癌消融術后需要加做TACE。也有研究[11]認為，肝癌復發高危患者術后應該早期使用靶向藥物治療以減少復發機會。由于2021年3月之前的靶向藥物過于昂貴，所以首次根治性消融術后未曾推薦靶向藥物治療。該患者行肝復發癌切除術后，病理學檢查發現有3個復發病灶，且存在脈管內癌栓，所以術后1個月就及時加用一線靶向藥物侖伐替尼治療。但術后繼續出現肝內廣泛轉移的結果，提示前期的聯合治療效果不佳。
肝癌的系統性治療是當前腫瘤治療研究發展最快的領域，近年來靶向及免疫治療等新方法為中晚期肝癌患者提供了全新的治療選擇[12-16]。10年前SHARP研究[17]與Oriental研究[18]均表明索拉非尼能顯著延長晚期肝癌患者的中位總生存期（median overall survival，mOS）和中位疾病進展時間（median time to progression，mTTP），因而索拉非尼被確立為肝癌標準一線治療靶向藥物。2018年一項Ⅲ期研究（REFLECT研究） [13]中，侖伐替尼和索拉非尼組達到了預設的非劣效性主要研究終點，所以同年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）先后批準侖伐替尼作為不可切除肝癌的一線治療用藥。瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，可阻斷多種激酶生成及抑制其活性，從而達到抗增殖和抗血管生成的作用[19]。在RESORCE Ⅲ期研究[20]中，瑞戈非尼用于治療進展期肝癌顯示了陽性結果，因此2017年NMPA批準了瑞戈非尼肝癌二線治療的適應證。
面對本例如此難治的肝復發癌，我們試探性地調整治療方案，停用一線靶向藥物侖伐替尼，改換為二線靶向藥物瑞戈非尼，同時加用免疫藥物卡瑞利珠單抗，結果很快就出現肝內病變全部壞死及大部分縮小、消失，AFP迅速降至正常并維持1年以上，患者恢復了良好的生活質量和工作能力，即達到完全緩解狀態，充分證明了瑞戈非尼聯合免疫藥物卡瑞利珠單抗的良好治療效果。
當今醫學發展日新月異，近年來晚期肝癌的全身系統治療獲得了突破，靶向及免疫治療改變了晚期肝癌治療的排兵布陣策略，越來越多的晚期肝癌患者通過靶向及免疫治療獲得了治愈的機會。所以，肝癌外科醫生除了掌握肝移植、肝部分切除、肝腫瘤微創消融技術外，也需要與時俱進地掌握晚期肝癌靶向及免疫治療新技術，并且保持永不放棄的精神，才有可能使部分晚期肝癌獲得意想不到的好效果。本例應用瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗治療難治性肝復發癌所取得的良好效果，為大批仍在絕望中掙扎的難治性肝復發癌患者，以及仍在“黑暗”中苦苦探索的醫學科研工作者，提供了信心和新希望！
重要聲明
利益沖突聲明：本研究全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：蔣經柱、李浩權和王在國：資料收集、論文撰寫；葉振偉、陳韻壕、張偉標和廖景升：資料收集、臨床研究。
倫理聲明：本報道通過了南方醫科大學附屬東莞醫院醫學倫理辦公室的審批。
肝細胞癌（以下簡稱肝癌）術后復發非常普遍，是導致肝癌治療失敗的瓶頸問題，也一直是近30年肝癌臨床研究熱點、重點和難點問題。不論是肝癌外科處于迅速發展階段的20世紀 90年代，還是肝癌治療手段相當豐富、技術手段十分成熟的今天；不論是肝部分切除，還是局部消融或肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），肝癌患者術后都面臨高達40%～70%的復發率，而且近30年復發率無明顯下降趨勢[1-5]。對于肝復發癌，目前多采用肝臟移植、再次肝切除、局部消融、TACE、靶向聯合免疫藥物治療等多學科多手段的綜合處理，大多可以獲得比較滿意的效果，但是仍然有一部分患者病情不斷的進展，臨床處理束手無策。筆者所在團隊收治了1例難治性肝復發癌，經過局部消融、復發癌切除、再次局部消融、一線靶向藥物等綜合治療，病情卻不斷進展，在“山窮水盡”的情況下，改用二線靶向藥物瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗，病情獲得完全緩解（complete remission，CR）并且已經超過1年，目前患者處于無瘤狀態并獲得正常生活及工作機會。現將治療過程及治療的點滴經驗和體會報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者男，初診時32歲，因“反復上腹脹痛1年，檢查發現肝占位”于2018年9月6日收入南方醫科大學附屬東莞醫院（以下簡稱我院），初步診斷：S8段原發性肝癌、慢性乙型病毒性肝炎。至今歷經2次微波消融及1次切除手術，但仍反復復發，后予侖伐替尼一線藥物靶向治療，治療無效后改瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗二線抗腫瘤治療。病史特點：青年男性，起病隱匿，多次手術，反復復發，一線治療用藥無效，改二線靶向及免疫治療后達到CR。主要表現：初次入院確診為肝癌并行根治性微波消融治療；消融術后2年因肝癌復發行肝中葉及膽囊切除術，術后1個月開始口服一線靶向藥物侖伐替尼（10 mg，1次/d）；第2次術后6個月肝癌再次復發，再次行腫瘤微波消融并繼續口服侖伐替尼（10 mg，1次/ d），治療后2+ 個月肝內出現散在多發新病變（肝S2、S3、S4、S5、S7和S8段見有10余個新發小病變）且甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）持續升高，故改用二線靶向藥物瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗免疫治療（劑量、用法見后面“第4次治療” ）；1+ 個月后再次復查AFP高達20 867.00 μg/L，堅持瑞戈非尼+卡瑞利珠單抗二線靶向及免疫治療；1、3、4和5個月后AFP分別降至2 630.00 μg/L、10.68 μg/L、2.45 μg/L和1.60 μg/L，且CT檢查顯示肝內的多發轉移病變全部液化壞死。行二線靶向藥物瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗免疫治療后12個月復查AFP為 1.77 μg/L，CT檢查顯示肝內多發轉移病變進一步減少、縮小，病變全部液化壞死。既往史及個人史：有慢性乙型肝炎病史7年，未規律治療；否認酗酒史及肝癌家族史。
1.2 診治過程
1.2.1 第1次治療
2018年9月6日患者因“反復上腹脹痛1年”在我院門診檢查發現肝占位及AFP升高而收入院， CT檢查考慮肝癌（圖1a），初步診斷S8段原發性肝癌（2.7 cm×2.4 cm，CNLC Ⅰ a期）。患者希望接受創傷小、恢復快的治療方案，故于2018年9月12日行CT引導下的經皮S8段肝腫瘤穿刺活檢+微波消融術。穿刺病理學檢查診斷為中分化肝癌。術后患者恢復順利、出院，繼續抗乙肝病毒及護肝治療。術后半個月復查AFP降至69.95 μg/L，上腹部CT檢查提示肝S8段呈消融后改變，未見腫瘤殘留（圖1b）。此后1年內隨訪AFP均在正常范圍。消融術后1年查AFP在輕度升高范圍內波動（13.06～52.32 μg/L），術后4、7、10和13個月復查上腹部增強CT均未見明顯腫瘤復發征象。
圖1
示本例患者整個治療過程中上腹部CT檢查結果、手術切除標本以及AFP動態變化情況
a：2018年9月6日首診上腹部CT檢查見肝S8段占位病灶（紅箭）；b ：首次微波消融術后2周上腹部CT檢查見 肝S8段癌灶消融后改變，未見腫瘤殘留（紅箭）；c：2020年8月28日（消融術后23個月）上腹部CT檢查見肝中葉原消融區周圍3個復發病灶（黃箭處為原消融區域，紅箭處為新發病灶）；d：手術切除標本剖面觀，共4個腫物，原消融病灶完全壞死（黃箭），另外3個為新的復發肝癌病灶（紅箭）；e、f：2018年3月13日（第2次手術后6個月、一線靶向治療后5個月）上腹部CT檢查見肝S8段（e）和S2段（f）復發病灶（黃箭處為原消融區域，紅箭處為復發病灶）；g～j：2021年5月24日（二次消融后術后2個月）上腹部CT檢查見S8段多發復發病灶（g），S2、S4及S8段散在復發病灶（h），S2/S3段復發病灶（i），S3和S5段散在復發病灶（j），黃箭處為原手術區域及消融區域，紅箭處為新發復發病灶；k～n：2021年12月8日（肝癌二線方案治療后6個月）復查上腹部CT見S8段原消融病灶旁多發復發灶已完全液化壞死并縮小（k），S2、S4和S8段多發復發灶液化壞死、體積縮小（l），S2/S3段肝復發癌灶壞死縮小，幾乎消失（m），S3和S5段散在復發病灶完全壞死并明顯縮小（n），黃箭處為原手術區域及消融區域，紅箭處為新發復發病灶；o～r：2022年6月7日（肝癌二線治療后1年）復查上腹部CT見S8段復發病灶已基本消失（o），S4和S8段復發灶已壞死并明顯縮小（p），S2/S3段肝復發癌灶壞死縮小，幾乎消失（q），S2/S3及S5散在復發病灶壞死、縮小，部分已消失不見（r），黃箭處為原手術區域及消融區域，紅箭處為新發復發病灶；s：患者治療全過程的AFP動態變化曲線
1.2.2 第2次治療
2020年8月28日（消融術后23個月）門診復查上腹部CT，見消融術區周圍有3個腫瘤復發病灶（圖1c），查AFP ＞1 210.00 μg/L，臨床診斷肝復發癌。因腫瘤仍然局限于肝中葉，具有手術切除指征，遂于2020年9月7日行肝中葉復發癌切除+膽囊切除+肝中靜脈探查修補術（圖1d）。術后病理學診斷：中分化肝癌（腫瘤4個，直徑1.8～3 cm，其中1個為消融病灶未見腫瘤細胞存活），脈管內見癌栓，基底切緣未見癌累及。切除手術后1個月患者開始口服侖伐替尼10 mg、1次/d進行一線靶向治療，靶向治療后1個月復查AFP降至10.09 μg/L。
1.2.3 第3次治療
患者持續口服侖伐替尼一線靶向治療，至2021年3月13日（第2次手術后6個月、一線靶向治療后5個月）復查AFP，再次升至3 685.00 μg/L，復查上腹部CT提示S2和S8肝段肝內復發轉移癌（圖1e、1f）。因此時的S2和S8肝段復發癌無法通過手術切除治療，遂于2021年3月19日再次行CT引導下經皮穿刺S2及S8段肝復發癌微波消融術；二次消融術后繼續服用侖伐替尼（10 mg，1次/d）靶向治療。二次消融后術后1個月復查AFP有所下降（839.04 μg/L）。
1.2.4 第4次治療
2021年5月20日（二次消融治療后術后2個月） 復查AFP升高至9 276.00 μg/L，行上腹部CT檢查見肝內散在多發復發病灶（圖1g～1j）。考慮患者多次術后仍然肝內多病灶復發，且口服侖伐替尼控制無效，遂改行肝癌二線治療方案：瑞戈非尼160 mg、 1次/d，聯合卡瑞利珠單抗200 mg、1次/3周（每3周為一治療周期）。治療1周期后查AFP有輕度下降（8 594.00 μg/L），治療2個周期后復查AFP增至2 0867.00 μg/L，經與患者充分溝通后繼續堅持二線靶向及免疫治療，繼續治療2個周期后再復查AFP則明顯下降，為2 630.77 μg/L，幾乎降至原來的1/10。此后繼續維持當前瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗的肝癌二線方案治療。
2 隨訪及轉歸
患者維持目前二線靶向聯合免疫治療方案，2021年11月10日（行二線靶向及免疫治療后5個月）復查AFP已恢復至正常水平。2021年12月8日（行二線靶向及免疫治療后6個月）行上腹部CT檢查見肝內病變全部液化壞死，部分縮小或消失（圖1k～1n），2022年6月7日（行二線靶向及免疫治療后12個月）復查腹部CT提示原肝內散在多發病灶已顯示不清（圖1o～1r）。該患者隨訪至投稿時（行二線靶向及免疫治療后12個月）情況良好，AFP正常。本病例治療全過程中AFP動態變化見圖1s。
3 討論
本例患者入院時腫瘤直徑2.7 cm、無明顯血管癌栓及肝內外轉移、肝功能良好，巴塞羅那肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer staging system，BCLC）2018版[6]屬于A1期，中國肝癌分期 （China Liver Cancer staging system， CNLC）分期2017版[3]屬于Ⅰ a期，國內外這兩個指南都推薦可行肝移植、切除、消融。局部消融已經同肝臟移植和手術切除一并被美國肝臟疾病研究協會指南推薦為早期肝癌的根治手段[7]。本例患者年輕、腫瘤表淺、病灶小，我們曾建議做腹腔鏡或開腹肝部分切除術，但患者要求做能夠快速康復的微創消融。消融術后AFP迅速降至正常，CT增強掃描顯示消融病灶完全無強化，提示消融達到了根治性目的。
肝癌術后肝內復發包括肝內轉移和多中心發生兩種方式，前者是由于殘肝內存在微小轉移灶，通常在2 年內發生（早期復發）；后者是由于潛在的肝臟病變或在肝硬化基礎上新發腫瘤，通常在2 年后發生（晚期復發） [8]。本例患者3次術后復發的時間都在2年內（第1次復發在首次微波消融后23個月，第2次復發在肝中葉復發癌切除后6個月，第3次復發在復發癌微波消融后2個月），復發的原因和方式都應該考慮與肝內轉移有關。
目前國內外尚無標準的輔助治療指南或方案降低肝癌復發風險[9]。有研究[1]認為術后早期TACE有助于減少復發。因為經濟困難和時間問題，本例患者首次消融術后未接受術后TACE。2011年，至今國內唯一一個肝癌局部消融治療專家共識[10]也沒有推薦早期肝癌消融術后需要加做TACE。也有研究[11]認為，肝癌復發高危患者術后應該早期使用靶向藥物治療以減少復發機會。由于2021年3月之前的靶向藥物過于昂貴，所以首次根治性消融術后未曾推薦靶向藥物治療。該患者行肝復發癌切除術后，病理學檢查發現有3個復發病灶，且存在脈管內癌栓，所以術后1個月就及時加用一線靶向藥物侖伐替尼治療。但術后繼續出現肝內廣泛轉移的結果，提示前期的聯合治療效果不佳。
肝癌的系統性治療是當前腫瘤治療研究發展最快的領域，近年來靶向及免疫治療等新方法為中晚期肝癌患者提供了全新的治療選擇[12-16]。10年前SHARP研究[17]與Oriental研究[18]均表明索拉非尼能顯著延長晚期肝癌患者的中位總生存期（median overall survival，mOS）和中位疾病進展時間（median time to progression，mTTP），因而索拉非尼被確立為肝癌標準一線治療靶向藥物。2018年一項Ⅲ期研究（REFLECT研究） [13]中，侖伐替尼和索拉非尼組達到了預設的非劣效性主要研究終點，所以同年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）先后批準侖伐替尼作為不可切除肝癌的一線治療用藥。瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，可阻斷多種激酶生成及抑制其活性，從而達到抗增殖和抗血管生成的作用[19]。在RESORCE Ⅲ期研究[20]中，瑞戈非尼用于治療進展期肝癌顯示了陽性結果，因此2017年NMPA批準了瑞戈非尼肝癌二線治療的適應證。
面對本例如此難治的肝復發癌，我們試探性地調整治療方案，停用一線靶向藥物侖伐替尼，改換為二線靶向藥物瑞戈非尼，同時加用免疫藥物卡瑞利珠單抗，結果很快就出現肝內病變全部壞死及大部分縮小、消失，AFP迅速降至正常并維持1年以上，患者恢復了良好的生活質量和工作能力，即達到完全緩解狀態，充分證明了瑞戈非尼聯合免疫藥物卡瑞利珠單抗的良好治療效果。
當今醫學發展日新月異，近年來晚期肝癌的全身系統治療獲得了突破，靶向及免疫治療改變了晚期肝癌治療的排兵布陣策略，越來越多的晚期肝癌患者通過靶向及免疫治療獲得了治愈的機會。所以，肝癌外科醫生除了掌握肝移植、肝部分切除、肝腫瘤微創消融技術外，也需要與時俱進地掌握晚期肝癌靶向及免疫治療新技術，并且保持永不放棄的精神，才有可能使部分晚期肝癌獲得意想不到的好效果。本例應用瑞戈非尼聯合卡瑞利珠單抗治療難治性肝復發癌所取得的良好效果，為大批仍在絕望中掙扎的難治性肝復發癌患者，以及仍在“黑暗”中苦苦探索的醫學科研工作者，提供了信心和新希望！
重要聲明
利益沖突聲明：本研究全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：蔣經柱、李浩權和王在國：資料收集、論文撰寫；葉振偉、陳韻壕、張偉標和廖景升：資料收集、臨床研究。
倫理聲明：本報道通過了南方醫科大學附屬東莞醫院醫學倫理辦公室的審批。
