釔90微球治療原發性肝細胞癌（以下簡稱肝癌），有6個重要的發展里程碑，即從 ① 肝癌不同治療概念和 ② 內放射治療概念的建立，到 ③ 基礎和臨床研究到臨床應用，找出 ④ 國際認可的姑息性治療的不同適應證，發展到 ⑤ 從姑息性治療到行根治性肝切除和肝移植，再發展到 ⑥ 使用非手術方法作為根治性治療手段。這一發展路程十分長遠，還會不斷地發展下去。我國是肝癌高發國家，筆者堅信樹脂釔90微球能獲批準在我國作為治療肝癌的手段，定會使很多肝癌患者獲益。
引用本文： 劉允怡. 樹脂釔90微球在肝外科治療肝細胞癌的應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(9): 1124-1128. doi: 10.7507/1007-9424.202206074 復制
釔90微球，經過幾代科學家們的研究，在60多年間，已經從理論到動物研究，轉化到臨床研究和應用。至今已在國際上認同為治療原發性肝細胞癌（以下簡稱肝癌）的一種手段。筆者擬集中討論釔90微球在肝癌的不同發展階段的治療效果，不討論其他釔90微球也有療效的原發性和繼發性肝癌。
我國是肝癌高發國家，每年確診肝癌人數約占全球一半的病例，也是全球第4位的死亡病因[1-2]。最近，因為樹脂釔90微球治療肝癌在基礎研究、轉化研究和臨床研究已有大量數據支持，已獲得我國藥監局的批準，是我國臨床唯一可以使用的釔90微球來治療肝癌。在此筆者就這一課題予以討論。臨床使用的釔90微球，在市場上已有玻璃（TherasphereTM，Boston Scientific）和樹脂（SIR-Spheres，SIRTEX）兩種產品。這兩種釔90微球，雖然在微球比重（每一微球所含放射劑量）和每一次治療使用的微球數目有所差別，但在臨床應用的療效、適應證和治療不良反應都十分接近，因此這兩種微球可以合并一起討論。
1 釔90微球治療肝癌發展的重要里程碑
主要有6個重要的里程碑，把釔90微球從建立治療肝癌理論的概念，到基礎研究，臨床研究，轉化到臨床應用，都獲得足夠的醫學證據，使得國際上認同可使用釔90微球作姑息性治療。后來有部分患者經釔90微球治療后獲得良好反應，把姑息性治療通過腫瘤降期后進行肝切除或肝移植，變成為了治愈性治療。近年，由于應用釔90微球治療一部分不適合肝切除的患者，通過使用大劑量的內放射，進行內放射切除部分肝臟，得到治愈。近年更發展為使用大劑量放射，通過高選擇性肝動脈分支導管注射到只供應肝癌的肝動脈分支，達到消融性內放射的非手術治愈患者的方法。以下是這6個里程碑的較詳細的描述。
1.1 里程碑一： 肝癌不同治療概念的建立
在漫長治療肝癌的過程中，醫學界建立了2個重要的概念。
1.1.1 治療范圍
分為全身性、肝臟區域性和腫瘤局部性。
1.1.2 治療層次
分為：① 非特異性，主要用于全身性治療，使用能殺死癌細胞比正常細胞更有效的藥物或制成品，達到治療肝癌的效果，但治療副作用多。② 肝臟特異性，主要通過肝臟區域性治療手段，把藥物或制成品注射到肝內。因此治療只影響肝臟內的癌細胞和正常細胞，副作用因而可以減少。③ 肝癌特異性，治療目的為消滅肝癌及其附近組織，副作用更少。釔90微球治療肝癌就是使用這一手段。④ 肝癌細胞特異性，治療目的只殺死肝癌細胞，因此附帶損傷最少，副作用最少。亦即現今重點研究的靶向治療和免疫治療。
1.2 里程碑二： 內放射治療使用釔90微球概念的建立
內放射治療，主要是要研發一個攜帶工具，把能消滅癌細胞的藥物或制成品高度集中在肝癌局部，其療效高，副作用少。內放射治療的攜帶工具是微球，因適當大小的微球，能高度集中于肝動脈供血豐富的肝癌組織中。此外，還要研發一種能被微球攜帶到肝癌組織中的制成品，釔90被選作能殺死肝癌細胞的制成品，因其放射能量高，半衰期短，放射距離短，且只釋放β射線，因此能使保護醫護人員和患者的防止輻射措施的實施變得容易。但是一定要找出防止釔90溢出微球外的方法，外溢的釔90可通過血液循環到達肝外而引致并發癥的發生。
1.3 里程碑三： 從基礎研究到臨床應用
這是通過幾代科學家的努力，才能把基礎研究轉化到臨床研究和臨床應用。在1950年代開展的動物實驗，已清楚知道把直徑約30 μm的微球經肝動脈注射，這些微球因不能通過肝內微血管而滯留在肝臟中。如果肝臟內有腫瘤，這些微球會高度集中在肝動脈血流供應豐富的癌組織內。
在1967年，Ariel 等[3]在臨床研究首先使用陶瓷制的釔90微球治療肝癌，其治療結果顯示可有效控制不可切除肝癌的生長速度，但不能防止釔90進入血液而循環到身體其他部位，使骨髓制造白細胞、紅細胞和血小板的功能受到抑制。在1980年代，兩組不同學者分別使用不同的方法解決了陶瓷釔90微球進入血液的問題，分別為澳大利亞的 Gray團隊使用的樹脂微球[4]，后來發展成為樹脂釔90微球（SIR-Spheres）， 以及北美洲的Wollner團隊使用的玻璃微球[5]，后來發展成為玻璃釔90微球（TherasphereTM）。
除了使用新的微球防止釔90進入肝臟以外的血液循環到身體其他部位引致不良并發癥外，還要通過一系列的臨床研究，才能確保釔90微球治療肝癌的有效性和安全性。釔90微球治療肝癌是一把雙刃劍，使用得當，患者得益，可以改善存活期和存活質量；若使用不當，可引致并發癥，甚至死亡。一系列的臨床研究顯示，使用釔90微球治療肝癌，有以下5個可以改善療效和提高治療安全性的方法。
1.3.1 建立一個多學科團隊
該團隊應包括肝臟外科、血管介入科、肝臟內科、腫瘤科、核醫學科和放射及診斷科，這些團隊成員有不同的職責。組建這樣的團隊十分重要，因團隊是否組建是影響釔90微球治療結果好壞的最主要因素。該團隊要決定使用釔90微球治療那些癌癥和選擇那些患者接受治療。 對接受治療的患者，要制定出如何改善療效和降低風險及并發癥的措施。因此該團隊每周都要舉行定期會議和進行會診。此外，該團隊也應通過總結經驗，探討新方法，找出新的治療訊息，或進行臨床科研以改善治療結果。
1.3.2 選擇適當患者進行治療
通過評估患者整體情況、肝臟功能以及腫瘤情況（包括種類、有無肝外轉移、腫瘤是否肝動脈血管供應豐富和是否合并其他器官侵犯）來選擇適當的患者接受治療。
1.3.3 制定適當的治療前計劃
1.3.3.1 治療前治療劑量的評估
為了提高療效，治療前應對治療劑量進行評估，以決定釔90微球的注射劑量。可以采用不同的方法，例如基于患者的體表面積（body surface area，BSA）或根據腫瘤大小以及根據醫師的經驗作出決定，這兩種方法不太科學。筆者所在團隊首創的分區模型[6]，現今已廣泛得到國際上的認同和使用。計算方法為：肝臟接受的輻射總劑量=A–B–C，其中 A為注射的釔90放射總量；B為肝外流失量（是指釔90微球注射到肝動脈后，通過肝動脈分支到達胃腸或經膽道流失的量，這會引至輻射性胃腸潰瘍或輻射性膽管損傷）；C為進入肝臟后釔90微球通過腫瘤內的動靜脈分流到達肺部的量（若分流情況嚴重，可引致輻射性損傷）。在治療前使用 99Tcm標記的聚合白蛋白單光子發射計算機斷層掃描/正電子發射計算機斷層成像（Technetium-99m-labelled macroaggregated albumin single photon emission computed tomography/positron emission computed tomography，99Tcm MAA SPECT/PET-CT）來評估釔90微球分布在腫瘤和非腫瘤組織中的比值，再通過CT計算肝臟內腫瘤和非腫瘤體積比值，就可以算出腫瘤組織和非腫瘤組織將會接受的輻射劑量，以預測釔90治療后的效果。經計算，腫瘤接受的內放射劑量應>120 Gy，而非腫瘤肝實質輻射劑量越低越好，以防止輻射性肝炎的發生。
1.3.3.2 治療前需行肝血管造影
為了減少釔90微球治療肝癌產生的副作用，在使用99Tcm MAA SPECT/PET-CT評估時，應進行一次詳細的肝血管造影，以了解患者是否存在變異的肝動脈，以及是否需要進行選擇性栓塞肝動脈供應胃腸和膽管的分支，以防止輻射導致的并發癥發生。此外，在進行分區模型檢測時，若發現肝腫瘤動靜脈分流量過高，如分流量超過注射到肝臟放射劑量的10%時，這些患者就不應接受內放射治療，以避免輻射性肺損傷的發生。
1.3.4 適當進行釔90治療
要使用適當劑量的釔90微球；要使用選擇性或高選擇性經肝動脈導管注射釔90微球，以使放射劑量集中于腫瘤，降低到達其他肝實質部位的放射劑量，并盡量避免放射劑量到達肝臟以外身體的其他部位。在乙型或丙型肝炎患者，應使用抗病毒治療以防止肝炎再激活。
1.3.5 進行釔90微球治療后的評估
在注射釔90微球治療24 h內進行SPECT或PET-CT檢查，主要目的是評估腫瘤和非腫瘤肝實質內的放射劑量。若腫瘤組織中的放射劑量太低，尚可進行補救治療；若非腫瘤肝實質內的放射劑量太高，則無法補救。在治療后的1年時間內，需每2～3個月進行1次腫瘤對治療應答的評估，可通過CT、MRI、PET-CT及 甲胎蛋白來評估腫瘤對治療的反應，以及殘肝的增生情況。進行這些評估的原因，筆者將在下面釔90微球治療肝癌的2個新發展的里程碑中談到。
1.4 里程碑四： 國際認可的行釔90微球姑息性治療肝癌的適應證
適應證包括：① 所有適合接受肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的患者；② 行TACE治療后效果不佳的患者；③ 已知TACE療效差的患者，包括肝癌直徑大于10 cm、肝癌合并門靜脈癌栓的患者；④ 等候肝移植治療的肝癌患者。
現今釔90微球治療肝癌已被多個國際指南或共識認作為是一種有效的治療手段，國際多個研究中心也把釔90微球與其他不同治療肝癌的方法進行了療效和安全性的比較[7]。2015年5月25日在新加坡學術中心舉辦的由筆者主持的來自多個國家/地區的15位專家參與的共識會議中，將上述4種不同的適合接受釔90微球治療的肝癌患者，加入進在國際上最普遍使用的BCLC診斷和治療方案中[8]。
1.5 里程碑五： 從姑息性治療到手術根治性治療
在使用釔90微球作肝癌的姑息性治療時，有一部分患者對治療反應非常良好，不但腫瘤得以縮小，殘肝也有增生，把不可切除的肝癌變成為了可切除。在殘肝增生不足或肝功能失代償的患者，如肝臟腫瘤縮小到米蘭標準之內，可把不能接受肝移植的患者變為可接受肝移植患者，亦即把以前不可治愈的患者變成可治愈者。
筆者是世界上第一個觀察到這重要的對治療具有優良反應的人，并撰文“不可切除的肝細胞癌降期后的挽救性手術（Salvage surgery following downstaging of unresectable hepatocellular carcinoma）”于2004年在Annals of Surgery[9]發表。該治療手段的長遠治療效果良好，得到了其他專家的認同[10]，并普遍在世界各地不同的肝臟中心開展[11]。
為什么腫瘤降期后要進行部分肝切除或全肝切除后肝移植？有研究顯示，殘余活肝癌細胞會存留在就算對治療有良好反映的肝癌中，而甲胎蛋白正常和影像學檢查顯示腫瘤完全壞死也不能準確判斷有無殘余的活癌細胞[9-10]，而部分肝切除或肝移植手術也可安全地施行[9-11]。
1.6 里程碑六： 釔90微球可作為非手術根治性治療肝癌的方法
有一部分患者雖然肝癌病灶只局限于半肝/肝區/肝段，但因以下不同原因不能接受肝切除手術，包括：腫瘤位置特殊、患者肝功能失代償、患者整體狀況太差或患者完全不接受肝切除手術。在2011年，Riaz 等[12]提出一個當時是全新的治療概念，就是注射大劑量的釔90微球進入有肝癌病灶的半肝/肝區/肝段，把這肝臟區域連同肝癌細胞一同殺死，達到有效的治療效果，作者稱該治療為內放射切除半肝/肝區/肝段。在治療的84例肝癌患者中，治療結果十分好：腫瘤縮小者占比59%（WHO指南），腫瘤壞死者占比81%（EASL指南），出現治療副作用（Grade 3/4 級）者占比9%，患者的中位總存活時間26.9個月，中位肝癌無進展期13.6個月。該研究結果提示內放射切除半肝/肝區/肝段是有效和安全的。2021年該團隊發表了另一篇文章[13]，顯示使用該治療方法，釔90微球治療劑量應 >400 Gy才能達到在顯微鏡下腫瘤完全壞死的效果。
2020年有文獻[14]報道了消融性外放射治療肝癌（ablative transarterial radio-embolization，A-TARE 或ablative selective internal radiation therapy，A-SIRT），這是內放射切除部分肝臟治療的再發展。是使用高選擇性肝動脈分支導管插入到供應肝癌的肝動脈分支，注射高劑量的釔90微球進行治療（每例患者都要接受 >400 Gy劑量，以達到腫瘤消融而不需要進行手術切除的目的）。該治療方案與放射性肝切除治療方案有兩大不同：① 內放射治療只針對腫瘤而不針對任何非腫瘤肝實質；② 每例患者接受的放射劑量都 >400 Gy。該回顧比較性研究結果顯示，在57例肝癌合并門靜脈癌栓患者中，21例患者接受A-TARE，36例患者接受傳統釔90微球（TARE）治療，A-TARE后，患者的中位存活時間較長（45.3個月 比 18.2個月，P=0.003），4年總存活率也較高（53.9% 比 11.2%，P=0.005），該治療對患者的肝功能影響不大。值得注意的是，在患肝癌合并門靜脈癌栓預后差的患者，4年總存活率可達53.9%。該結果與肝切除手術后的效果比較雖不是更好，但也十分接近。筆者所在團隊使用該手段治療沒有合并門靜脈癌栓的肝癌患者，其結果更為理想[15]。
2 總結
釔90微球治療肝癌，有6個重要的發展里程碑：① 不同治療肝癌概念的建立；② 內放射使用釔90微球概念的建立；③ 從基礎研究到臨床研究；④ 國際認可的姑息性治療肝癌的適應證；⑤ 從姑息性治療到手術根治性治療；⑥ 釔90微球作為非手術根治性治療肝癌。
重要聲明
利益沖突說明：本文作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，無競爭利益。
作者貢獻聲明：劉允怡負責論文資料查閱整理和論文的撰寫及審校。
釔90微球，經過幾代科學家們的研究，在60多年間，已經從理論到動物研究，轉化到臨床研究和應用。至今已在國際上認同為治療原發性肝細胞癌（以下簡稱肝癌）的一種手段。筆者擬集中討論釔90微球在肝癌的不同發展階段的治療效果，不討論其他釔90微球也有療效的原發性和繼發性肝癌。
我國是肝癌高發國家，每年確診肝癌人數約占全球一半的病例，也是全球第4位的死亡病因[1-2]。最近，因為樹脂釔90微球治療肝癌在基礎研究、轉化研究和臨床研究已有大量數據支持，已獲得我國藥監局的批準，是我國臨床唯一可以使用的釔90微球來治療肝癌。在此筆者就這一課題予以討論。臨床使用的釔90微球，在市場上已有玻璃（TherasphereTM，Boston Scientific）和樹脂（SIR-Spheres，SIRTEX）兩種產品。這兩種釔90微球，雖然在微球比重（每一微球所含放射劑量）和每一次治療使用的微球數目有所差別，但在臨床應用的療效、適應證和治療不良反應都十分接近，因此這兩種微球可以合并一起討論。
1 釔90微球治療肝癌發展的重要里程碑
主要有6個重要的里程碑，把釔90微球從建立治療肝癌理論的概念，到基礎研究，臨床研究，轉化到臨床應用，都獲得足夠的醫學證據，使得國際上認同可使用釔90微球作姑息性治療。后來有部分患者經釔90微球治療后獲得良好反應，把姑息性治療通過腫瘤降期后進行肝切除或肝移植，變成為了治愈性治療。近年，由于應用釔90微球治療一部分不適合肝切除的患者，通過使用大劑量的內放射，進行內放射切除部分肝臟，得到治愈。近年更發展為使用大劑量放射，通過高選擇性肝動脈分支導管注射到只供應肝癌的肝動脈分支，達到消融性內放射的非手術治愈患者的方法。以下是這6個里程碑的較詳細的描述。
1.1 里程碑一： 肝癌不同治療概念的建立
在漫長治療肝癌的過程中，醫學界建立了2個重要的概念。
1.1.1 治療范圍
分為全身性、肝臟區域性和腫瘤局部性。
1.1.2 治療層次
分為：① 非特異性，主要用于全身性治療，使用能殺死癌細胞比正常細胞更有效的藥物或制成品，達到治療肝癌的效果，但治療副作用多。② 肝臟特異性，主要通過肝臟區域性治療手段，把藥物或制成品注射到肝內。因此治療只影響肝臟內的癌細胞和正常細胞，副作用因而可以減少。③ 肝癌特異性，治療目的為消滅肝癌及其附近組織，副作用更少。釔90微球治療肝癌就是使用這一手段。④ 肝癌細胞特異性，治療目的只殺死肝癌細胞，因此附帶損傷最少，副作用最少。亦即現今重點研究的靶向治療和免疫治療。
1.2 里程碑二： 內放射治療使用釔90微球概念的建立
內放射治療，主要是要研發一個攜帶工具，把能消滅癌細胞的藥物或制成品高度集中在肝癌局部，其療效高，副作用少。內放射治療的攜帶工具是微球，因適當大小的微球，能高度集中于肝動脈供血豐富的肝癌組織中。此外，還要研發一種能被微球攜帶到肝癌組織中的制成品，釔90被選作能殺死肝癌細胞的制成品，因其放射能量高，半衰期短，放射距離短，且只釋放β射線，因此能使保護醫護人員和患者的防止輻射措施的實施變得容易。但是一定要找出防止釔90溢出微球外的方法，外溢的釔90可通過血液循環到達肝外而引致并發癥的發生。
1.3 里程碑三： 從基礎研究到臨床應用
這是通過幾代科學家的努力，才能把基礎研究轉化到臨床研究和臨床應用。在1950年代開展的動物實驗，已清楚知道把直徑約30 μm的微球經肝動脈注射，這些微球因不能通過肝內微血管而滯留在肝臟中。如果肝臟內有腫瘤，這些微球會高度集中在肝動脈血流供應豐富的癌組織內。
在1967年，Ariel 等[3]在臨床研究首先使用陶瓷制的釔90微球治療肝癌，其治療結果顯示可有效控制不可切除肝癌的生長速度，但不能防止釔90進入血液而循環到身體其他部位，使骨髓制造白細胞、紅細胞和血小板的功能受到抑制。在1980年代，兩組不同學者分別使用不同的方法解決了陶瓷釔90微球進入血液的問題，分別為澳大利亞的 Gray團隊使用的樹脂微球[4]，后來發展成為樹脂釔90微球（SIR-Spheres）， 以及北美洲的Wollner團隊使用的玻璃微球[5]，后來發展成為玻璃釔90微球（TherasphereTM）。
除了使用新的微球防止釔90進入肝臟以外的血液循環到身體其他部位引致不良并發癥外，還要通過一系列的臨床研究，才能確保釔90微球治療肝癌的有效性和安全性。釔90微球治療肝癌是一把雙刃劍，使用得當，患者得益，可以改善存活期和存活質量；若使用不當，可引致并發癥，甚至死亡。一系列的臨床研究顯示，使用釔90微球治療肝癌，有以下5個可以改善療效和提高治療安全性的方法。
1.3.1 建立一個多學科團隊
該團隊應包括肝臟外科、血管介入科、肝臟內科、腫瘤科、核醫學科和放射及診斷科，這些團隊成員有不同的職責。組建這樣的團隊十分重要，因團隊是否組建是影響釔90微球治療結果好壞的最主要因素。該團隊要決定使用釔90微球治療那些癌癥和選擇那些患者接受治療。 對接受治療的患者，要制定出如何改善療效和降低風險及并發癥的措施。因此該團隊每周都要舉行定期會議和進行會診。此外，該團隊也應通過總結經驗，探討新方法，找出新的治療訊息，或進行臨床科研以改善治療結果。
1.3.2 選擇適當患者進行治療
通過評估患者整體情況、肝臟功能以及腫瘤情況（包括種類、有無肝外轉移、腫瘤是否肝動脈血管供應豐富和是否合并其他器官侵犯）來選擇適當的患者接受治療。
1.3.3 制定適當的治療前計劃
1.3.3.1 治療前治療劑量的評估
為了提高療效，治療前應對治療劑量進行評估，以決定釔90微球的注射劑量。可以采用不同的方法，例如基于患者的體表面積（body surface area，BSA）或根據腫瘤大小以及根據醫師的經驗作出決定，這兩種方法不太科學。筆者所在團隊首創的分區模型[6]，現今已廣泛得到國際上的認同和使用。計算方法為：肝臟接受的輻射總劑量=A–B–C，其中 A為注射的釔90放射總量；B為肝外流失量（是指釔90微球注射到肝動脈后，通過肝動脈分支到達胃腸或經膽道流失的量，這會引至輻射性胃腸潰瘍或輻射性膽管損傷）；C為進入肝臟后釔90微球通過腫瘤內的動靜脈分流到達肺部的量（若分流情況嚴重，可引致輻射性損傷）。在治療前使用 99Tcm標記的聚合白蛋白單光子發射計算機斷層掃描/正電子發射計算機斷層成像（Technetium-99m-labelled macroaggregated albumin single photon emission computed tomography/positron emission computed tomography，99Tcm MAA SPECT/PET-CT）來評估釔90微球分布在腫瘤和非腫瘤組織中的比值，再通過CT計算肝臟內腫瘤和非腫瘤體積比值，就可以算出腫瘤組織和非腫瘤組織將會接受的輻射劑量，以預測釔90治療后的效果。經計算，腫瘤接受的內放射劑量應>120 Gy，而非腫瘤肝實質輻射劑量越低越好，以防止輻射性肝炎的發生。
1.3.3.2 治療前需行肝血管造影
為了減少釔90微球治療肝癌產生的副作用，在使用99Tcm MAA SPECT/PET-CT評估時，應進行一次詳細的肝血管造影，以了解患者是否存在變異的肝動脈，以及是否需要進行選擇性栓塞肝動脈供應胃腸和膽管的分支，以防止輻射導致的并發癥發生。此外，在進行分區模型檢測時，若發現肝腫瘤動靜脈分流量過高，如分流量超過注射到肝臟放射劑量的10%時，這些患者就不應接受內放射治療，以避免輻射性肺損傷的發生。
1.3.4 適當進行釔90治療
要使用適當劑量的釔90微球；要使用選擇性或高選擇性經肝動脈導管注射釔90微球，以使放射劑量集中于腫瘤，降低到達其他肝實質部位的放射劑量，并盡量避免放射劑量到達肝臟以外身體的其他部位。在乙型或丙型肝炎患者，應使用抗病毒治療以防止肝炎再激活。
1.3.5 進行釔90微球治療后的評估
在注射釔90微球治療24 h內進行SPECT或PET-CT檢查，主要目的是評估腫瘤和非腫瘤肝實質內的放射劑量。若腫瘤組織中的放射劑量太低，尚可進行補救治療；若非腫瘤肝實質內的放射劑量太高，則無法補救。在治療后的1年時間內，需每2～3個月進行1次腫瘤對治療應答的評估，可通過CT、MRI、PET-CT及 甲胎蛋白來評估腫瘤對治療的反應，以及殘肝的增生情況。進行這些評估的原因，筆者將在下面釔90微球治療肝癌的2個新發展的里程碑中談到。
1.4 里程碑四： 國際認可的行釔90微球姑息性治療肝癌的適應證
適應證包括：① 所有適合接受肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的患者；② 行TACE治療后效果不佳的患者；③ 已知TACE療效差的患者，包括肝癌直徑大于10 cm、肝癌合并門靜脈癌栓的患者；④ 等候肝移植治療的肝癌患者。
現今釔90微球治療肝癌已被多個國際指南或共識認作為是一種有效的治療手段，國際多個研究中心也把釔90微球與其他不同治療肝癌的方法進行了療效和安全性的比較[7]。2015年5月25日在新加坡學術中心舉辦的由筆者主持的來自多個國家/地區的15位專家參與的共識會議中，將上述4種不同的適合接受釔90微球治療的肝癌患者，加入進在國際上最普遍使用的BCLC診斷和治療方案中[8]。
1.5 里程碑五： 從姑息性治療到手術根治性治療
在使用釔90微球作肝癌的姑息性治療時，有一部分患者對治療反應非常良好，不但腫瘤得以縮小，殘肝也有增生，把不可切除的肝癌變成為了可切除。在殘肝增生不足或肝功能失代償的患者，如肝臟腫瘤縮小到米蘭標準之內，可把不能接受肝移植的患者變為可接受肝移植患者，亦即把以前不可治愈的患者變成可治愈者。
筆者是世界上第一個觀察到這重要的對治療具有優良反應的人，并撰文“不可切除的肝細胞癌降期后的挽救性手術（Salvage surgery following downstaging of unresectable hepatocellular carcinoma）”于2004年在Annals of Surgery[9]發表。該治療手段的長遠治療效果良好，得到了其他專家的認同[10]，并普遍在世界各地不同的肝臟中心開展[11]。
為什么腫瘤降期后要進行部分肝切除或全肝切除后肝移植？有研究顯示，殘余活肝癌細胞會存留在就算對治療有良好反映的肝癌中，而甲胎蛋白正常和影像學檢查顯示腫瘤完全壞死也不能準確判斷有無殘余的活癌細胞[9-10]，而部分肝切除或肝移植手術也可安全地施行[9-11]。
1.6 里程碑六： 釔90微球可作為非手術根治性治療肝癌的方法
有一部分患者雖然肝癌病灶只局限于半肝/肝區/肝段，但因以下不同原因不能接受肝切除手術，包括：腫瘤位置特殊、患者肝功能失代償、患者整體狀況太差或患者完全不接受肝切除手術。在2011年，Riaz 等[12]提出一個當時是全新的治療概念，就是注射大劑量的釔90微球進入有肝癌病灶的半肝/肝區/肝段，把這肝臟區域連同肝癌細胞一同殺死，達到有效的治療效果，作者稱該治療為內放射切除半肝/肝區/肝段。在治療的84例肝癌患者中，治療結果十分好：腫瘤縮小者占比59%（WHO指南），腫瘤壞死者占比81%（EASL指南），出現治療副作用（Grade 3/4 級）者占比9%，患者的中位總存活時間26.9個月，中位肝癌無進展期13.6個月。該研究結果提示內放射切除半肝/肝區/肝段是有效和安全的。2021年該團隊發表了另一篇文章[13]，顯示使用該治療方法，釔90微球治療劑量應 >400 Gy才能達到在顯微鏡下腫瘤完全壞死的效果。
2020年有文獻[14]報道了消融性外放射治療肝癌（ablative transarterial radio-embolization，A-TARE 或ablative selective internal radiation therapy，A-SIRT），這是內放射切除部分肝臟治療的再發展。是使用高選擇性肝動脈分支導管插入到供應肝癌的肝動脈分支，注射高劑量的釔90微球進行治療（每例患者都要接受 >400 Gy劑量，以達到腫瘤消融而不需要進行手術切除的目的）。該治療方案與放射性肝切除治療方案有兩大不同：① 內放射治療只針對腫瘤而不針對任何非腫瘤肝實質；② 每例患者接受的放射劑量都 >400 Gy。該回顧比較性研究結果顯示，在57例肝癌合并門靜脈癌栓患者中，21例患者接受A-TARE，36例患者接受傳統釔90微球（TARE）治療，A-TARE后，患者的中位存活時間較長（45.3個月 比 18.2個月，P=0.003），4年總存活率也較高（53.9% 比 11.2%，P=0.005），該治療對患者的肝功能影響不大。值得注意的是，在患肝癌合并門靜脈癌栓預后差的患者，4年總存活率可達53.9%。該結果與肝切除手術后的效果比較雖不是更好，但也十分接近。筆者所在團隊使用該手段治療沒有合并門靜脈癌栓的肝癌患者，其結果更為理想[15]。
2 總結
釔90微球治療肝癌，有6個重要的發展里程碑：① 不同治療肝癌概念的建立；② 內放射使用釔90微球概念的建立；③ 從基礎研究到臨床研究；④ 國際認可的姑息性治療肝癌的適應證；⑤ 從姑息性治療到手術根治性治療；⑥ 釔90微球作為非手術根治性治療肝癌。
重要聲明
利益沖突說明：本文作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，無競爭利益。
作者貢獻聲明：劉允怡負責論文資料查閱整理和論文的撰寫及審校。