引用本文： 許禎瀅, 陳婷, 馬佳曼, 楊雨. 混合型肝細胞癌-膽管癌的臨床診治進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(12): 1667-1673. doi: 10.7507/1007-9424.202206050 復制
混合型肝細胞癌-膽管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）是一種發病率較低的肝臟原發性惡性腫瘤，由于它同時具有肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）的成分，因而表現出較強的異質性。由于cHCC-CCA的罕見性及復雜性，既往關注度相對其他類型原發性肝癌較低，文獻報道也多為小樣本回顧性研究，缺乏高級別循證醫學證據。隨著肝臟腫瘤影像學和病理學診斷技術的提高，cHCC-CCA穿刺活檢和外科手術的檢出率也隨之增高。加之近年來HCC和ICC在診斷和治療方面有了較大進展，研究者們對cHCC-CCA的認識和關注度也逐漸增高。早期cHCC-CCA患者宜盡可能接受根治性手術，但是關于它采用肝移植治療的療效、復發轉移模式等存在一定爭議，而系統治療尚缺乏標準方案。因此，迫切需要大樣本的前瞻性臨床試驗和專家共識或指南來指導cHCC-CCA的治療。筆者圍繞近年來cHCC-CCA在流行病學、病理、診斷、治療等方面研究的進展進行綜述，旨在為臨床對它進行診斷和治療決策提供參考。
1 cHCC-CCA的流行病學特點及臨床特征
2021年的文獻[1]報道，原發性肝癌在世界范圍內的發病率和病死率分別位列惡性腫瘤的第7位和第2位。cHCC-CCA在原發性肝癌中占0.4%～14.2%[2-5]。部分cHCC-CCA患者在初次診斷時可能被誤診為HCC或ICC或其他腫瘤[4]，因此實際cHCC-CCA的發病率可能高于文獻報道的數據。cHCC-CCA的病因學和危險因素在不同地域間中表現出差異[6-8]，如亞洲國家的患者多具有肝炎病毒感染和肝硬化背景且甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）升高常見，而西方國家患者多數則與過量飲酒和非酒精性肝臟疾病相關[9-10]。
cHCC-CCA的臨床表現不具有特異性，患者早期多無癥狀或僅表現為上腹隱痛、肝區隱痛等，晚期會表現為肝區腫塊、梗阻性黃疸、腹水、下肢水腫等。關于cHCC-CCA的復發轉移模式存在爭議。Yamashita等[11]分析了124例接受根治性切除的cHCC-CCA患者，62例（50%）在術后1.5年內出現了復發轉移，其中36例（58%）為肝外轉移，26例（42%）為肝內轉移，因此認為cHCC-CCA術后容易早期復發、生物學行為較差且更傾向于肝外轉移；然而張瑜等[12]回顧總結了24例cHCC-CCA復發轉移患者發現肝內轉移高達83.3%（20/24）。此外，Ishii等[13]報道了6例cHCC-CCA患者的10處復發轉移灶的病理類型，其中3例患者仍是cHCC-CCA，1例患者2處肝病灶和膽管病灶分別為HCC和cHCC-CCA，1例原來主要成分為膽管癌的患者淋巴結轉移仍為膽管癌，1例原來主要成分為HCC的患者肝內復發灶仍為HCC，因此認為，對于復發轉移灶治療效果不佳的cHCC-CCA患者，必要時可考慮再次活檢確認其病理類型。從以上研究結果可以確定的是，cHCC-CCA是一種具有高復發轉移風險的腫瘤，但仍然需要更多研究來明確其轉移模式。
2 cHCC-CCA的診斷
2.1 生物學標志
腫瘤標志物以及影像學特征對原發性肝癌的臨床診斷具有重要價值[14]。cHCC-CCA尚無特異性的腫瘤標志物，但因其含有HCC和膽管癌成分，文獻報道多聚焦于AFP、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）等血清腫瘤標志物。有研究報道cHCC-CCA患者中AFP和CA19-9升高者占比較高，如Zhang等[15]報道有46.7%的患者AFP升高（≥400 μg/L），26.4%的患者CA19-9升高（≥200 U/mL）；Li等[16]報道AFP升高者占62.2 %，CA19-9升高者占22.2%，AFP和CA19-9同時升高者僅占15.6%。由于尚無針對cHCC-CCA的特異性腫瘤標志物，因此，有研究[5, 15]認為，若升高的腫瘤標志物與其影像學表現不一致或AFP 和CA19-9同時升高時需要考慮cHCC-CCA可能。此外，有研究[17]分析了75例cHCC-CCA患者的手術標本后認為，巢蛋白陽性的患者腫瘤體積更小，膽管癌成分更多，同時p53過表達率更高，多基因突變率更高（P<?0.05），因此提出，巢蛋白陽性或可用于cHCC-CCA的診斷標志物。總的來說，單純地依靠生物學標志物來診斷cHCC-CCA較困難，應與影像學檢查結果相結合。
2.2 影像學檢查
HCC和ICC均有相對特異的影像學特征，而cHCC-CCA的影像學表現具有異質性，HCC和ICC的比例似乎很大程度上決定了cHCC-CCA的影像學特征[16]。根據肝臟影像報告和數據系統（liver imaging report and data system，LI-RADS）診斷標準，LR-1和LR-2代表良性的可能性較大，LR-3代表中度可疑HCC，LR-4代表HCC可能性大，而LR-5則肯定HCC，LR-M則表示可能或肯定為惡性病變，但不一定是HCC，LR-TIV表示明確有靜脈內癌栓[18]。Yang等[19]基于LI-RADS探討了cHCC-CCA的病灶分級與其組織病理成分的關系，結果發現，62.2%和18.9%的cHCC-CCA分別為LR-M、LR-5，18.9%（7/37）為LR-TIV，100%（10/10）的LR-5和81.5%（22/27）的LR-M病灶以HCC成分占優勢（P=0.591），5個ICC為主的病灶均為LR-M，結果提示，與分類為LR-M和LR-TIV的cHCC-CCA相比，分類為LR-5的cHCC-CCA傾向于代表HCC。Huang等[4]總結了21例cHCC-CCA的術前CT圖像3種增強模式并認為這可能有助于術前診斷cHCC-CCA：① 快速進入和退出增強模式，靜脈期增強比動脈期更明顯，延遲期增強減弱；② 持續性邊緣強化，中央區明顯壞死（>50%）；③ 早期強化及延遲期輕度強化，并認為腫瘤邊界不清、無假包膜、廣泛壞死（>50%）、膽管擴張以及延遲期的CT值高于動脈期。Granata等[20]報道62例術前活檢為HCC患者，根據LI-RADS（2018版）報告，54例為LR-5，1例為LR-3，7例為LR-M，最終經手術切除后組織病理學確診為51例HCC和11例cHCC-CCA，同時對比了部分患者的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）圖像后提出，若影像學檢查顯示腫瘤周邊存在衛星結節，T2加權成像高信號、彌散受限、沒有包膜而顯示出邊緣強化和漸進性強化征象時可提示cHCC-CCA。由此可見，影像學檢查一定程度上可以很好地鑒別肝臟占位病變的良惡性，但并不能完全直接確認cHCC-CCA的性質；相信隨著檢查手段的進步，肝臟超聲造影、增強CT、MRI等能識別出更多的腫瘤影像學特征，為原發性肝癌的分類提供重要的臨床診斷參考。
2.3 病理診斷
cHCC-CCA于1949年由Allen和Lisa首次定義，認為它是一種同時具有HCC及ICC特性的腫瘤，兩種成分可以獨自生長但在肝內具有一定距離，也可以緊鄰生長但有分界線，還可以混雜生長但單個瘤體內無明確分界線。2000年，世界衛生組織將cHCC-CCA定義為HCC和ICC成分密切融合的腫瘤，將雙結節型腫瘤排除在cHCC-CCA診斷之外。2018年由Brunt等[21]團隊發起的cHCC-CCA國際專家共識認為，cHCC-CCA包括腫瘤內典型的HCC和ICC兩種成分在相互混雜或分區存在以及腫瘤由“中間細胞癌”組成的3種類型（中間細胞癌不是典型HCC或ICC，其細胞免疫表型表現出HCC和ICC標志物混合），該共識指出，cHCC-CCA的診斷應基于蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色結果，免疫組織化學染色主要用于確認HCC和ICC成分的分化程度。一般來說，病理診斷以手術標本最為準確，穿刺活檢會因取材有限而它的準確性受到影響。一項基于2006–2017年經肝臟手術切除確診為cHCC-CCA患者的回顧性分析[22]探討了術前影像學檢查和腫瘤活檢的準確性，10/21例患者活檢標本經HE染色及免疫組織化學染色診斷為cHCC-CCA（敏感性及特異性分別為48%和100%），僅使用增強CT或MRI對cHCC-CCA診斷的敏感性和特異性分別為48%和81%，使用影像-活檢聯合診斷時，當影像學或活檢病理提示cHCC-CCA時的診斷敏感性和特異性則能提高到60%和82%，結果提示，對于不可通過手術標本證實病理診斷時，建議聯合腫瘤標志物、影像學與活檢病理結果，這樣可以顯著提高cHCC-CCA診斷的準確性。
3 cHCC-CCA的治療
3.1 外科治療
外科手術是cHCC-CCA唯一潛在可治愈的手段。日本一項較大樣本量（708例）的回顧性分析[23]結果顯示，接受根治性切除（441例）的cHCC-CCA患者中位生存時間明顯長于未手術（108例）患者（36.63個月比17.91個月）。其他一些小樣本量的研究報道，接受根治性手術的cHCC-CCA患者的總生存期為18～50.1個月[24-26]，中位復發時間為5.4～15個月[24, 26]。同時有研究者提出，cHCC-CCA患者的術后生存情況除了與手術有關外，可能還與部分臨床病理因素相關，如基線AFP ≥400 μg/L、大微血管浸潤、腫瘤直徑 ≥5 cm[27]、遠處轉移、陽性邊緣[15]、AFP和（或）CA19-9升高、淋巴結轉移[28]、Child-Pugh評分、有無門靜脈侵犯[29]等。
關于cHCC-CCA患者采用肝移植治療的相關研究多為回顧性報道，其療效是否優于手術切除尚存在爭議。有文獻[30]報道，肝移植術后發現病灶誤診（術前檢查考慮HCC，術后組織病理證實為cHCC-CCA）或偶發（術前檢查未發現腫瘤，移植后組織病理查見腫瘤）為cHCC-CCA的發生率為0.48%（82/17 060）。一項回顧性研究[31]報道，35例手術切除和19例肝移植治療的cHCC-CCA患者的1年生存率（71%比89%）和3年生存率（46%比48%）相近。另一項49例肝移植和26例肝切除術治療cHCC-CCA患者（腫瘤直徑 ≤5 cm）的回顧研究[32]分析結果顯示，肝移植術后復發率較肝切除術者更低（18%比46%，P=0.01），肝移植患者5年無復發生存率明顯高于肝切除術者（75%比36%，P=0.004）。Dageforde等[33]回顧性比較了99例肝移植及109例肝切除治療cHCC-CCA患者的預后，結果也顯示出cHCC-CCA接受肝移植能獲得較手術切除患者更高5年生存率的趨勢（70.1%比49.1%，P=0.078），且體現出5年復發率更低（33.6%比70.3%，P<0.001），故該研究者認為，在符合移植標準的情況下，肝移植要優于肝切除術。
3.2 介入治療
目前應用于肝臟腫瘤的介入手段有經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 、肝動脈灌注化學藥物治療、射頻消融等。關于cHCC-CCA的介入研究多數以小樣本回顧性研究為主。有研究[34-35]結果顯示，TACE治療可減少HCC術后高危復發風險患者的復發，延長患者生存期。國內《原發性肝癌診療指南（2022年版）》 [36]推薦TACE用于HCC術后高危復發風險患者。然而TACE對于cHCC-CCA術后輔助治療價值目前還不確定。Liu等[37]對經傾向性評分匹配的46對cHCC-CCA術后患者的分析結果顯示，與術后未輔助TACE相比，術后輔助TACE對根治術后5年總生存率（22.7%比14.9%，P=0.75）和5年無病生存率（11.2%比14.4%，P=0.06）并無明顯影響。此外，TACE治療亦是中晚期HCC的重要治療手段，而對于cHCC-CCA患者的療效可能不及HCC，因為腫瘤的血供是影響其療效的重要因素。Mukund等[38]將接受TACE為主局部治療的13例cHCC-CCA和101例HCC患者進行傾向性評分匹配后的分析顯示，cHCC-CCA患者相較于HCC患者的無病生存時間（1.5個月比7.5個月）、總生存時間（12個月比28個月）和客觀緩解率（25%比91%）均更差，Huang等[39]的研究結論與Mukund等的研究結論基本一致。另一項50例cHCC-CCA患者TACE治療的回顧性研究[29]顯示，85%（34/40）富血供的患者對治療有響應，而乏血供者則緩解率極低（1/10），結果提示，cHCC-CCA的血供特點對TACE療效存在影響，因而血供可以作為臨床TACE治療的重要考量。另外，Fowler等[40]的回顧性分析結果顯示，18例cHCC-CCA患者肝臟腫瘤介入治療（包括TACE、肝動脈化學藥物灌注、射頻消融、放射性栓塞）的客觀緩解率明顯高于28例系統化學藥物治療患者（47%比6%，P=0.02），并有延長無病生存時間和總生存時間的趨勢。Bada等[41]的回顧性研究顯示，10例患者在放射性栓塞基礎上聯合化學藥物治療或免疫治療的客觀緩解率達到70%，中位總生存時間為15.2個月。Huang等[39]則通過傾向評分匹配研究認為，與HCC相比，cHCC-CCA患者接受局部介入治療的無進展生存期更短（2.4個月比7.4個月，P<0.000 1）且更易出現遠處轉移（60%比30%，P=0.003）。總之，目前關于cHCC-CCA介入治療可供參考的數據非常有限，對于腫瘤局限于肝內的不可手術切除cHCC-CCA的治療模式可能并不能完全按照HCC，在局部治療基礎上仍需考慮聯合系統抗腫瘤藥物治療。
3.3 內科治療
對于不可手術或轉移性cHCC-CCA的系統治療尚無大樣本臨床研究或高級別循證醫學證據，相關報道也為個案或小樣本回顧性研究，目前的治療主要參考HCC和ICC。探索cHCC-CCA分子病理學特征或分型或許是未來指導系統治療的方向。Joseph等[42]對20例典型的cHCC-CCA進行下一代測序基因測序發現，cHCC-CCA更多地展現出HCC中常發生的端粒酶逆轉錄酶（80%）、TP53（80%）等基因改變，而不是ICC常見的異檸檬酸脫氫酶1/2、BRCA1相關蛋白1、多溴蛋白1基因突變。Murugesan等[43]通過機器學習，根據基因譜對cHCC-CCA進行分類，16% （12/73）被分類為ICC樣，58%（42/73）被分類為HCC樣。然而Xue等[44]通過對133例cHCC-CCA患者進行了基因組和轉錄組測序發現，融合型cHCC-CCA表現出較強的ICC樣特征，混合型cHCC-CCA則顯示出類似于的HCC特征。根據cHCC-CCA的分子病理學特征或分型，研究者們探索了采用化學藥物治療、免疫治療、靶向治療等。有3項[3, 45-46]研究對晚期cHCC-CCA患者一線治療采用吉西他濱+鉑類（順鉑或奧沙利鉑）藥物治療的中位總生存時間為10.2～16.2個月，中位無進展生存時間為3.0～9.0個月，其中Kobayashi等[45]的研究結果顯示，含鉑類藥物方案如吉西他濱+順鉑、氟尿嘧啶+順鉑和單獨索拉非尼治療的中位總生存時間分別為11.9、10.2和3.5個月，索拉非尼單藥方案患者的總體生存情況差于含鉑類藥物方案患者 ［HR=15.83，95%CI（2.25，111.43），P=0.006］，即使在富含血供、AFP水平升高或HCC成分占主導的cHCC-CCA中，含鉑類藥物的方案可能比單用索拉非尼仍更有前景。同時Nikolaos等[3]的研究發現，吉西他濱+鉑類較吉西他濱±氟尿嘧啶具有更好的客觀緩解率和疾病控制率（24.3%比15.4%，78.4%比38.5%）。此外，分子靶向治療和免疫治療在晚期HCC和ICC中均取得較大進展。Ⅲ期臨床研究IMbrave150和ORIENT-32成功使阿替利珠單抗（程序性死亡受體-配體1單抗）聯合貝伐珠單抗和信迪利單抗（程序性死亡受體1單抗）聯合貝伐珠單抗獲批國內HCC一線治療適應證[47-48]。此外，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗（程序性死亡受體1單抗）和阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗（程序性死亡受體1單抗）在Ⅰ、Ⅱ期研究中也顯示出較好的療效，一線治療的客觀緩解率均為46%[49-50]，中位無進展生存時間分別9.3個月和6.4個月。對于晚期膽管癌而言，免疫聯合治療也顯示出較好的前景。國內開展的Ⅱ期臨床研究[51]中，特瑞普利單抗+侖伐替尼+吉西他濱+奧沙利鉑一線治療30例ICC患者，客觀緩解率達到了80%，疾病控制率更是高達93.3%。Ⅱ期LEAP-005的膽管癌隊列研究[52]中，31例患者接受侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療的客觀緩解率為10%，中位無進展生存時間為6.1個月，中位總生存時間為8.6個月。近期，Ⅲ期TOPAZ-1研究[53]也宣布成功，在晚期膽管癌患者一線治療中，與吉西他濱+順鉑化學藥物治療相比，度伐利尤單抗（程序性死亡受體-配體1單抗）聯合化學藥物治療顯著延長患者的總生存時間（12.8個月），次要終點無進展生存時間（7.2個月）和客觀緩解率（26.7%）也得到改善。因此，從兼顧cHCC-CCA的兩種成分考慮，免疫聯合抗血管靶向治療和免疫聯合含鉑類藥物方案治療可能是晚期cHCC-CCA具有潛力的系統治療方案。同時，Nguyen等[54]對96例cHCC-CCA進行聚類分析，認為57%的患者屬于免疫高反應型且表現出與HCC對免疫應答的相關基因的激活，暗示部分cHCC-CCA可從免疫治療獲益。目前一項探索晚期cHCC-CCA一線貝伐珠單抗+阿替利珠單抗+吉西他濱+順鉑對比單純化學藥物治療的臨床研究（NCT05211323）也正在進行中。
晚期HCC和ICC在后線治療方案亦存在一定交叉。FOLFOX（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）方案分別是晚期HCC和膽管癌的一線和二線化學藥物治療方案。瑞戈非尼是晚期HCC的二線治療藥物，它在晚期膽管癌二線治療的Ⅱ期研究中也顯示出臨床獲益[55]。對于既往接受過1～3種治療的晚期膽管癌，納武利尤單抗Ⅱ期研究中的客觀緩解率達到11%（5/46），中位無進展生存時間和中位總生存時間分別為3.68個月和14.24個月，其中程序性死亡受體-配體1陽性患者的中位無進展生存時間可達到10.4個月[56]。對于晚期HCC，包括卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗以及帕博利珠單抗在內的多個程序性死亡受體1單抗在國內外已獲批二線治療適應證。未來也期待上述治療在cHCC-CCA中進一步探索。
目前來說，免疫檢查點抑制劑和分子靶向治療在HCC和膽管癌領域的進展，為cHCC-CCA的治療提供了更多的潛在選擇，但是cHCC-CCA的罕見性及異質性為其治療相關研究提出了一定挑戰。
4 小結與展望
目前對于cHCC-CCA的認識仍然比較有限，其治療模式多數參考HCC和ICC。對于早期cHCC-CCA患者仍建議手術治療，但術后輔助治療的價值及最佳方案尚不明確。對于腫瘤局限于肝內的不可手術切除cHCC-CCA，包括TACE在內的局部治療選擇需要考慮腫瘤血供等特征，同時需要關注遠處轉移和對整體生存的改善。目前關于cHCC-CCA系統治療的數據有限，吉西他濱聯合順鉑可能作為一線化學藥物治療方案。從兼顧HCC和ICC兩種成分角度考慮，免疫治療和（或）抗血管靶向治療為基礎的聯合治療可能具有較好的前景，值得進一步探索。
重要申明
利益沖突聲明：本文作者聲明不存在任何與本稿件相關的利益沖突。
作者貢獻聲明：許禎瀅、馬佳曼和陳婷負責文獻收集、文章撰寫及投稿；楊雨負責選題設計、指導文章撰寫和修改。
混合型肝細胞癌-膽管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）是一種發病率較低的肝臟原發性惡性腫瘤，由于它同時具有肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）的成分，因而表現出較強的異質性。由于cHCC-CCA的罕見性及復雜性，既往關注度相對其他類型原發性肝癌較低，文獻報道也多為小樣本回顧性研究，缺乏高級別循證醫學證據。隨著肝臟腫瘤影像學和病理學診斷技術的提高，cHCC-CCA穿刺活檢和外科手術的檢出率也隨之增高。加之近年來HCC和ICC在診斷和治療方面有了較大進展，研究者們對cHCC-CCA的認識和關注度也逐漸增高。早期cHCC-CCA患者宜盡可能接受根治性手術，但是關于它采用肝移植治療的療效、復發轉移模式等存在一定爭議，而系統治療尚缺乏標準方案。因此，迫切需要大樣本的前瞻性臨床試驗和專家共識或指南來指導cHCC-CCA的治療。筆者圍繞近年來cHCC-CCA在流行病學、病理、診斷、治療等方面研究的進展進行綜述，旨在為臨床對它進行診斷和治療決策提供參考。
1 cHCC-CCA的流行病學特點及臨床特征
2021年的文獻[1]報道，原發性肝癌在世界范圍內的發病率和病死率分別位列惡性腫瘤的第7位和第2位。cHCC-CCA在原發性肝癌中占0.4%～14.2%[2-5]。部分cHCC-CCA患者在初次診斷時可能被誤診為HCC或ICC或其他腫瘤[4]，因此實際cHCC-CCA的發病率可能高于文獻報道的數據。cHCC-CCA的病因學和危險因素在不同地域間中表現出差異[6-8]，如亞洲國家的患者多具有肝炎病毒感染和肝硬化背景且甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）升高常見，而西方國家患者多數則與過量飲酒和非酒精性肝臟疾病相關[9-10]。
cHCC-CCA的臨床表現不具有特異性，患者早期多無癥狀或僅表現為上腹隱痛、肝區隱痛等，晚期會表現為肝區腫塊、梗阻性黃疸、腹水、下肢水腫等。關于cHCC-CCA的復發轉移模式存在爭議。Yamashita等[11]分析了124例接受根治性切除的cHCC-CCA患者，62例（50%）在術后1.5年內出現了復發轉移，其中36例（58%）為肝外轉移，26例（42%）為肝內轉移，因此認為cHCC-CCA術后容易早期復發、生物學行為較差且更傾向于肝外轉移；然而張瑜等[12]回顧總結了24例cHCC-CCA復發轉移患者發現肝內轉移高達83.3%（20/24）。此外，Ishii等[13]報道了6例cHCC-CCA患者的10處復發轉移灶的病理類型，其中3例患者仍是cHCC-CCA，1例患者2處肝病灶和膽管病灶分別為HCC和cHCC-CCA，1例原來主要成分為膽管癌的患者淋巴結轉移仍為膽管癌，1例原來主要成分為HCC的患者肝內復發灶仍為HCC，因此認為，對于復發轉移灶治療效果不佳的cHCC-CCA患者，必要時可考慮再次活檢確認其病理類型。從以上研究結果可以確定的是，cHCC-CCA是一種具有高復發轉移風險的腫瘤，但仍然需要更多研究來明確其轉移模式。
2 cHCC-CCA的診斷
2.1 生物學標志
腫瘤標志物以及影像學特征對原發性肝癌的臨床診斷具有重要價值[14]。cHCC-CCA尚無特異性的腫瘤標志物，但因其含有HCC和膽管癌成分，文獻報道多聚焦于AFP、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）等血清腫瘤標志物。有研究報道cHCC-CCA患者中AFP和CA19-9升高者占比較高，如Zhang等[15]報道有46.7%的患者AFP升高（≥400 μg/L），26.4%的患者CA19-9升高（≥200 U/mL）；Li等[16]報道AFP升高者占62.2 %，CA19-9升高者占22.2%，AFP和CA19-9同時升高者僅占15.6%。由于尚無針對cHCC-CCA的特異性腫瘤標志物，因此，有研究[5, 15]認為，若升高的腫瘤標志物與其影像學表現不一致或AFP 和CA19-9同時升高時需要考慮cHCC-CCA可能。此外，有研究[17]分析了75例cHCC-CCA患者的手術標本后認為，巢蛋白陽性的患者腫瘤體積更小，膽管癌成分更多，同時p53過表達率更高，多基因突變率更高（P<?0.05），因此提出，巢蛋白陽性或可用于cHCC-CCA的診斷標志物。總的來說，單純地依靠生物學標志物來診斷cHCC-CCA較困難，應與影像學檢查結果相結合。
2.2 影像學檢查
HCC和ICC均有相對特異的影像學特征，而cHCC-CCA的影像學表現具有異質性，HCC和ICC的比例似乎很大程度上決定了cHCC-CCA的影像學特征[16]。根據肝臟影像報告和數據系統（liver imaging report and data system，LI-RADS）診斷標準，LR-1和LR-2代表良性的可能性較大，LR-3代表中度可疑HCC，LR-4代表HCC可能性大，而LR-5則肯定HCC，LR-M則表示可能或肯定為惡性病變，但不一定是HCC，LR-TIV表示明確有靜脈內癌栓[18]。Yang等[19]基于LI-RADS探討了cHCC-CCA的病灶分級與其組織病理成分的關系，結果發現，62.2%和18.9%的cHCC-CCA分別為LR-M、LR-5，18.9%（7/37）為LR-TIV，100%（10/10）的LR-5和81.5%（22/27）的LR-M病灶以HCC成分占優勢（P=0.591），5個ICC為主的病灶均為LR-M，結果提示，與分類為LR-M和LR-TIV的cHCC-CCA相比，分類為LR-5的cHCC-CCA傾向于代表HCC。Huang等[4]總結了21例cHCC-CCA的術前CT圖像3種增強模式并認為這可能有助于術前診斷cHCC-CCA：① 快速進入和退出增強模式，靜脈期增強比動脈期更明顯，延遲期增強減弱；② 持續性邊緣強化，中央區明顯壞死（>50%）；③ 早期強化及延遲期輕度強化，并認為腫瘤邊界不清、無假包膜、廣泛壞死（>50%）、膽管擴張以及延遲期的CT值高于動脈期。Granata等[20]報道62例術前活檢為HCC患者，根據LI-RADS（2018版）報告，54例為LR-5，1例為LR-3，7例為LR-M，最終經手術切除后組織病理學確診為51例HCC和11例cHCC-CCA，同時對比了部分患者的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）圖像后提出，若影像學檢查顯示腫瘤周邊存在衛星結節，T2加權成像高信號、彌散受限、沒有包膜而顯示出邊緣強化和漸進性強化征象時可提示cHCC-CCA。由此可見，影像學檢查一定程度上可以很好地鑒別肝臟占位病變的良惡性，但并不能完全直接確認cHCC-CCA的性質；相信隨著檢查手段的進步，肝臟超聲造影、增強CT、MRI等能識別出更多的腫瘤影像學特征，為原發性肝癌的分類提供重要的臨床診斷參考。
2.3 病理診斷
cHCC-CCA于1949年由Allen和Lisa首次定義，認為它是一種同時具有HCC及ICC特性的腫瘤，兩種成分可以獨自生長但在肝內具有一定距離，也可以緊鄰生長但有分界線，還可以混雜生長但單個瘤體內無明確分界線。2000年，世界衛生組織將cHCC-CCA定義為HCC和ICC成分密切融合的腫瘤，將雙結節型腫瘤排除在cHCC-CCA診斷之外。2018年由Brunt等[21]團隊發起的cHCC-CCA國際專家共識認為，cHCC-CCA包括腫瘤內典型的HCC和ICC兩種成分在相互混雜或分區存在以及腫瘤由“中間細胞癌”組成的3種類型（中間細胞癌不是典型HCC或ICC，其細胞免疫表型表現出HCC和ICC標志物混合），該共識指出，cHCC-CCA的診斷應基于蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色結果，免疫組織化學染色主要用于確認HCC和ICC成分的分化程度。一般來說，病理診斷以手術標本最為準確，穿刺活檢會因取材有限而它的準確性受到影響。一項基于2006–2017年經肝臟手術切除確診為cHCC-CCA患者的回顧性分析[22]探討了術前影像學檢查和腫瘤活檢的準確性，10/21例患者活檢標本經HE染色及免疫組織化學染色診斷為cHCC-CCA（敏感性及特異性分別為48%和100%），僅使用增強CT或MRI對cHCC-CCA診斷的敏感性和特異性分別為48%和81%，使用影像-活檢聯合診斷時，當影像學或活檢病理提示cHCC-CCA時的診斷敏感性和特異性則能提高到60%和82%，結果提示，對于不可通過手術標本證實病理診斷時，建議聯合腫瘤標志物、影像學與活檢病理結果，這樣可以顯著提高cHCC-CCA診斷的準確性。
3 cHCC-CCA的治療
3.1 外科治療
外科手術是cHCC-CCA唯一潛在可治愈的手段。日本一項較大樣本量（708例）的回顧性分析[23]結果顯示，接受根治性切除（441例）的cHCC-CCA患者中位生存時間明顯長于未手術（108例）患者（36.63個月比17.91個月）。其他一些小樣本量的研究報道，接受根治性手術的cHCC-CCA患者的總生存期為18～50.1個月[24-26]，中位復發時間為5.4～15個月[24, 26]。同時有研究者提出，cHCC-CCA患者的術后生存情況除了與手術有關外，可能還與部分臨床病理因素相關，如基線AFP ≥400 μg/L、大微血管浸潤、腫瘤直徑 ≥5 cm[27]、遠處轉移、陽性邊緣[15]、AFP和（或）CA19-9升高、淋巴結轉移[28]、Child-Pugh評分、有無門靜脈侵犯[29]等。
關于cHCC-CCA患者采用肝移植治療的相關研究多為回顧性報道，其療效是否優于手術切除尚存在爭議。有文獻[30]報道，肝移植術后發現病灶誤診（術前檢查考慮HCC，術后組織病理證實為cHCC-CCA）或偶發（術前檢查未發現腫瘤，移植后組織病理查見腫瘤）為cHCC-CCA的發生率為0.48%（82/17 060）。一項回顧性研究[31]報道，35例手術切除和19例肝移植治療的cHCC-CCA患者的1年生存率（71%比89%）和3年生存率（46%比48%）相近。另一項49例肝移植和26例肝切除術治療cHCC-CCA患者（腫瘤直徑 ≤5 cm）的回顧研究[32]分析結果顯示，肝移植術后復發率較肝切除術者更低（18%比46%，P=0.01），肝移植患者5年無復發生存率明顯高于肝切除術者（75%比36%，P=0.004）。Dageforde等[33]回顧性比較了99例肝移植及109例肝切除治療cHCC-CCA患者的預后，結果也顯示出cHCC-CCA接受肝移植能獲得較手術切除患者更高5年生存率的趨勢（70.1%比49.1%，P=0.078），且體現出5年復發率更低（33.6%比70.3%，P<0.001），故該研究者認為，在符合移植標準的情況下，肝移植要優于肝切除術。
3.2 介入治療
目前應用于肝臟腫瘤的介入手段有經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 、肝動脈灌注化學藥物治療、射頻消融等。關于cHCC-CCA的介入研究多數以小樣本回顧性研究為主。有研究[34-35]結果顯示，TACE治療可減少HCC術后高危復發風險患者的復發，延長患者生存期。國內《原發性肝癌診療指南（2022年版）》 [36]推薦TACE用于HCC術后高危復發風險患者。然而TACE對于cHCC-CCA術后輔助治療價值目前還不確定。Liu等[37]對經傾向性評分匹配的46對cHCC-CCA術后患者的分析結果顯示，與術后未輔助TACE相比，術后輔助TACE對根治術后5年總生存率（22.7%比14.9%，P=0.75）和5年無病生存率（11.2%比14.4%，P=0.06）并無明顯影響。此外，TACE治療亦是中晚期HCC的重要治療手段，而對于cHCC-CCA患者的療效可能不及HCC，因為腫瘤的血供是影響其療效的重要因素。Mukund等[38]將接受TACE為主局部治療的13例cHCC-CCA和101例HCC患者進行傾向性評分匹配后的分析顯示，cHCC-CCA患者相較于HCC患者的無病生存時間（1.5個月比7.5個月）、總生存時間（12個月比28個月）和客觀緩解率（25%比91%）均更差，Huang等[39]的研究結論與Mukund等的研究結論基本一致。另一項50例cHCC-CCA患者TACE治療的回顧性研究[29]顯示，85%（34/40）富血供的患者對治療有響應，而乏血供者則緩解率極低（1/10），結果提示，cHCC-CCA的血供特點對TACE療效存在影響，因而血供可以作為臨床TACE治療的重要考量。另外，Fowler等[40]的回顧性分析結果顯示，18例cHCC-CCA患者肝臟腫瘤介入治療（包括TACE、肝動脈化學藥物灌注、射頻消融、放射性栓塞）的客觀緩解率明顯高于28例系統化學藥物治療患者（47%比6%，P=0.02），并有延長無病生存時間和總生存時間的趨勢。Bada等[41]的回顧性研究顯示，10例患者在放射性栓塞基礎上聯合化學藥物治療或免疫治療的客觀緩解率達到70%，中位總生存時間為15.2個月。Huang等[39]則通過傾向評分匹配研究認為，與HCC相比，cHCC-CCA患者接受局部介入治療的無進展生存期更短（2.4個月比7.4個月，P<0.000 1）且更易出現遠處轉移（60%比30%，P=0.003）。總之，目前關于cHCC-CCA介入治療可供參考的數據非常有限，對于腫瘤局限于肝內的不可手術切除cHCC-CCA的治療模式可能并不能完全按照HCC，在局部治療基礎上仍需考慮聯合系統抗腫瘤藥物治療。
3.3 內科治療
對于不可手術或轉移性cHCC-CCA的系統治療尚無大樣本臨床研究或高級別循證醫學證據，相關報道也為個案或小樣本回顧性研究，目前的治療主要參考HCC和ICC。探索cHCC-CCA分子病理學特征或分型或許是未來指導系統治療的方向。Joseph等[42]對20例典型的cHCC-CCA進行下一代測序基因測序發現，cHCC-CCA更多地展現出HCC中常發生的端粒酶逆轉錄酶（80%）、TP53（80%）等基因改變，而不是ICC常見的異檸檬酸脫氫酶1/2、BRCA1相關蛋白1、多溴蛋白1基因突變。Murugesan等[43]通過機器學習，根據基因譜對cHCC-CCA進行分類，16% （12/73）被分類為ICC樣，58%（42/73）被分類為HCC樣。然而Xue等[44]通過對133例cHCC-CCA患者進行了基因組和轉錄組測序發現，融合型cHCC-CCA表現出較強的ICC樣特征，混合型cHCC-CCA則顯示出類似于的HCC特征。根據cHCC-CCA的分子病理學特征或分型，研究者們探索了采用化學藥物治療、免疫治療、靶向治療等。有3項[3, 45-46]研究對晚期cHCC-CCA患者一線治療采用吉西他濱+鉑類（順鉑或奧沙利鉑）藥物治療的中位總生存時間為10.2～16.2個月，中位無進展生存時間為3.0～9.0個月，其中Kobayashi等[45]的研究結果顯示，含鉑類藥物方案如吉西他濱+順鉑、氟尿嘧啶+順鉑和單獨索拉非尼治療的中位總生存時間分別為11.9、10.2和3.5個月，索拉非尼單藥方案患者的總體生存情況差于含鉑類藥物方案患者 ［HR=15.83，95%CI（2.25，111.43），P=0.006］，即使在富含血供、AFP水平升高或HCC成分占主導的cHCC-CCA中，含鉑類藥物的方案可能比單用索拉非尼仍更有前景。同時Nikolaos等[3]的研究發現，吉西他濱+鉑類較吉西他濱±氟尿嘧啶具有更好的客觀緩解率和疾病控制率（24.3%比15.4%，78.4%比38.5%）。此外，分子靶向治療和免疫治療在晚期HCC和ICC中均取得較大進展。Ⅲ期臨床研究IMbrave150和ORIENT-32成功使阿替利珠單抗（程序性死亡受體-配體1單抗）聯合貝伐珠單抗和信迪利單抗（程序性死亡受體1單抗）聯合貝伐珠單抗獲批國內HCC一線治療適應證[47-48]。此外，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗（程序性死亡受體1單抗）和阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗（程序性死亡受體1單抗）在Ⅰ、Ⅱ期研究中也顯示出較好的療效，一線治療的客觀緩解率均為46%[49-50]，中位無進展生存時間分別9.3個月和6.4個月。對于晚期膽管癌而言，免疫聯合治療也顯示出較好的前景。國內開展的Ⅱ期臨床研究[51]中，特瑞普利單抗+侖伐替尼+吉西他濱+奧沙利鉑一線治療30例ICC患者，客觀緩解率達到了80%，疾病控制率更是高達93.3%。Ⅱ期LEAP-005的膽管癌隊列研究[52]中，31例患者接受侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療的客觀緩解率為10%，中位無進展生存時間為6.1個月，中位總生存時間為8.6個月。近期，Ⅲ期TOPAZ-1研究[53]也宣布成功，在晚期膽管癌患者一線治療中，與吉西他濱+順鉑化學藥物治療相比，度伐利尤單抗（程序性死亡受體-配體1單抗）聯合化學藥物治療顯著延長患者的總生存時間（12.8個月），次要終點無進展生存時間（7.2個月）和客觀緩解率（26.7%）也得到改善。因此，從兼顧cHCC-CCA的兩種成分考慮，免疫聯合抗血管靶向治療和免疫聯合含鉑類藥物方案治療可能是晚期cHCC-CCA具有潛力的系統治療方案。同時，Nguyen等[54]對96例cHCC-CCA進行聚類分析，認為57%的患者屬于免疫高反應型且表現出與HCC對免疫應答的相關基因的激活，暗示部分cHCC-CCA可從免疫治療獲益。目前一項探索晚期cHCC-CCA一線貝伐珠單抗+阿替利珠單抗+吉西他濱+順鉑對比單純化學藥物治療的臨床研究（NCT05211323）也正在進行中。
晚期HCC和ICC在后線治療方案亦存在一定交叉。FOLFOX（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）方案分別是晚期HCC和膽管癌的一線和二線化學藥物治療方案。瑞戈非尼是晚期HCC的二線治療藥物，它在晚期膽管癌二線治療的Ⅱ期研究中也顯示出臨床獲益[55]。對于既往接受過1～3種治療的晚期膽管癌，納武利尤單抗Ⅱ期研究中的客觀緩解率達到11%（5/46），中位無進展生存時間和中位總生存時間分別為3.68個月和14.24個月，其中程序性死亡受體-配體1陽性患者的中位無進展生存時間可達到10.4個月[56]。對于晚期HCC，包括卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗以及帕博利珠單抗在內的多個程序性死亡受體1單抗在國內外已獲批二線治療適應證。未來也期待上述治療在cHCC-CCA中進一步探索。
目前來說，免疫檢查點抑制劑和分子靶向治療在HCC和膽管癌領域的進展，為cHCC-CCA的治療提供了更多的潛在選擇，但是cHCC-CCA的罕見性及異質性為其治療相關研究提出了一定挑戰。
4 小結與展望
目前對于cHCC-CCA的認識仍然比較有限，其治療模式多數參考HCC和ICC。對于早期cHCC-CCA患者仍建議手術治療，但術后輔助治療的價值及最佳方案尚不明確。對于腫瘤局限于肝內的不可手術切除cHCC-CCA，包括TACE在內的局部治療選擇需要考慮腫瘤血供等特征，同時需要關注遠處轉移和對整體生存的改善。目前關于cHCC-CCA系統治療的數據有限，吉西他濱聯合順鉑可能作為一線化學藥物治療方案。從兼顧HCC和ICC兩種成分角度考慮，免疫治療和（或）抗血管靶向治療為基礎的聯合治療可能具有較好的前景，值得進一步探索。
重要申明
利益沖突聲明：本文作者聲明不存在任何與本稿件相關的利益沖突。
作者貢獻聲明：許禎瀅、馬佳曼和陳婷負責文獻收集、文章撰寫及投稿；楊雨負責選題設計、指導文章撰寫和修改。