引用本文： 高祥龍, 胡俊熙, 翁逍遙, 姚紹文, 陸世春. 基于NLST數據庫探究肺結節中心線及相關參數對非小細胞肺癌患者手術預后的影響. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(9): 1148-1155. doi: 10.7507/1007-4848.202201077 復制
肺結節大小是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）臨床管理的重要因素，通常采用軸面CT所測量的肺結節最長徑作為臨床T分類的依據，然而當結節真實最長徑不處于軸面時這種測量方法便會產生誤差，實際上只有少數結節滿足最長徑剛好位于軸面。于是不斷催生新的方法試圖更加精準地以一維參數表現腫瘤大小，目前Fleischner學會和美國癌癥聯合委員會都建議將長軸直徑和短軸直徑一起記錄，其均值記為平均直徑（average diameter，AD），但是只有長軸直徑用于腫瘤分期[1]。Park等[2]采取測量多平面重建CT上的最大直徑作為評判結節大小的標準，然而準確性仍然受限于拍攝時肺結節在CT橫截面、冠狀面和矢狀面投影是否包含真實最長直徑（longest diameter，LD）。利用CT圖像后處理技術獲得的三維重建肺結節所測得的最大3D直徑很大程度上還原了結節大小情況[3]，但是最大3D直徑的定義模糊以及結節中占多數的非軸對稱結節還是會使測量具有些許誤差[4]。Heuvelmans等[5]基于荷蘭-比利時隨機肺癌篩查試驗提出任何平面上的平均或最大結節長度都不能很好地反映結節大小。對此，我們提出一種中心線（centerline，CL）測量方法，不再受拍攝CT時患者方向的限制，并且最大程度從整體上體現結節的特征。
本研究分為兩部分，第1部分使用具有標準直徑的體模CT圖像進行3D工作站測量精確度檢驗，第2部分使用此3D工作站測量美國國立肺篩查試驗（National Lung Screening Trial，NLST）中部分接受手術治療患者肺結節幾何參數和CL及相關參數。本研究旨在評估結節CL對NLST中接受手術的NSCLC患者預后的預測能力，并建立CL及其相關參數對肺癌術后預后的風險預測模型。
1 資料與方法
1.1 圖像數據集
1.1.1 檢驗數據集
本研究使用的體模數據集Lung phantom[6]來自公開網站The Cancer Imaging Archive（TCIA）[7]，它是將具有有效直徑的12個不同大小的假體病損放入美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）擬人化胸廓模型中進行CT圖像拍攝，設備為哥倫比亞大學64排CT（LightSpeed VCT，GE Healthcare，Milwaukee，WI），CT掃描參數為120 kVp，100 mAs，準直64×0.625，螺距1.375，重建層厚1.25 mm。選擇其中軸對稱形狀的假體（橢圓形，圓形）作為檢驗隊列；見圖1。評估CL空間位置的準確性，比較重建的CL長度與實際數值之間的差異。
圖1
假體病損CT圖像和重建圖形
a：美國食品藥品監督管理局擬人化胸廓模型及假體病損軸向CT圖像（箭頭所示）；b：重建假體病損的空間位置，綠色為橢圓形，紅色為球形
1.1.2 研究數據集
NLST是一項多中心、隨機對照試驗，旨在確定低劑量CT（low-dose CT，LDCT）篩查是否能降低肺癌死亡率。符合入組條件的患者隨機分配到LDCT和X線掃描兩個研究隊列，連續3年影像學隨訪，研究中采用的是術前最近一次CT圖像，LD和AD均為結節軸面最大截面處人工測量結果[8]。
1.1.3 使用許可
患者年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）和隨訪資料等均來自美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）維護的國家癌癥研究所癌癥數據訪問系統（Cancer Data Access System，CDAS）[9]，經過國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）的正式審查和批準，允許訪問研究數據。研究為回顧性研究，CT圖像數據集來自公共領域數據庫且不包含任何敏感個人信息，無需倫理審查機構批準。
1.1.4 研究人群
本研究人群來源于NLST研究，納入標準為LDCT隊列中接受手術治療且確診肺癌的患者，患者CT圖像從TCIA獲取[7]，由于圖像采集來自33個篩查中心，CT掃描儀參數可能為影響測量結果的混雜因素。排除標準：（1）手術時確診腫瘤轉移（n=13）；（2）腫瘤病理診斷不是非小細胞肺癌（n=11）；（3）數據庫中記載關鍵數據或CT圖像缺失（n=32）。按照參加篩選順序初步納入前200例患者作為研究隊列，在CT圖像后處理過程中再次排除無效個體；（4）CT圖像后處理，與數據庫記載的肺葉位置對應的CT圖像中無結節或結節直徑與記載大小誤差>30%（n=20）；（5）腫瘤位置與周圍血管或組織連接緊密，無法準確分割（n=2）。最終確定研究隊列包含178例患者。
1.2 研究隊列數據測量
1.2.1 測量程序
所有結節測量由一名胸外科醫師（2年胸部CT閱讀和Mimics軟件操作經驗）在另一名經驗豐富的胸外科醫師（25年胸外科工作經驗）指導下進行，對于分割不滿意的重新分割，并取兩次測量均值。所有閱片者事先未知患者預后情況。測量的結節相關數據以毫米（mm）為單位。觀察結局包括無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。DFS定義為從手術到首次記錄到患者復發和（或）轉移日期，OS定義為患者從手術到主要因肺癌死亡的日期。
1.2.2 3D工作站
商用軟件Mimics 21.0（Materialise，比利時魯汶，已獲得版權）用于CT圖像后處理，對于體模以及肺結節的分割使用動態區域增長方法[10]，記錄生成的Mask體積作為結節體積。將結節視為橢球體，其長軸定義為CL，當結節形狀不規則時，CL常常是彎曲的。CL的空間識別度依賴于分辨率和控制點之間的距離[11]，我們采用系統自動檢測幾何細節的默認值。由于計算精度的限制，有時會出現CL未延伸到結節邊界，此時可使用CL生長功能手動延展。當結節呈毛刺狀或結節邊緣與肺組織衰減值相近時重建結節表面過于粗糙會造成CL測量誤差，此時我們使用Smooth功能消除偏倚影響，并將處理后的表面積記錄為結節表面積，若結節中心存在空泡或有支氣管通過，我們使用Wrap功能使結節呈封閉狀態，并將此時表面積記錄為結節表面積。CL上存在等距控制點，輸出CL的橫截面數據，可以得到CL上等距控制點位置的截面面積；見圖2。由于CL兩端點存在控制點，因此計算平均切面面積時需要去除其中一個端點的數據（通常接近0），記錄平均切面面積和最大切面面積，為了使數據服從正態性分布，將面積和體積數據進行以自然數為底的對數轉換。在采用系統默認值的情況下，同一結節Mask僅生成唯一CL以及相關的垂直中心線切面最大面積（maximum area perpendicular to the centerline，MApc）和垂直中心線切面平均面積（average area perpendicular to the centerline，AApc），因此無讀者間或讀者內差異。
圖2
繪制肺結節中心線
紅線是中心線，綠色區域是垂直于中心線的截面
1.3 統計學分析
連續變量以Shapiro-Wilk法進行正態性檢驗，正態分布的變量以均數±標準差（
±s）描述；非正態分布的變量以中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］描述。對分類變量采取頻數和百分比描述。配對t檢驗用于驗證CL與LD有無差異，使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線以及曲線下面積（area under the curve，AUC）來比較CL和LD以及AD對于復發和死亡事件診斷的準確性。由于50 mm以上結節較少（n=1），因此按照第8版TNM分期以30 mm為閾值將結節分為cT1和cT2兩個級別。采用Kaplan-Meier法生成生存曲線，log-rank檢驗不同危險等級的預后結果。單因素Cox回歸探究年齡、性別、BMI、淋巴結轉移與否、CL長度、LD、AD對術后結局事件的影響，并將有意義的自變量納入多變量Cox回歸構建預測模型，采用后退法篩選變量（篩選原則：P≤0.05納入模型，P＞0.1剔除模型）。使用SPSS Statistics version 26.0和Microsoft Excel 2013進行所有的統計學分析，P≤0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 3D工作站精準度
表1描述了體模中假體病損的空間位置、形狀、標準直徑和CL長度。兩位閱片者均認為所有重建的假體病損CL空間位置處于正中，CL長度最大誤差百分比絕對值為5%，平均誤差百分比絕對值為3.3%，測量準確度較為滿意。
表1
假體病損的測量誤差
2.2 研究隊列基線特征
178例研究對象中位年齡為64（59，68）歲，其中男99例（55.6%），中位年齡64（59，69）歲，女79例（44.4%），中位年齡63（59，67）歲（Mann-Whitney U檢驗，P＞0.05），詳細的患者特征及測量結果見表2。
表2
研究人群基線特征［例（%）/（
）/M（P25，P75）］
2.2.1 CL與LD的比較
配對t檢驗結果顯示CL與LD的差異有統計學意義［95%CI（2.6，4.1），P<0.001］，CL平均比LD長3.35 mm。CL對于預測術后復發和死亡事件的性能明顯高于LD和AD。CL預測術后復發AUC=0.650，預測術后死亡的AUC=0.719；見表3、圖3。而LD和AD不足以預測術后結局事件（P均>0.05）。基于CL臨床T分級預測術后結局事件的K-M曲線見圖4，經log-rank檢驗cT1分級預后明顯好于cT2分級（P分別為0.042，0.017）。
表3
預測結局事件的ROC曲線
圖3
各種測量方法對應的ROC曲線
a：AD、LD、CL預測復發事件的ROC曲線；b：AD、LD、CL預測死亡事件的ROC曲線；AD：平均直徑；LD：最長直徑；CL：中心線；ROC：受試者工作特征
圖4
基于中心線臨床T分類的Kaplan-Meier曲線
a：DFS相關的Kaplan-Meier曲線，cT1組與cT2組差異具有統計學意義（
2.2.2 DFS的相關因素
術后DFS中位隨訪時間1 011（87，1 544）d，單因素Cox比例風險模型顯示，是否有淋巴結轉移［HR=0.165，95%CI（0.088，0.311），P＜0.001］、肺結節體積［HR=1.344，95%CI（1.065，1.696），P=0.013］、表面積［HR=1.474，95%CI（1.060，2.050），P=0.021］、CL長度［HR=1.051，95%CI（1.021，1.083），P=0.001］、MApc［HR=1.403，95%CI（1.022，1.927），P=0.036］和AApc［HR=1.407，95%CI（1.018，1.945），P=0.039］與DFS顯著相關。多因素Cox比例風險模型顯示，肺結節體積［HR=5.326，95%CI（1.496，18.956），P=0.010］，MApc［HR=0.148，95%CI（0.027，0.811），P=0.028］和是否有淋巴結轉移［HR=0.163，95%CI（0.086，0.308），P＜0.001］是影響術后復發的獨立危險因素；見表4。
表4
NSCLC患者DFS的Cox風險比例回歸分析
2.2.3 OS的相關因素
術后OS隨訪時間1 673（1 152，2 174）d，單因素Cox比例風險模型顯示，患者年齡［HR=1.117，95%CI（1.025，1.218），P=0.012］、是否有淋巴結轉移［HR=0.144，95%CI（0.058，0.355），P＜0.001］、肺結節體積［HR=1.657，95%CI（1.171，2.345），P=0.004］、表面積［HR=2.017，95%CI（1.231，3.304），P=0.005］、CL長度［HR=1.074，95%CI（1.035，1.115），P＜0.001］、MApc［HR=1.849，95%CI（1.156，2.958），P=0.010］和AApc［HR=1.914，95%CI（1.188，3.085），P=0.008］與OS顯著相關。多因素Cox比例風險模型顯示，患者年齡［HR=1.129，95%CI（1.030，1.273），P=0.010］、CL長度［HR=1.078，95%CI（1.002，1.160），P=0.043］、是否有淋巴結轉移［HR=0.104，95%CI（0.038，0.279），P＜0.001］以及MApc［HR=0.038，95%CI（0.002，0.627），P=0.022］和AApc［HR=29.890，95%CI（1.878，475.772），P=0.016］是影響OS的獨立危險因素；見表5。
表5
NSCLC患者OS的Cox風險比例回歸分析
3 討論
相較于以往結節大小的測量方法，CL不再束縛于CT圖像的三維切面（橫截面、冠狀面、矢狀面），甚至不再以直線體現不規則結節的大小特征，從整體角度的測量更加反映了結節的病理學特性。
3.1 CL的可行性
經過體模圖像的檢驗，我們的CL測量法體現出比較理想的準確性。我們的研究表明了結節CL與LD存在顯著差異，證明CL測量法并不是簡單地以曲線表示結節大小，而是從一定程度上彌補了軸面直徑測量的缺陷導致兩者存在差異。同時由ROC曲線可以看出軸面直徑并不能像CL一樣有效預測預后，這表明軸面所測量的直徑并不能有效反映結節的真實直徑，正如之前的研究[4-5,12]所證實的大多數結節形狀不規則，或是真實LD并不處于CT軸面，而CL更加準確地從整體性角度體現了結節的大小，擺脫了結節形態的束縛和拍攝CT圖像時患者空間方向的改變所導致的誤差。然而我們也注意到了LD和AD的P值實際上非常接近0.05，考慮可能由樣本量不足所導致，未來將增加樣本量進行驗證。K-M曲線顯示非小細胞肺癌術后基于CL長度的臨床T分級擁有更好的危險分層能力（P=0.042，0.017），而LD的臨床T分級并不能作為危險分層條件（P均>0.05）。但是Kim等[13]的研究認為基于LD臨床T分類是有效的手術治療非小細胞肺癌的危險分層，我們認為造成這一差別的原因一方面是我們的研究患者數量不足，另一方面可能是所研究人群接受的手術方式和管理措施不同，兩項研究接受肺癌管理的時間相差將近10年，更加先進的肺癌治療和管理策略將會更加注重個體化差異，保證病損切除范圍足夠的前提下最大程度減少正常組織損耗，對于術后放化療的指征掌握更加準確，顯著增加早期肺癌患者生存率[14-15]。Mery等[16]的一項研究與NLST年份相近，他們選取SEER數據庫中9 191例接受手術治療的Ⅰ期NSCLC患者，探究軸面CT測量的結節最大直徑在3 cm時危險分層的準確性，結果顯示此閾值不足以作為危險分層的指標，這與我們基于NLST的研究得出的結論相似。鑒于CL在危險分層的優異表現，后期將開展CL在不同腫瘤的危險分層能力的研究。
3.2 CL等幾何參數與預后的關系
生存分析顯示，結節體積和淋巴結轉移為影響術后復發的獨立危險因素，而MApc為保護因素。因此，我們發現了一個有趣的結論，在我們將結節假設為具有CL的近似橢球體時，保持體積不變的前提下，垂直CL切面最大時，結節接近球型，換句話說，結節越接近球型時腫瘤越不易復發。與OS相關的獨立危險因素為年齡、CL長度、AApc以及淋巴結轉移，MApc同樣為保護因素。我們認為年齡僅影響OS可能與高齡患者身體機能較差、固有的自然死亡率高有關。其余變量與預測DFS的變量相似，當CL曲率較小，接近直線時，CL長度與AApc的乘積接近體積大小。這表明造成預測兩結局事件獨立危險因素差異的原因是術后死亡的患者其肺癌CL曲率較術后復發者大，這再次證明了我們的結論，在其它因素不變的前提下，非小細胞肺癌腫瘤球型度與不良預后成反比。
不只是在預測手術預后方面，Davey等[17]的研究結論顯示非小細胞肺癌的球形度與立體定向放療OS同樣密切相關［HR=0.130，95%CI（0.040，0.410），P＜0.001］，但是在多變量分析中這項關聯并不顯著［HR=0.830，95%CI（0.160，4.310），P=0.826］。Li等[18]的研究證明球形度是立體定向放療后OS的獨立危險因素［HR=1.600，95%CI（1.100，2.320），P=0.020］。在其它類型的腫瘤領域同樣證明了腫瘤球型度與預后的相關性[19]。與上述研究不同的是，前人使用結節的表面積與體積的比值得出球型度，而我們則是從幾何結構角度證明了預后與球型度相關。因此未來對于體積和淋巴結轉移情況相同的肺結節，球型度高的可以考慮手術，術后有較好的預后。
3.3 不足與展望
我們承認研究中存在局限性。首先，NLST對患者的篩選會給我們的研究帶來偏倚，其參與者在入組前是健康狀態，年齡在55～74歲之間，且有較長的吸煙史[20]。已有多項研究[21-22]證明高齡是影響腫瘤預后的顯著危險因素，而我們的研究中年齡僅對OS有影響，也有理論宣稱戒煙可以有效延長DFS和OS[23]。第二，數據庫的年限較為久遠，治療和管理策略的差別不可避免地產生與當前一些研究不同的結論[13]。近些年來一些與肺癌術后預后相關的新結論，如2015年WHO提出的肺腺癌病理亞型分類，肺結節CT圖像分葉征、空泡征、淋巴管和/或血管浸潤等因素在NLST數據庫中缺乏記錄而無法進行危險因素分析[24-26]。第三，驗證CL測量準確性的假體病灶數量也較少（n=6），且我們的研究樣本量不足（n=178），其中cT2以上的結節數量較少，無法對危險分層能力進行更加全面的研究。第四，多中心的數據帶來的是CT掃描和重建參數的多樣性，會導致測量的數據偏倚[27-28]。然而，我們也不能忽視多中心研究和公開的數據庫所帶來的可信度。將來我們會進一步擴大樣本量，并深入探究CL在肺結節診治方面的更多應用。
總而言之，我們的研究證明了對于NLST中LDCT隊列的NSCLC患者術后結局事件，肺結節CL預測能力優于LD和AD，使用CL可以有效進行肺癌危險分層和預后的預測。此外，腫瘤越近似球型預后越好。
利益沖突：無。
作者貢獻：高祥龍、陸世春負責論文設計；高祥龍、胡俊熙負責論文初稿撰寫；翁逍遙、姚紹文負責數據整理與分析；高祥龍、陸世春負責論文審閱與修改。
肺結節大小是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）臨床管理的重要因素，通常采用軸面CT所測量的肺結節最長徑作為臨床T分類的依據，然而當結節真實最長徑不處于軸面時這種測量方法便會產生誤差，實際上只有少數結節滿足最長徑剛好位于軸面。于是不斷催生新的方法試圖更加精準地以一維參數表現腫瘤大小，目前Fleischner學會和美國癌癥聯合委員會都建議將長軸直徑和短軸直徑一起記錄，其均值記為平均直徑（average diameter，AD），但是只有長軸直徑用于腫瘤分期[1]。Park等[2]采取測量多平面重建CT上的最大直徑作為評判結節大小的標準，然而準確性仍然受限于拍攝時肺結節在CT橫截面、冠狀面和矢狀面投影是否包含真實最長直徑（longest diameter，LD）。利用CT圖像后處理技術獲得的三維重建肺結節所測得的最大3D直徑很大程度上還原了結節大小情況[3]，但是最大3D直徑的定義模糊以及結節中占多數的非軸對稱結節還是會使測量具有些許誤差[4]。Heuvelmans等[5]基于荷蘭-比利時隨機肺癌篩查試驗提出任何平面上的平均或最大結節長度都不能很好地反映結節大小。對此，我們提出一種中心線（centerline，CL）測量方法，不再受拍攝CT時患者方向的限制，并且最大程度從整體上體現結節的特征。
本研究分為兩部分，第1部分使用具有標準直徑的體模CT圖像進行3D工作站測量精確度檢驗，第2部分使用此3D工作站測量美國國立肺篩查試驗（National Lung Screening Trial，NLST）中部分接受手術治療患者肺結節幾何參數和CL及相關參數。本研究旨在評估結節CL對NLST中接受手術的NSCLC患者預后的預測能力，并建立CL及其相關參數對肺癌術后預后的風險預測模型。
1 資料與方法
1.1 圖像數據集
1.1.1 檢驗數據集
本研究使用的體模數據集Lung phantom[6]來自公開網站The Cancer Imaging Archive（TCIA）[7]，它是將具有有效直徑的12個不同大小的假體病損放入美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）擬人化胸廓模型中進行CT圖像拍攝，設備為哥倫比亞大學64排CT（LightSpeed VCT，GE Healthcare，Milwaukee，WI），CT掃描參數為120 kVp，100 mAs，準直64×0.625，螺距1.375，重建層厚1.25 mm。選擇其中軸對稱形狀的假體（橢圓形，圓形）作為檢驗隊列；見圖1。評估CL空間位置的準確性，比較重建的CL長度與實際數值之間的差異。
圖1
假體病損CT圖像和重建圖形
a：美國食品藥品監督管理局擬人化胸廓模型及假體病損軸向CT圖像（箭頭所示）；b：重建假體病損的空間位置，綠色為橢圓形，紅色為球形
1.1.2 研究數據集
NLST是一項多中心、隨機對照試驗，旨在確定低劑量CT（low-dose CT，LDCT）篩查是否能降低肺癌死亡率。符合入組條件的患者隨機分配到LDCT和X線掃描兩個研究隊列，連續3年影像學隨訪，研究中采用的是術前最近一次CT圖像，LD和AD均為結節軸面最大截面處人工測量結果[8]。
1.1.3 使用許可
患者年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）和隨訪資料等均來自美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）維護的國家癌癥研究所癌癥數據訪問系統（Cancer Data Access System，CDAS）[9]，經過國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）的正式審查和批準，允許訪問研究數據。研究為回顧性研究，CT圖像數據集來自公共領域數據庫且不包含任何敏感個人信息，無需倫理審查機構批準。
1.1.4 研究人群
本研究人群來源于NLST研究，納入標準為LDCT隊列中接受手術治療且確診肺癌的患者，患者CT圖像從TCIA獲取[7]，由于圖像采集來自33個篩查中心，CT掃描儀參數可能為影響測量結果的混雜因素。排除標準：（1）手術時確診腫瘤轉移（n=13）；（2）腫瘤病理診斷不是非小細胞肺癌（n=11）；（3）數據庫中記載關鍵數據或CT圖像缺失（n=32）。按照參加篩選順序初步納入前200例患者作為研究隊列，在CT圖像后處理過程中再次排除無效個體；（4）CT圖像后處理，與數據庫記載的肺葉位置對應的CT圖像中無結節或結節直徑與記載大小誤差>30%（n=20）；（5）腫瘤位置與周圍血管或組織連接緊密，無法準確分割（n=2）。最終確定研究隊列包含178例患者。
1.2 研究隊列數據測量
1.2.1 測量程序
所有結節測量由一名胸外科醫師（2年胸部CT閱讀和Mimics軟件操作經驗）在另一名經驗豐富的胸外科醫師（25年胸外科工作經驗）指導下進行，對于分割不滿意的重新分割，并取兩次測量均值。所有閱片者事先未知患者預后情況。測量的結節相關數據以毫米（mm）為單位。觀察結局包括無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。DFS定義為從手術到首次記錄到患者復發和（或）轉移日期，OS定義為患者從手術到主要因肺癌死亡的日期。
1.2.2 3D工作站
商用軟件Mimics 21.0（Materialise，比利時魯汶，已獲得版權）用于CT圖像后處理，對于體模以及肺結節的分割使用動態區域增長方法[10]，記錄生成的Mask體積作為結節體積。將結節視為橢球體，其長軸定義為CL，當結節形狀不規則時，CL常常是彎曲的。CL的空間識別度依賴于分辨率和控制點之間的距離[11]，我們采用系統自動檢測幾何細節的默認值。由于計算精度的限制，有時會出現CL未延伸到結節邊界，此時可使用CL生長功能手動延展。當結節呈毛刺狀或結節邊緣與肺組織衰減值相近時重建結節表面過于粗糙會造成CL測量誤差，此時我們使用Smooth功能消除偏倚影響，并將處理后的表面積記錄為結節表面積，若結節中心存在空泡或有支氣管通過，我們使用Wrap功能使結節呈封閉狀態，并將此時表面積記錄為結節表面積。CL上存在等距控制點，輸出CL的橫截面數據，可以得到CL上等距控制點位置的截面面積；見圖2。由于CL兩端點存在控制點，因此計算平均切面面積時需要去除其中一個端點的數據（通常接近0），記錄平均切面面積和最大切面面積，為了使數據服從正態性分布，將面積和體積數據進行以自然數為底的對數轉換。在采用系統默認值的情況下，同一結節Mask僅生成唯一CL以及相關的垂直中心線切面最大面積（maximum area perpendicular to the centerline，MApc）和垂直中心線切面平均面積（average area perpendicular to the centerline，AApc），因此無讀者間或讀者內差異。
圖2
繪制肺結節中心線
紅線是中心線，綠色區域是垂直于中心線的截面
1.3 統計學分析
連續變量以Shapiro-Wilk法進行正態性檢驗，正態分布的變量以均數±標準差（±s）描述；非正態分布的變量以中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］描述。對分類變量采取頻數和百分比描述。配對t檢驗用于驗證CL與LD有無差異，使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線以及曲線下面積（area under the curve，AUC）來比較CL和LD以及AD對于復發和死亡事件診斷的準確性。由于50 mm以上結節較少（n=1），因此按照第8版TNM分期以30 mm為閾值將結節分為cT1和cT2兩個級別。采用Kaplan-Meier法生成生存曲線，log-rank檢驗不同危險等級的預后結果。單因素Cox回歸探究年齡、性別、BMI、淋巴結轉移與否、CL長度、LD、AD對術后結局事件的影響，并將有意義的自變量納入多變量Cox回歸構建預測模型，采用后退法篩選變量（篩選原則：P≤0.05納入模型，P＞0.1剔除模型）。使用SPSS Statistics version 26.0和Microsoft Excel 2013進行所有的統計學分析，P≤0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 3D工作站精準度
表1描述了體模中假體病損的空間位置、形狀、標準直徑和CL長度。兩位閱片者均認為所有重建的假體病損CL空間位置處于正中，CL長度最大誤差百分比絕對值為5%，平均誤差百分比絕對值為3.3%，測量準確度較為滿意。
表1
假體病損的測量誤差
2.2 研究隊列基線特征
178例研究對象中位年齡為64（59，68）歲，其中男99例（55.6%），中位年齡64（59，69）歲，女79例（44.4%），中位年齡63（59，67）歲（Mann-Whitney U檢驗，P＞0.05），詳細的患者特征及測量結果見表2。
表2
研究人群基線特征［例（%）/（）/M（P25，P75）］
2.2.1 CL與LD的比較
配對t檢驗結果顯示CL與LD的差異有統計學意義［95%CI（2.6，4.1），P<0.001］，CL平均比LD長3.35 mm。CL對于預測術后復發和死亡事件的性能明顯高于LD和AD。CL預測術后復發AUC=0.650，預測術后死亡的AUC=0.719；見表3、圖3。而LD和AD不足以預測術后結局事件（P均>0.05）。基于CL臨床T分級預測術后結局事件的K-M曲線見圖4，經log-rank檢驗cT1分級預后明顯好于cT2分級（P分別為0.042，0.017）。
表3
預測結局事件的ROC曲線
圖3
各種測量方法對應的ROC曲線
a：AD、LD、CL預測復發事件的ROC曲線；b：AD、LD、CL預測死亡事件的ROC曲線；AD：平均直徑；LD：最長直徑；CL：中心線；ROC：受試者工作特征
圖4
基于中心線臨床T分類的Kaplan-Meier曲線
a：DFS相關的Kaplan-Meier曲線，cT1組與cT2組差異具有統計學意義（
2.2.2 DFS的相關因素
術后DFS中位隨訪時間1 011（87，1 544）d，單因素Cox比例風險模型顯示，是否有淋巴結轉移［HR=0.165，95%CI（0.088，0.311），P＜0.001］、肺結節體積［HR=1.344，95%CI（1.065，1.696），P=0.013］、表面積［HR=1.474，95%CI（1.060，2.050），P=0.021］、CL長度［HR=1.051，95%CI（1.021，1.083），P=0.001］、MApc［HR=1.403，95%CI（1.022，1.927），P=0.036］和AApc［HR=1.407，95%CI（1.018，1.945），P=0.039］與DFS顯著相關。多因素Cox比例風險模型顯示，肺結節體積［HR=5.326，95%CI（1.496，18.956），P=0.010］，MApc［HR=0.148，95%CI（0.027，0.811），P=0.028］和是否有淋巴結轉移［HR=0.163，95%CI（0.086，0.308），P＜0.001］是影響術后復發的獨立危險因素；見表4。
表4
NSCLC患者DFS的Cox風險比例回歸分析
2.2.3 OS的相關因素
術后OS隨訪時間1 673（1 152，2 174）d，單因素Cox比例風險模型顯示，患者年齡［HR=1.117，95%CI（1.025，1.218），P=0.012］、是否有淋巴結轉移［HR=0.144，95%CI（0.058，0.355），P＜0.001］、肺結節體積［HR=1.657，95%CI（1.171，2.345），P=0.004］、表面積［HR=2.017，95%CI（1.231，3.304），P=0.005］、CL長度［HR=1.074，95%CI（1.035，1.115），P＜0.001］、MApc［HR=1.849，95%CI（1.156，2.958），P=0.010］和AApc［HR=1.914，95%CI（1.188，3.085），P=0.008］與OS顯著相關。多因素Cox比例風險模型顯示，患者年齡［HR=1.129，95%CI（1.030，1.273），P=0.010］、CL長度［HR=1.078，95%CI（1.002，1.160），P=0.043］、是否有淋巴結轉移［HR=0.104，95%CI（0.038，0.279），P＜0.001］以及MApc［HR=0.038，95%CI（0.002，0.627），P=0.022］和AApc［HR=29.890，95%CI（1.878，475.772），P=0.016］是影響OS的獨立危險因素；見表5。
表5
NSCLC患者OS的Cox風險比例回歸分析
3 討論
相較于以往結節大小的測量方法，CL不再束縛于CT圖像的三維切面（橫截面、冠狀面、矢狀面），甚至不再以直線體現不規則結節的大小特征，從整體角度的測量更加反映了結節的病理學特性。
3.1 CL的可行性
經過體模圖像的檢驗，我們的CL測量法體現出比較理想的準確性。我們的研究表明了結節CL與LD存在顯著差異，證明CL測量法并不是簡單地以曲線表示結節大小，而是從一定程度上彌補了軸面直徑測量的缺陷導致兩者存在差異。同時由ROC曲線可以看出軸面直徑并不能像CL一樣有效預測預后，這表明軸面所測量的直徑并不能有效反映結節的真實直徑，正如之前的研究[4-5,12]所證實的大多數結節形狀不規則，或是真實LD并不處于CT軸面，而CL更加準確地從整體性角度體現了結節的大小，擺脫了結節形態的束縛和拍攝CT圖像時患者空間方向的改變所導致的誤差。然而我們也注意到了LD和AD的P值實際上非常接近0.05，考慮可能由樣本量不足所導致，未來將增加樣本量進行驗證。K-M曲線顯示非小細胞肺癌術后基于CL長度的臨床T分級擁有更好的危險分層能力（P=0.042，0.017），而LD的臨床T分級并不能作為危險分層條件（P均>0.05）。但是Kim等[13]的研究認為基于LD臨床T分類是有效的手術治療非小細胞肺癌的危險分層，我們認為造成這一差別的原因一方面是我們的研究患者數量不足，另一方面可能是所研究人群接受的手術方式和管理措施不同，兩項研究接受肺癌管理的時間相差將近10年，更加先進的肺癌治療和管理策略將會更加注重個體化差異，保證病損切除范圍足夠的前提下最大程度減少正常組織損耗，對于術后放化療的指征掌握更加準確，顯著增加早期肺癌患者生存率[14-15]。Mery等[16]的一項研究與NLST年份相近，他們選取SEER數據庫中9 191例接受手術治療的Ⅰ期NSCLC患者，探究軸面CT測量的結節最大直徑在3 cm時危險分層的準確性，結果顯示此閾值不足以作為危險分層的指標，這與我們基于NLST的研究得出的結論相似。鑒于CL在危險分層的優異表現，后期將開展CL在不同腫瘤的危險分層能力的研究。
3.2 CL等幾何參數與預后的關系
生存分析顯示，結節體積和淋巴結轉移為影響術后復發的獨立危險因素，而MApc為保護因素。因此，我們發現了一個有趣的結論，在我們將結節假設為具有CL的近似橢球體時，保持體積不變的前提下，垂直CL切面最大時，結節接近球型，換句話說，結節越接近球型時腫瘤越不易復發。與OS相關的獨立危險因素為年齡、CL長度、AApc以及淋巴結轉移，MApc同樣為保護因素。我們認為年齡僅影響OS可能與高齡患者身體機能較差、固有的自然死亡率高有關。其余變量與預測DFS的變量相似，當CL曲率較小，接近直線時，CL長度與AApc的乘積接近體積大小。這表明造成預測兩結局事件獨立危險因素差異的原因是術后死亡的患者其肺癌CL曲率較術后復發者大，這再次證明了我們的結論，在其它因素不變的前提下，非小細胞肺癌腫瘤球型度與不良預后成反比。
不只是在預測手術預后方面，Davey等[17]的研究結論顯示非小細胞肺癌的球形度與立體定向放療OS同樣密切相關［HR=0.130，95%CI（0.040，0.410），P＜0.001］，但是在多變量分析中這項關聯并不顯著［HR=0.830，95%CI（0.160，4.310），P=0.826］。Li等[18]的研究證明球形度是立體定向放療后OS的獨立危險因素［HR=1.600，95%CI（1.100，2.320），P=0.020］。在其它類型的腫瘤領域同樣證明了腫瘤球型度與預后的相關性[19]。與上述研究不同的是，前人使用結節的表面積與體積的比值得出球型度，而我們則是從幾何結構角度證明了預后與球型度相關。因此未來對于體積和淋巴結轉移情況相同的肺結節，球型度高的可以考慮手術，術后有較好的預后。
3.3 不足與展望
我們承認研究中存在局限性。首先，NLST對患者的篩選會給我們的研究帶來偏倚，其參與者在入組前是健康狀態，年齡在55～74歲之間，且有較長的吸煙史[20]。已有多項研究[21-22]證明高齡是影響腫瘤預后的顯著危險因素，而我們的研究中年齡僅對OS有影響，也有理論宣稱戒煙可以有效延長DFS和OS[23]。第二，數據庫的年限較為久遠，治療和管理策略的差別不可避免地產生與當前一些研究不同的結論[13]。近些年來一些與肺癌術后預后相關的新結論，如2015年WHO提出的肺腺癌病理亞型分類，肺結節CT圖像分葉征、空泡征、淋巴管和/或血管浸潤等因素在NLST數據庫中缺乏記錄而無法進行危險因素分析[24-26]。第三，驗證CL測量準確性的假體病灶數量也較少（n=6），且我們的研究樣本量不足（n=178），其中cT2以上的結節數量較少，無法對危險分層能力進行更加全面的研究。第四，多中心的數據帶來的是CT掃描和重建參數的多樣性，會導致測量的數據偏倚[27-28]。然而，我們也不能忽視多中心研究和公開的數據庫所帶來的可信度。將來我們會進一步擴大樣本量，并深入探究CL在肺結節診治方面的更多應用。
總而言之，我們的研究證明了對于NLST中LDCT隊列的NSCLC患者術后結局事件，肺結節CL預測能力優于LD和AD，使用CL可以有效進行肺癌危險分層和預后的預測。此外，腫瘤越近似球型預后越好。
利益沖突：無。
作者貢獻：高祥龍、陸世春負責論文設計；高祥龍、胡俊熙負責論文初稿撰寫；翁逍遙、姚紹文負責數據整理與分析；高祥龍、陸世春負責論文審閱與修改。
