隨著肝癌診斷手段的進步及靶向藥物和免疫治療藥物的出現，肝癌的診治進入了一嶄新時代。筆者從肝癌的篩查方案、診斷思路及步驟、臨床分期、靶向和免疫治療機理、應用范圍等方面進行了詳細的描述及總結。
引用本文： 嚴律南. 肝細胞肝癌診治策略. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(9): 1121-1123. doi: 10.7507/1007-9424.202207020 復制
長期以來，肝細胞肝癌（簡稱肝癌）的治療一直以手術切除為主，輔以介入、射頻消融、微波治療等，采用阿霉素、5-氟尿嘧啶等的化學治療幾乎無效。直到近年靶向藥物索拉菲尼的出現，藥物治療開啟了新的一頁。近年來，隨著免疫治療藥物程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡受體-配體1（PD-L1）的出現，肝癌的藥物治療開始顯示了令人矚目的療效[1-3]，令肝癌的治療進入了一個嶄新的時代。
2022年國家衛生健康委員會委托中華醫學會腫瘤學分會組織全國肝癌領域的多學科專家，結合肝癌臨床診治和研究的最新實踐，再次修訂并更新了《原發性肝癌診療指南》 [4-5]。筆者現將自己多年診治肝癌的體會總結如下，希望對廣大讀者有所陴益。
1 篩查方案
分為以下4種情況。
1.1 高危人群
肝癌的高危人群包括各型肝炎患者、乙型肝炎病毒感染者和既往感染者以及各種原因導致的肝硬變患者。對于肝癌高危人群應該每6個月做1次體檢予以篩查，體檢項目包括：① 肝腎功能、血糖、血脂；② 血常規；③ 腫瘤標志物，包括甲胎蛋白（alpha fetoprotein， AFP）、癌坯抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199， CA199）和糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）；⑤ 上腹部彩色多普勒超聲（簡稱彩超）檢查。
1.2 極高危人群
極高危人群是指高危人群同時存在：男性、年齡 >40歲、一級親屬肝癌家族史、合并糖尿病、肝硬化合并肝功能衰竭以及抗病毒治療失敗或耐藥者。 對于極高危人群應該每3個月做1次體檢，體檢項目同1.1項。
1.3 普通人群
針對普通人群應每年做1次體檢，體檢項目同1.1項。
1.4 肝癌根治性治療后的患者
針對這類患者，2年內可參考肝癌極高危人群的監測，每3個月常規監測1次；超過2年，可參考肝癌高危人群的監測，每6個月常規監測1次[6]。
2 診斷思路及步驟
2.1 腫瘤標志物和彩超均陽性
針對AFP或異常凝血酶原或其他腫瘤標志物的任一項陽性，且彩超發現肝臟占位者，須疑為肝癌，應進一步做上腹部增強CT檢查，若CT陽性可確診；若CT陰性，再做一項影象學檢查（MRI或彩超造影），均陰性，屬疑診，可1～2個月后復查；若復查發現腫瘤標志物上升或彩超發現病灶增大，可確診。
2.2 腫瘤標志物陽性彩超陰性
針對腫瘤標志物陽性而彩超陰性者，須進一步做增強CT檢查。若CT陽性，可確診；若CT陰性，則每1～2個月復查1次。
2.3 腫瘤標志物陰性彩超陽性
針對腫瘤標志物陰性而彩超陽性者，行CT、MRI或彩超造影檢查，須二項影象學檢查有典型表現方可確診。
3 臨床分期
筆者完全同意和支持2022版《中國肝癌臨床分期方案》且優于巴塞羅拉分期，該分期易于記憶並有利于指導肝癌的治療［4］。Ⅰ a期：單個腫瘤並直徑 ≤5 cm；Ⅰ b期：單個腫瘤並直徑 ＞5 cm，2～3個腫瘤並直徑 ＜3 cm；Ⅱa期：2～3個腫瘤並直徑 ＞3 cm；Ⅱb期：多于4個腫瘤；Ⅲa期：伴有門靜脈、肝靜脈或膽管癌栓；Ⅲb期：伴肝外轉移；Ⅳ期：肝功能Child-Pugh C級。
4 靶向及免疫治療的機理
4.1 抗血管生成靶向治療
通過增加樹突狀細胞的抗原呈遞、抑制腫瘤血管形成、促進T細胞對腫瘤的有效滲透等機制，將免疫微環境由抑制型逆轉為激活型，如索拉菲尼和侖伐替尼類抗微血管生存劑可抑制腫瘤細胞生長。
4.2 免疫阻斷點抑制劑（免疫檢查點抑制劑）
可阻斷因CD8+ T細胞表面免疫檢查點受體激活所導致的抗腫瘤免疫抑制狀態，從而與靶向治療產生協同作用。由于T細胞的PD-1和腫瘤細胞的PD-L1結合可導致T細胞失活，因此失去殺傷腫瘤細胞的作用而腫瘤存活。因而抑制PD-1或PD-L1 的單克隆抗體可以殺傷腫瘤[7-8]。
5 靶向及免疫治療應用范圍的選擇
5.1 轉化治療
轉化治療是將不可切除肝癌經系統抗腫瘤治療（靶向及免疫治療）聯合局部治療（介入或射頻消融）將其轉化為可切除肝癌。包括臨床不可切除的CNLC- Ⅰ b期和Ⅱa期及臨床可切除的CNLC- Ⅱb期和Ⅲa期肝癌（屬于潛在可切除肝癌，包括門靜脈主干或對側分支癌栓），對這類肝癌宜先行轉化治療。
5.2 肝癌術前新輔助治療
肝癌術前新輔助治療的定義為初始可手術切除的肝癌，因術前存在腫瘤破裂、多發腫瘤、腫瘤直徑 ＞5.0 cm、有大血管侵犯、肝外可切除的轉移淋巴結等高危復發因素，經系統抗腫瘤治療、放射治療等，將生物學特征較差的肝癌轉化為生物學特征較好的肝癌，以減少腫瘤術后復發，延長生存時間。
5.3 肝癌術后輔助治療
對于手術切除后臨床判斷有高危復發因素的肝癌患者，需給予術后輔助治療。目前認為術后復發高危因素包括腫瘤長徑 ＞5 cm、脈管微血管癌栓陽性、腫瘤切緣陽性、超米蘭標準的多發性肝癌、術后1個月腫瘤標志物未恢復正常、肝炎病毒活躍等。
5.4 晚期肝癌的姑息治療
中國肝癌分期方案為Ⅲ期（CNLC-Ⅲa、CNLC-Ⅲb）患者，已失去手術切除機會，靶向和免疫治療以及放射治療可以作為該類患者的姑息治療手段。以上系歸納總結的近年來肝癌診治新進展的初步規律和應用路線，方便記憶和臨床使用，望批評指正。
重要聲明
利益沖突說明：本文作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，無競爭利益。
作者貢獻聲明：嚴律南負責資料查閱整理和論文撰寫及審校。
長期以來，肝細胞肝癌（簡稱肝癌）的治療一直以手術切除為主，輔以介入、射頻消融、微波治療等，采用阿霉素、5-氟尿嘧啶等的化學治療幾乎無效。直到近年靶向藥物索拉菲尼的出現，藥物治療開啟了新的一頁。近年來，隨著免疫治療藥物程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡受體-配體1（PD-L1）的出現，肝癌的藥物治療開始顯示了令人矚目的療效[1-3]，令肝癌的治療進入了一個嶄新的時代。
2022年國家衛生健康委員會委托中華醫學會腫瘤學分會組織全國肝癌領域的多學科專家，結合肝癌臨床診治和研究的最新實踐，再次修訂并更新了《原發性肝癌診療指南》 [4-5]。筆者現將自己多年診治肝癌的體會總結如下，希望對廣大讀者有所陴益。
1 篩查方案
分為以下4種情況。
1.1 高危人群
肝癌的高危人群包括各型肝炎患者、乙型肝炎病毒感染者和既往感染者以及各種原因導致的肝硬變患者。對于肝癌高危人群應該每6個月做1次體檢予以篩查，體檢項目包括：① 肝腎功能、血糖、血脂；② 血常規；③ 腫瘤標志物，包括甲胎蛋白（alpha fetoprotein， AFP）、癌坯抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199， CA199）和糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）；⑤ 上腹部彩色多普勒超聲（簡稱彩超）檢查。
1.2 極高危人群
極高危人群是指高危人群同時存在：男性、年齡 >40歲、一級親屬肝癌家族史、合并糖尿病、肝硬化合并肝功能衰竭以及抗病毒治療失敗或耐藥者。 對于極高危人群應該每3個月做1次體檢，體檢項目同1.1項。
1.3 普通人群
針對普通人群應每年做1次體檢，體檢項目同1.1項。
1.4 肝癌根治性治療后的患者
針對這類患者，2年內可參考肝癌極高危人群的監測，每3個月常規監測1次；超過2年，可參考肝癌高危人群的監測，每6個月常規監測1次[6]。
2 診斷思路及步驟
2.1 腫瘤標志物和彩超均陽性
針對AFP或異常凝血酶原或其他腫瘤標志物的任一項陽性，且彩超發現肝臟占位者，須疑為肝癌，應進一步做上腹部增強CT檢查，若CT陽性可確診；若CT陰性，再做一項影象學檢查（MRI或彩超造影），均陰性，屬疑診，可1～2個月后復查；若復查發現腫瘤標志物上升或彩超發現病灶增大，可確診。
2.2 腫瘤標志物陽性彩超陰性
針對腫瘤標志物陽性而彩超陰性者，須進一步做增強CT檢查。若CT陽性，可確診；若CT陰性，則每1～2個月復查1次。
2.3 腫瘤標志物陰性彩超陽性
針對腫瘤標志物陰性而彩超陽性者，行CT、MRI或彩超造影檢查，須二項影象學檢查有典型表現方可確診。
3 臨床分期
筆者完全同意和支持2022版《中國肝癌臨床分期方案》且優于巴塞羅拉分期，該分期易于記憶並有利于指導肝癌的治療［4］。Ⅰ a期：單個腫瘤並直徑 ≤5 cm；Ⅰ b期：單個腫瘤並直徑 ＞5 cm，2～3個腫瘤並直徑 ＜3 cm；Ⅱa期：2～3個腫瘤並直徑 ＞3 cm；Ⅱb期：多于4個腫瘤；Ⅲa期：伴有門靜脈、肝靜脈或膽管癌栓；Ⅲb期：伴肝外轉移；Ⅳ期：肝功能Child-Pugh C級。
4 靶向及免疫治療的機理
4.1 抗血管生成靶向治療
通過增加樹突狀細胞的抗原呈遞、抑制腫瘤血管形成、促進T細胞對腫瘤的有效滲透等機制，將免疫微環境由抑制型逆轉為激活型，如索拉菲尼和侖伐替尼類抗微血管生存劑可抑制腫瘤細胞生長。
4.2 免疫阻斷點抑制劑（免疫檢查點抑制劑）
可阻斷因CD8+ T細胞表面免疫檢查點受體激活所導致的抗腫瘤免疫抑制狀態，從而與靶向治療產生協同作用。由于T細胞的PD-1和腫瘤細胞的PD-L1結合可導致T細胞失活，因此失去殺傷腫瘤細胞的作用而腫瘤存活。因而抑制PD-1或PD-L1 的單克隆抗體可以殺傷腫瘤[7-8]。
5 靶向及免疫治療應用范圍的選擇
5.1 轉化治療
轉化治療是將不可切除肝癌經系統抗腫瘤治療（靶向及免疫治療）聯合局部治療（介入或射頻消融）將其轉化為可切除肝癌。包括臨床不可切除的CNLC- Ⅰ b期和Ⅱa期及臨床可切除的CNLC- Ⅱb期和Ⅲa期肝癌（屬于潛在可切除肝癌，包括門靜脈主干或對側分支癌栓），對這類肝癌宜先行轉化治療。
5.2 肝癌術前新輔助治療
肝癌術前新輔助治療的定義為初始可手術切除的肝癌，因術前存在腫瘤破裂、多發腫瘤、腫瘤直徑 ＞5.0 cm、有大血管侵犯、肝外可切除的轉移淋巴結等高危復發因素，經系統抗腫瘤治療、放射治療等，將生物學特征較差的肝癌轉化為生物學特征較好的肝癌，以減少腫瘤術后復發，延長生存時間。
5.3 肝癌術后輔助治療
對于手術切除后臨床判斷有高危復發因素的肝癌患者，需給予術后輔助治療。目前認為術后復發高危因素包括腫瘤長徑 ＞5 cm、脈管微血管癌栓陽性、腫瘤切緣陽性、超米蘭標準的多發性肝癌、術后1個月腫瘤標志物未恢復正常、肝炎病毒活躍等。
5.4 晚期肝癌的姑息治療
中國肝癌分期方案為Ⅲ期（CNLC-Ⅲa、CNLC-Ⅲb）患者，已失去手術切除機會，靶向和免疫治療以及放射治療可以作為該類患者的姑息治療手段。以上系歸納總結的近年來肝癌診治新進展的初步規律和應用路線，方便記憶和臨床使用，望批評指正。
重要聲明
利益沖突說明：本文作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，無競爭利益。
作者貢獻聲明：嚴律南負責資料查閱整理和論文撰寫及審校。