引用本文： 高旭東, 胡鶯菡, 陳進, 楊瑜瑾, 權毅. 表皮生長因子受體在三陰性乳腺癌中的表達及其與臨床病理特征相關性的meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(1): 72-79. doi: 10.7507/1007-9424.202207003 復制
2020年全球最新癌癥負擔數據顯示，乳腺癌已取代肺癌成為全球最常見的惡性腫瘤，病死率亦居全球女性惡性腫瘤病死率的首位[1]。三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）以缺乏雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor，HER2）表達為特征[2]。TNBC具有獨特的臨床和病理學特征及高度異質性，獨特的臨床特征包括腫瘤分期晚、易發生轉移、預后差。常規化學藥物治療、內分泌治療或抗HER2靶向治療TNBC收效甚微。有研究[3]顯示，TNBC患者的復發率為6.7%～10.5%，高于其他分子類型乳腺癌患者且復發時間短。因此，需要更深入了解影響TNBC生物學特性的因素，以改善TNBC患者的預后。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）可能與HER2形成異源二聚體，導致下游信號通路激活，進而介導腫瘤細胞增殖、侵襲[4]。EGFR在TNBC中表達陽性率較高且可能與它較高的病理核分級、腋窩淋巴結轉移等相關[5]。在此背景下，本研究分析了EGFR在TNBC中的表達情況及它與TNBC患者臨床病理特征的關系，以期為衡量TNBC的生物學行為及治療選擇提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例對照研究。
1.1.2 研究對象
經病理組織學活檢證實為浸潤性TNBC的患者。
1.1.3 結局指標
EGFR在TNBC和非TNBC患者癌組織中的表達陽性率；EGFR與TNBC患者腋窩淋巴結轉移、腫瘤直徑及組織學分級的相關性。本研究中腫瘤直徑是結合文獻及美國癌癥聯合會第8版TNM分期標準將它進行二分類即分為≤2 cm和＞2 cm；組織學分級根據《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范2021年版》及結合文獻將它二分類即分為WHO 1+2級和WHO 3級。
1.1.4 排除標準
① 文獻中未明確提及EGFR在非TNBC患者癌組織中的表達情況；② EGFR取材來源于非人類乳腺癌組織；③ 無法獲取全文的文章；④ 系統評價類文章。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網、萬方數據和維普數據庫，檢索時限均為建庫至2022年1月。中文檢索詞為三陰性乳腺癌、表皮生長因子受體、EGFR。英文檢索詞為triple-negative breast cancer、TNBC、epidermal growth factor receptor、EGFR。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選、資料提取及納入研究的風險偏倚評價
1.3.1 文獻篩選及資料提取
由2名研究人員根據納入和排除標準獨立篩選，任何分歧都通過討論或咨詢第三方來解決。篩選文獻時，首先剔除重復文獻，然后閱讀文章標題，在剔除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。數據提取主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、研究類型；② 所關注的結局指標和結果測量數據，包括EGFR在TNBC和非TNBC患者中的陽性表達，腋窩淋巴結是否轉移、腫瘤直徑、WHO分級等。
1.3.2 納入研究的文獻質量評價
依據病例對照研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入研究的文獻質量進行評價[6]，滿分為9分，評分≥5分即可視為高質量文獻[7]。
1.4 統計學方法
采用RevMan 5.4軟件進行meta分析。計數資料采用優勢比（odds ratio，OR）為效應指標并給出其點估計值和95%可信區間（confidence interval，CI）。根據Q檢驗和I2檢驗來評估各研究間的異質性。P<0.10或I2>50%表明存在明顯的異質性，則進一步分析異質性來源并排除明顯異質性影響的研究后采用隨機效應模型分析，否則采用固定效應模型。通過創建具有95%CI 的漏斗圖來評估發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得1 122篇相關文獻，經逐層篩選，最后共納入28篇文獻[8-35]，其中中文文獻18篇，英文文獻10篇，共7 956例患者。文獻篩選流程圖及結果見圖1。
圖1
示文獻的篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及文獻質量評價結果
本研究中納入的28篇文獻[8-35]均報道了EGFR在TNBC和非TNBC患者癌組織中的陽性表達情況，見表1。其中有10篇文獻[19, 22, 26-30, 32-34 ]報道了腋窩淋巴結轉移與EGFR陽性的關系，有7篇文獻[19, 27-30, 33-34]報道了腫瘤直徑與EGFR陽性的關系，有5篇文獻[22, 27-29, 32]報道了組織學分級與EGFR陽性的關系，見表2。
表1
EGFR陽性在TNBC和非TNBC患者中的分布情況及文獻質量評分
表2
不同臨床病理特征患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中的分布情況
2.3 meta分析結果
2.3.1 TNBC和非TNBC患者中EGFR陽性表達情況
共納入28項研究[8-35]，TNBC共2 044例，其中EGFR陽性表達1 235例；非TNBC共5 912例，其中EGFR陽性表達1 664例。各研究之間存在異質性（I2=69%，P<0.000 01）。尋找異質性的來源發現，① 所納入文獻對組織中EGFR陽性的判讀標準不一；② EGFR抗體生產公司不同，進行meta回歸分析后可發現抗體生產公司為異質性來源（P=0.033）。因此，選擇隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，EGFR在TNBC患者中的表達陽性率高于非TNBC患者 ［OR=5.16，95%CI（4.04，6.58），P<0.00001］，見圖2。
圖2
示EGFR在TNBC和非TNBC中表達陽性率的meta分析結果
2.3.2 EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者在不同臨床病理特征方面的差異
① 共有10項研究[19, 22, 26-30, 32-34]分析了腋窩淋巴結轉移在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中的分布差異，EGFR陽性TNBC患者中209例出現腋窩淋巴結轉移，EGFR陰性TNBC患者中52例出現腋窩淋巴結轉移。各研究之間有較低的異質性（I2=51%，P=0.03），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，腋窩淋巴結轉移率在EGFR陽性TNBC患者中高于EGFR陰性TNBC患者 ［OR=3.11，95%CI（1.56，6.19），P=0.001］，見圖3。② 共有7項研究[19, 27-30, 33-34]分析了腫瘤直徑＞2 cm患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中的分布差異，229例EGFR陽性TNBC患者中腫瘤直徑＞2 cm者181例，101例EGFR陰性TNBC患者中腫瘤直徑＞2 cm者67例。各研究之間無異質性（I2=13%，P=0.33），采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，腫瘤直徑＞2 cm患者在EGFR陽性TNBC患者中占比高于EGFR陰性TNBC患者 ［OR=2.09，95%CI（1.18，3.72），P=0.01］，見圖4。③ 共有5項研究[22, 27-29, 32]分析了腫瘤組織學分級為WHO 3級患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中的分布差異，122例EGFR陽性TNBC患者WHO 3級者40例，58例EGFR陰性TNBC患者中WHO 3級者18例。各研究之間無異質性（I2=41%，P=0.15），采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，腫瘤組織學分級為WHO 3級患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患中的分布差異無統計學意義 ［OR=2.14，95%CI（0.95，4.84），P=0.07］，見圖5。
圖3
示腋窩淋巴結轉移患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中分布差異的meta分析結果
圖4
示腫瘤直徑＞2 cm患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中分布差異的meta分析結果
圖5
示腫瘤組織學分級為WHO 3級患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中分布差異的meta分析結果
2.4 發表偏倚檢驗
針對EGFR在TNBC和非TNBC中表達陽性率這個結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚分析，結果顯示，各研究點左右分布基本對稱（圖6），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖6
示對EGFR在TNBC和非TNBC患者中的表達陽性率分析的漏斗圖
3 討論
HER家族[36]包括了HER1（也稱EGFR）、HER2、HER3、HER4[31]，它們在癌的發展和進展中起關鍵作用[37]。目前，抗EGFR的治療已被批準用于非小細胞肺癌的靶向治療[38]。抗HER2也成為目前乳腺癌最成熟的治療靶點。鑒于EGFR的靶向藥物已在非小細胞肺癌中取得的優異表現以及HER2的靶向治療改善了HER2陽性乳腺癌患者的預后，有必要進一步探尋EGFR與乳腺癌之間的關系。
有研究者[22, 29]報道，EGFR表達陽性率在TNBC患者中較非TNBC患者更高，且EGFR表達與腋窩淋巴結轉移、腫瘤直徑及組織學分級均顯著相關；但也有部分研究者[39-40]報道，EGFR表達與TNBC患者腋窩淋巴結轉移和腫瘤直徑無關。因此，本meta分析進一步分析EGFR在TNBC患者中的表達情況以及它與TNBC患者臨床病理特征之間的關系。在本meta分析中，在選擇臨床病理特征時，考慮到腋窩淋巴結轉移與否、腫瘤直徑大小會直接影響到患者的TNM分期，與患者的治療方案選擇直接相關，并且考慮到這2個特征及腫瘤組織學WHO分級可以用來判斷乳腺癌患者術后的復發風險，同時本meta分析中納入文獻中也有以上幾個指標，因此選擇了這幾個指標進行分析。
本研究共納入28篇文獻，通過meta分析結果顯示，TNBC患者中EGFR表達陽性率高于非TNBC患者，與已有研究者[22, 29]報道的結果基本一致。
本研究分析了腋窩淋巴結轉移、腫瘤直徑>2 cm及腫瘤組織學WHO分級3級在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中的分布情況，結果發現：① TNBC患者中EGFR陽性患者發生腋窩淋巴結轉移幾率明顯高于EGFR陰性患者，與已有研究[41]結果一致，這可能與EGFR通過激活下游信號通路傳遞細胞外基質的有絲分裂信號及Ras-細胞外調節蛋白激酶通路來調節上皮-間充質轉化的表達有關[42]。細胞外基質被證實參與大量的細胞功能[43-44]，如癌細胞的自主運動，從而促進癌細胞的轉移[45-46]；上皮-間充質轉化的特征是E-鈣黏蛋白的缺失，而E-鈣黏蛋白水平的降低與轉移性乳腺癌相關[47]；同時上皮-間充質轉化被認為可以增加癌細胞的運動力及侵襲性，這是腫瘤細胞播散和遠處轉移所必需的[48-49]。因此推斷，降低EGFR的表達可能會降低細胞外基質和上皮-間充質轉化的表達，可能會降低TNBC患者發生腋窩淋巴結轉移的風險。② TNBC中EGFR表達陽性患者的腫瘤直徑較EGFR陰性患者更大，與已有研究結果[50]基本一致。這可能與EGFR影響TNBC細胞的糖酵解途徑有關。有研究[51]指出，EGFR信號通過上調己糖激酶2的表達介導有氧糖酵解，從而加快糖酵解的第一步，并下調丙酮酸激酶同工酶M2型活性，從而減慢糖酵解的最后一步，結果產生了“糖酵解堵塞”，導致代謝中間產物的積累，而中間代謝產物的積累有助于腫瘤生長。因此推斷，抑制EGFR表達可能阻斷糖酵解以降低中間代謝物水平，進一步阻斷腫瘤細胞的惡性增殖，這可能是一種新的治療TNBC和其他可能表達EGFR腫瘤的策略。③ 未發現TNBC患者中EGFR陽性患者和EGFR陰性患者在組織學分級方面差異有統計學意義。而有研究者[52]認為EGFR的表達與TNBC組織學分級有關，這可能與本研究中納入的文獻數量較少有關，需要在未來的研究中納入更多、質量更高的文獻進一步驗證二者關系。
總之，本meta分析結果進一步證實了EGFR與TNBC有一定的聯系，如EGFR在TNBC患者中的表達陽性率更高，并且與TNBC患者的腋窩淋巴結轉移及腫瘤直徑大（>2 cm）有關，有望成為衡量TNBC生物學行為的重要指標。盡管如此，對本研究結論仍需謹慎對待，因為本研究存在一定的局限性：① 納入文獻數量及樣本量可能對結果造成影響；② 受納入人群、地域、EGFR抗體來源不同等多種不可控因素影響，本meta分析納入的研究異質性較大，降低了結果的可靠性；③ meta分析是合并前人的效應量，陽性結果更易發表，這可能存在某種偏倚。因此，上述結論尚待更多高質量的研究予以驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：高旭東負責論文選題、數據分析及論文撰寫；胡鶯菡、陳進和楊瑜瑾負責文獻收集和資料與數據的提取；權毅對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
2020年全球最新癌癥負擔數據顯示，乳腺癌已取代肺癌成為全球最常見的惡性腫瘤，病死率亦居全球女性惡性腫瘤病死率的首位[1]。三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）以缺乏雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor，HER2）表達為特征[2]。TNBC具有獨特的臨床和病理學特征及高度異質性，獨特的臨床特征包括腫瘤分期晚、易發生轉移、預后差。常規化學藥物治療、內分泌治療或抗HER2靶向治療TNBC收效甚微。有研究[3]顯示，TNBC患者的復發率為6.7%～10.5%，高于其他分子類型乳腺癌患者且復發時間短。因此，需要更深入了解影響TNBC生物學特性的因素，以改善TNBC患者的預后。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）可能與HER2形成異源二聚體，導致下游信號通路激活，進而介導腫瘤細胞增殖、侵襲[4]。EGFR在TNBC中表達陽性率較高且可能與它較高的病理核分級、腋窩淋巴結轉移等相關[5]。在此背景下，本研究分析了EGFR在TNBC中的表達情況及它與TNBC患者臨床病理特征的關系，以期為衡量TNBC的生物學行為及治療選擇提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例對照研究。
1.1.2 研究對象
經病理組織學活檢證實為浸潤性TNBC的患者。
1.1.3 結局指標
EGFR在TNBC和非TNBC患者癌組織中的表達陽性率；EGFR與TNBC患者腋窩淋巴結轉移、腫瘤直徑及組織學分級的相關性。本研究中腫瘤直徑是結合文獻及美國癌癥聯合會第8版TNM分期標準將它進行二分類即分為≤2 cm和＞2 cm；組織學分級根據《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范2021年版》及結合文獻將它二分類即分為WHO 1+2級和WHO 3級。
1.1.4 排除標準
① 文獻中未明確提及EGFR在非TNBC患者癌組織中的表達情況；② EGFR取材來源于非人類乳腺癌組織；③ 無法獲取全文的文章；④ 系統評價類文章。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網、萬方數據和維普數據庫，檢索時限均為建庫至2022年1月。中文檢索詞為三陰性乳腺癌、表皮生長因子受體、EGFR。英文檢索詞為triple-negative breast cancer、TNBC、epidermal growth factor receptor、EGFR。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選、資料提取及納入研究的風險偏倚評價
1.3.1 文獻篩選及資料提取
由2名研究人員根據納入和排除標準獨立篩選，任何分歧都通過討論或咨詢第三方來解決。篩選文獻時，首先剔除重復文獻，然后閱讀文章標題，在剔除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。數據提取主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、研究類型；② 所關注的結局指標和結果測量數據，包括EGFR在TNBC和非TNBC患者中的陽性表達，腋窩淋巴結是否轉移、腫瘤直徑、WHO分級等。
1.3.2 納入研究的文獻質量評價
依據病例對照研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入研究的文獻質量進行評價[6]，滿分為9分，評分≥5分即可視為高質量文獻[7]。
1.4 統計學方法
采用RevMan 5.4軟件進行meta分析。計數資料采用優勢比（odds ratio，OR）為效應指標并給出其點估計值和95%可信區間（confidence interval，CI）。根據Q檢驗和I2檢驗來評估各研究間的異質性。P<0.10或I2>50%表明存在明顯的異質性，則進一步分析異質性來源并排除明顯異質性影響的研究后采用隨機效應模型分析，否則采用固定效應模型。通過創建具有95%CI 的漏斗圖來評估發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得1 122篇相關文獻，經逐層篩選，最后共納入28篇文獻[8-35]，其中中文文獻18篇，英文文獻10篇，共7 956例患者。文獻篩選流程圖及結果見圖1。
圖1
示文獻的篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及文獻質量評價結果
本研究中納入的28篇文獻[8-35]均報道了EGFR在TNBC和非TNBC患者癌組織中的陽性表達情況，見表1。其中有10篇文獻[19, 22, 26-30, 32-34 ]報道了腋窩淋巴結轉移與EGFR陽性的關系，有7篇文獻[19, 27-30, 33-34]報道了腫瘤直徑與EGFR陽性的關系，有5篇文獻[22, 27-29, 32]報道了組織學分級與EGFR陽性的關系，見表2。
表1
EGFR陽性在TNBC和非TNBC患者中的分布情況及文獻質量評分
表2
不同臨床病理特征患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中的分布情況
2.3 meta分析結果
2.3.1 TNBC和非TNBC患者中EGFR陽性表達情況
共納入28項研究[8-35]，TNBC共2 044例，其中EGFR陽性表達1 235例；非TNBC共5 912例，其中EGFR陽性表達1 664例。各研究之間存在異質性（I2=69%，P<0.000 01）。尋找異質性的來源發現，① 所納入文獻對組織中EGFR陽性的判讀標準不一；② EGFR抗體生產公司不同，進行meta回歸分析后可發現抗體生產公司為異質性來源（P=0.033）。因此，選擇隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，EGFR在TNBC患者中的表達陽性率高于非TNBC患者 ［OR=5.16，95%CI（4.04，6.58），P<0.00001］，見圖2。
圖2
示EGFR在TNBC和非TNBC中表達陽性率的meta分析結果
2.3.2 EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者在不同臨床病理特征方面的差異
① 共有10項研究[19, 22, 26-30, 32-34]分析了腋窩淋巴結轉移在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中的分布差異，EGFR陽性TNBC患者中209例出現腋窩淋巴結轉移，EGFR陰性TNBC患者中52例出現腋窩淋巴結轉移。各研究之間有較低的異質性（I2=51%，P=0.03），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，腋窩淋巴結轉移率在EGFR陽性TNBC患者中高于EGFR陰性TNBC患者 ［OR=3.11，95%CI（1.56，6.19），P=0.001］，見圖3。② 共有7項研究[19, 27-30, 33-34]分析了腫瘤直徑＞2 cm患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中的分布差異，229例EGFR陽性TNBC患者中腫瘤直徑＞2 cm者181例，101例EGFR陰性TNBC患者中腫瘤直徑＞2 cm者67例。各研究之間無異質性（I2=13%，P=0.33），采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，腫瘤直徑＞2 cm患者在EGFR陽性TNBC患者中占比高于EGFR陰性TNBC患者 ［OR=2.09，95%CI（1.18，3.72），P=0.01］，見圖4。③ 共有5項研究[22, 27-29, 32]分析了腫瘤組織學分級為WHO 3級患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中的分布差異，122例EGFR陽性TNBC患者WHO 3級者40例，58例EGFR陰性TNBC患者中WHO 3級者18例。各研究之間無異質性（I2=41%，P=0.15），采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，腫瘤組織學分級為WHO 3級患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患中的分布差異無統計學意義 ［OR=2.14，95%CI（0.95，4.84），P=0.07］，見圖5。
圖3
示腋窩淋巴結轉移患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中分布差異的meta分析結果
圖4
示腫瘤直徑＞2 cm患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中分布差異的meta分析結果
圖5
示腫瘤組織學分級為WHO 3級患者在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中分布差異的meta分析結果
2.4 發表偏倚檢驗
針對EGFR在TNBC和非TNBC中表達陽性率這個結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚分析，結果顯示，各研究點左右分布基本對稱（圖6），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖6
示對EGFR在TNBC和非TNBC患者中的表達陽性率分析的漏斗圖
3 討論
HER家族[36]包括了HER1（也稱EGFR）、HER2、HER3、HER4[31]，它們在癌的發展和進展中起關鍵作用[37]。目前，抗EGFR的治療已被批準用于非小細胞肺癌的靶向治療[38]。抗HER2也成為目前乳腺癌最成熟的治療靶點。鑒于EGFR的靶向藥物已在非小細胞肺癌中取得的優異表現以及HER2的靶向治療改善了HER2陽性乳腺癌患者的預后，有必要進一步探尋EGFR與乳腺癌之間的關系。
有研究者[22, 29]報道，EGFR表達陽性率在TNBC患者中較非TNBC患者更高，且EGFR表達與腋窩淋巴結轉移、腫瘤直徑及組織學分級均顯著相關；但也有部分研究者[39-40]報道，EGFR表達與TNBC患者腋窩淋巴結轉移和腫瘤直徑無關。因此，本meta分析進一步分析EGFR在TNBC患者中的表達情況以及它與TNBC患者臨床病理特征之間的關系。在本meta分析中，在選擇臨床病理特征時，考慮到腋窩淋巴結轉移與否、腫瘤直徑大小會直接影響到患者的TNM分期，與患者的治療方案選擇直接相關，并且考慮到這2個特征及腫瘤組織學WHO分級可以用來判斷乳腺癌患者術后的復發風險，同時本meta分析中納入文獻中也有以上幾個指標，因此選擇了這幾個指標進行分析。
本研究共納入28篇文獻，通過meta分析結果顯示，TNBC患者中EGFR表達陽性率高于非TNBC患者，與已有研究者[22, 29]報道的結果基本一致。
本研究分析了腋窩淋巴結轉移、腫瘤直徑>2 cm及腫瘤組織學WHO分級3級在EGFR陽性和EGFR陰性TNBC患者中的分布情況，結果發現：① TNBC患者中EGFR陽性患者發生腋窩淋巴結轉移幾率明顯高于EGFR陰性患者，與已有研究[41]結果一致，這可能與EGFR通過激活下游信號通路傳遞細胞外基質的有絲分裂信號及Ras-細胞外調節蛋白激酶通路來調節上皮-間充質轉化的表達有關[42]。細胞外基質被證實參與大量的細胞功能[43-44]，如癌細胞的自主運動，從而促進癌細胞的轉移[45-46]；上皮-間充質轉化的特征是E-鈣黏蛋白的缺失，而E-鈣黏蛋白水平的降低與轉移性乳腺癌相關[47]；同時上皮-間充質轉化被認為可以增加癌細胞的運動力及侵襲性，這是腫瘤細胞播散和遠處轉移所必需的[48-49]。因此推斷，降低EGFR的表達可能會降低細胞外基質和上皮-間充質轉化的表達，可能會降低TNBC患者發生腋窩淋巴結轉移的風險。② TNBC中EGFR表達陽性患者的腫瘤直徑較EGFR陰性患者更大，與已有研究結果[50]基本一致。這可能與EGFR影響TNBC細胞的糖酵解途徑有關。有研究[51]指出，EGFR信號通過上調己糖激酶2的表達介導有氧糖酵解，從而加快糖酵解的第一步，并下調丙酮酸激酶同工酶M2型活性，從而減慢糖酵解的最后一步，結果產生了“糖酵解堵塞”，導致代謝中間產物的積累，而中間代謝產物的積累有助于腫瘤生長。因此推斷，抑制EGFR表達可能阻斷糖酵解以降低中間代謝物水平，進一步阻斷腫瘤細胞的惡性增殖，這可能是一種新的治療TNBC和其他可能表達EGFR腫瘤的策略。③ 未發現TNBC患者中EGFR陽性患者和EGFR陰性患者在組織學分級方面差異有統計學意義。而有研究者[52]認為EGFR的表達與TNBC組織學分級有關，這可能與本研究中納入的文獻數量較少有關，需要在未來的研究中納入更多、質量更高的文獻進一步驗證二者關系。
總之，本meta分析結果進一步證實了EGFR與TNBC有一定的聯系，如EGFR在TNBC患者中的表達陽性率更高，并且與TNBC患者的腋窩淋巴結轉移及腫瘤直徑大（>2 cm）有關，有望成為衡量TNBC生物學行為的重要指標。盡管如此，對本研究結論仍需謹慎對待，因為本研究存在一定的局限性：① 納入文獻數量及樣本量可能對結果造成影響；② 受納入人群、地域、EGFR抗體來源不同等多種不可控因素影響，本meta分析納入的研究異質性較大，降低了結果的可靠性；③ meta分析是合并前人的效應量，陽性結果更易發表，這可能存在某種偏倚。因此，上述結論尚待更多高質量的研究予以驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：高旭東負責論文選題、數據分析及論文撰寫；胡鶯菡、陳進和楊瑜瑾負責文獻收集和資料與數據的提取；權毅對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
