腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和氨基末端腦鈉肽前體（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是主要的利鈉肽家族成員。BNP 具有利尿利鈉、降低交感神經系統活性、擴張血管、改善心臟病理性重塑等作用。血漿 BNP/NT-proBNP 水平已廣泛應用于心力衰竭的診斷、病情嚴重程度評估、預后預測和治療指導。近年來，BNP/NT-proBNP 在心房顫動、射頻消融及電復律后心房顫動復發、嬰兒及兒童先天性心臟病等的診斷和預后判斷、術后并發癥預測以及藥物開發等方面的應用成為研究熱點。本文就 BNP/NT-proBNP 的臨床應用及其研究進展做一綜述。
引用本文： 朱易豪, 王飛, 朱濤. 腦鈉肽與氨基末端腦鈉肽前體臨床研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(12): 1665-1670. doi: 10.7507/1007-4848.202012084 復制
腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和氨基末端腦鈉肽前體（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是由心肌細胞響應各種刺激而合成和釋放的利鈉肽（natriuretic peptide，NP）家族成員，這些刺激包括體積擴張和壓力超負荷引起的心肌伸展、局部缺血、纖維化和炎癥[1-2]。近年來，BNP/NT-proBNP 在臨床中的應用備受關注，在疾病的診斷以及治療方面的應用和其預測價值成為了近期的研究熱點。本文就 BNP/NT-proBNP 的作用機制及臨床研究進展做一綜述。
1 BNP/NT-proBNP 的合成和作用機制
NP 主要包括 BNP、心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和 C 型利鈉肽（C-type natriuretic peptide，CNP），均有維持循環穩態的功能。BNP 主要是從心室心肌合成和分泌的，在病理狀態下它也可以在心房和心室中合成，ANP 主要由心房合成和分泌。NT-proBNP 是在 BNP 形成過程中產生的沒有生物學活性的氨基端片段。ANP 和 BNP 均可引起血管舒張、利尿和利鈉，從而與腎素-血管緊張素-醛固酮系統對抗并減輕心臟增大的壓力。此外，它還可抑制腎素-血管緊張素系統、內皮素的分泌以及全身交感神經活動[3]。ANP 儲存在顆粒中并易于釋放，而 BNP 響應應激原而進行轉錄和合成，需要更強烈和更長時間的應激以提高循環水平[4]。
NP 的主要生理作用是通過位于細胞膜上的 3 個特定受體介導的，這些受體稱為利鈉肽受體（natriuretic peptide receptor，NPR），分別為 NPR-A、NPR-B 和 NPR-C[5]。NPR-A 是 NP 家族的主要生物活性受體，廣泛存在于血管內皮系統以及腦、腎臟、腎上腺等器官，而 NPR-B 主要分布在腦和心臟，NPR-C 則主要分布在神經系統，少量分布于小腸和腎臟[4]。ANP、BNP 和 CNP 分別結合 NPR-A 和 NPR-B，激活鳥苷酸環化酶，從而導致細胞內環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平升高，發揮其生物學效應。ANP/CNP/BNP 與 NPR-C 結合會激活 G 蛋白的 α 亞基，從而抑制腺苷酸環化酶活性，進而導致細胞內環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的水平降低[6]；見圖1。
圖1
NPR 信號通路示意圖
ANP/BNP 與 CNP 分別與 NPR-A 和 NPR-B 結合激活 GC，導致細胞內 cGMP 濃度增加，而 ANP/BNP/CNP 與 NPR-C 的親和力不同，結合后激活 G 蛋白 α 亞單位，抑制 AC，細胞內 cAMP 濃度下降；ANP：心房利鈉肽；BNP：腦鈉肽；CNP：C 型利鈉肽；NPR：利鈉肽受體；AC：腺苷酸環化酶；GTP：三磷酸鳥苷；cGMP：環磷酸鳥苷；ATP：三磷酸腺苷；cAMP：環磷酸腺苷；PLC：磷脂酶 C；DAG：二酰甘油
BNP 可以與心肌成纖維細胞上的 NPR-A 及 NPR-B 結合，增加細胞中 cGMP 水平，抑制轉化生長因子 β（transforming growth factor β，TGF-β）及Ⅰ型膠原蛋白基因的表達，從而減少膠原蛋白的形成和積累，有助于改善心力衰竭（heart failure，HF）發展的病理性心臟重塑[7]。對 BNP 敲除小鼠的研究[8]表明，小鼠對心室壓力超負荷反應降低，心臟纖維化增加。其它證據還表明，BNP 可能還直接影響心肌，抑制心肌肥大和成纖維細胞膠原合成，預防病理性心臟重塑[9]，BNP 還作為自分泌和/或旁分泌因子以發揮其心臟保護作用。
目前，BNP 的消除和降解機制仍然存在一些爭議[8,10]。與 BNP（20 min）相比，NT-proBNP 的半衰期更長（1～2 h），因此血液中的 NT-proBNP 波動較小，總體水平較高[11]。BNP 主要靠中性內肽酶分解清除，另外的清除由 NPR 介導的胞吞和腎臟濾過作用進行[12-13]，而 NT-proBNP 則缺乏主動清除機制，主要依賴腎臟的濾過作用被動清除[4,13]。
2 BNP/NT-proBNP 在臨床中的應用
2.1 BNP/NT-proBNP 用于疾病診斷
2.1.1 BNP/NT-proBNP 與HF的診斷
急性HF是最常見的入院原因，并且其死亡率高。BNP/NT-proBNP 已成為急性HF 發作的強大而靈敏的特定診斷和預后工具，并成為檢測左心室收縮和舒張功能的篩查工具[14-15]。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[16]已經將 BNP/NT-proBNP 納入HF診斷標準，即 BNP>35 pg/mL 和（或）NT-proBNP>125 pg/mL。
2.1.2 BNP/NT-proBNP 與心房顫動的診斷
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的持續性心律失常[17]。BNP/NT-proBNP 在 AF 篩查、治療、預測等方面的研究還存在爭議。但大量研究證實，BNP/NT-proBNP 水平與 AF 的發生和射頻消融[18]及電復律后復發[19-20]相關。Pedersen 等[21]發現，高水平血清 BNP 組患者的 AF 發生率顯著高于低 BNP 組。近期一項多中心回顧性研究[22]表明，NT-proBNP 水平可以用于診斷急性缺血性卒中患者的 AF，其截斷值為 431.0 pg/mL［曲線下面積（area under the curve，AUC）：0.910，95%CI（1.830，5.896），P<0.001］。
2.1.3 BNP/NT-proBNP 與其它疾病的診斷
除了在上述疾病中的應用外，BNP/NT-proBNP 可在急性肺栓塞、肺心病、冠心病、糖尿病性血管病變、HF 相關死亡以及小兒先天性心臟病等疾病中輔助診斷和治療[23]。一些研究[24-25]表明，BNP 和 NT-proBNP 均是急性冠狀動脈綜合征的預測因素，并且具有很高的敏感度（87.8%）及特異度（91.6%），此外 NT-proBNP 的預測準確度高于 BNP（89.7% vs. 88.8%）[24]。NT-proBNP 和 BNP 都是嬰兒和兒童心臟病的標志物，可以區分嬰兒是肺部原因還是心臟原因導致的呼吸窘迫，還可以作為肥厚性心臟病和炎性心臟病的生物標志物[26]。
在急診科，血漿 BNP/NT-proBNP 濃度現已被廣泛應用于 HF 導致的呼吸困難和其它原因導致的呼吸困難的鑒別診斷[27]。BNP 和 NT-proBNP 有望成為診斷 HF 導致的急性發作性呼吸困難的金標準。
2.2 BNP/NT-proBNP 的預測價值
2.2.1 BNP/NT-proBNP 在HF患者預后中的預測價值
血漿 BNP/NT-proBNP 水平是急慢性 HF 預后的獨立預測指標，其升高的濃度與心血管疾病死亡率增加相關。Welsh 等[28]進一步分析了 BNP 的預后價值，該研究表明與其它新出現的生物標志物（例如肽素、腎上腺髓質中段肽、胱抑素 C 和超敏 C 反應蛋白）相比，NT-proBNP 對接受阿法達貝泊治療的射血分數減少 HF 患者發生不良結局有更好的預測作用（AUC：0.732 vs. 0.695、0.687、0.679、0.673）。Zhang 等[29]的研究表明，NT-proBNP 連續監測與腎上腺髓質中段肽、肌鈣蛋白監測相比，可以改善對慢性HF 患者 3 年全因死亡率的預測能力。
2.2.2 BNP/NT-proBNP 在AF復發及并發癥風險中的預測價值
BNP/NT-proBNP 除了輔助診斷 AF，還可以幫助預測 AF 復發及發生 AF 相關并發癥的風險。CHARGE-AF 研究[30]表明，將 BNP 加入到風險預測模型之后，極大地提高了對 5 年 AF 的風險預測能力，BNP 是除年齡之外的 5 年 AF 風險的最強預測因子，而術前 NT-proBNP 水平升高也是術后發生 AF 的獨立危險因素。
然而，對于 AF 發生發展、復發及其并發癥的預測，理想的 NP 截斷值還未達成共識。另外，NP 的檢測時間點和頻率以及檢測方法還存在爭議，還需要進一步的研究。
2.2.3 BNP/NT-proBNP 在術后并發癥中的預測價值
圍術期監測血漿 BNP/NT-proBNP 濃度不僅可以評估患者的術前循環和心功能狀態，還可以預測術后并發癥的發生，指導臨床醫生提前干預和預防嚴重并發癥的發生。術前高水平 NT-proBNP 是胸科術后并發癥發生的危險因素。雖然胸科手術術后 NT-proBNP 波動較大，但如果術后 5 d 內持續升高，則術后早期并發癥（住院期間發生的 Clavien-Dindo 分級≥2 級）和晚期并發癥（術后 3 個月內出現的 Clavien-Dindo 分級≥2 級）的風險會明顯增加[31]。Brandstrup 等[32]的研究發現，在結直腸切除術患者中，NT-proBNP 的血清水平與液體治療的量相關，液體量的增加導致 NT-proBNP 的水平增加，同時術前 NT-proBNP 的水平可以預測術后 AF、心室顫動、呼吸衰竭、肺水腫等心肺并發癥的發生。NT-proBNP 可能是一個潛在的預測術后并發癥的有效生物標志物，并可指導術中液體治療管理。
2.2.4 BNP/NT-proBNP 在住院患者預后生存中的預測價值
一些研究評估了 BNP/NT-proBNP 的預后價值，研究[33]發現 BNP 水平≥1 730 pg/mL 患者住院死亡率是 BNP 水平<430 pg/mL 的 3 倍，BNP≥230 pg/mL 或更高的患者發生未來 HF 事件的相對風險為 7.0。NT-proBNP 水平可以預測擇期血管手術患者的術后不良事件的發生，水平升高與心肌損傷增加和住院時間延長相關[34]。NT-proBNP 是慢性透析患者 2 年心血管相關死亡率的預測指標[35]，其水平升高與感染性心內膜炎患者的院內死亡率和 1 年死亡率獨立相關[36]。因此，BNP/NT-proBNP 可用于遠期預后的預測和風險分層。
2.3 NT-proBNP 導向治療
急性失代償性 HF 是反復住院的主要原因，識別具有再次入院風險的急性失代償性 HF 的個體對于實施預防性干預非常重要。PRIMA Ⅱ[37]是最近一項主要的隨機對照試驗，其納入了 405 例 NT-proBNP>1 700 ng/L 的急性失代償性 HF 患者，分別接受 NT-proBNP 指導治療和常規治療，預定目標是從入院到出院 NT-proBNP 降低 30%，結果顯示兩組全因死亡率、HF 再次入院和住院時間差異均無統計學意義。Felker 等[38]的研究也表明，在高風險左室射血分數降低的HF患者中，NT-proBNP 導向治療與常規治療相比不能降低住院率和心血管原因的死亡率。
Stienen 等[37]認為 NT-proBNP 導向治療并不能降低HF患者的 6 個月全因死亡率和 HF 再次入院率，但是可以增加出院率。一項 Meta 分析[39]表明，NT-proBNP 導向治療有利于降低 HF 的入院率和全因死亡率。因此 NT-proBNP 導向治療的效果還沒有統一定論，仍沒有足夠的高質量證據對臨床實踐提出明確的建議。這可能是由于在不同研究中組間基線資料是平衡的，但是不同研究之間所納入的患者并不相同，此外，由于 NT-proBNP 主要經腎臟代謝，因此患者合并有慢性或急性腎功能不全時也會影響研究結果，造成研究結論的不一致。將來的研究需要考慮是否納入合并急性或慢性腎臟功能不全的患者，以及控制年齡、基礎心功能等其它可能直接影響 NT-proBNP 的混雜因素。
2.4 BNP 類似物與HF的治療
2.4.1 奈西立肽
奈西立肽于 2001 年上市，主要通過與 NPR-A 結合發揮作用。早期的一些研究認為奈西立肽增加了 30 d 死亡率和腎臟功能障礙，但是該結果在隨后更多的研究中沒有得到證實。
ASCEND-HF 研究[40]是一項大樣本隨機對照試驗，它納入了 7 141 例急性 HF 患者，隨機分組接受奈西立肽和安慰劑治療 24～168 h。結果顯示，主要終點 6～24 h 呼吸困難改善程度較小，雖然達到了歐洲醫學機構規定的水平，但是并未達到美國監管機構要求的預定顯著水平。此外，結果還表明奈西立肽不能降低 HF 患者 30 d 死亡率和再住院率，也不增加死亡率和腎功能障礙。Gong 等[41]的研究也表明，在急性 HF 患者中，奈西立肽與死亡風險增加和腎臟功能損害無關，但提高了心血管不良事件的發生率。
靜脈注射奈西立肽已經獲得美國食品藥品監督管理局批準，可用于治療慢性HF 以及呼吸困難[40,42]。靜脈推注建議劑量為 2 μg/kg，后續連續輸注 0.01 μg/（kg·min）。奈西立肽治療期間必須密切監測血壓。在治療期間發生低血壓的患者中，應降低輸注速度或停止使用。
奈西立肽作為人工合成 BNP 類似物，具有擴血管、利尿、降低肺動脈壓作用，能減輕 HF 患者的呼吸困難癥狀，但目前尚無充分證據表明其能改善 HF 患者預后并提高生存率。
2.4.2 蛇毒肽
重組人腦鈉肽對急性失代償性HF治療效果并不滿意，研究者擔心該藥的不良反應可能超過其獲益，因此通過新方法對人類成熟 CNP 與曼巴蛇利鈉肽進行融合，合成出蛇毒肽（Cenderitide，CD-NP）。由于 CNP 與 NPR-B 具有高度親和力，且曼巴蛇利鈉肽能與 NPR-A 結合，因此這種重組藥物可充分放大NP的治療效果。研究[43]顯示 CD-NP 能夠同時激活與 NPR-A 和 NPR-B 耦聯的鳥苷酸環化酶，并且與 CNP 相比其血漿半衰期更長。CD-NP 還能增加心肌成纖維細胞中的 cGMP 水平，從而抑制促纖維化因子誘導心肌成纖維細胞增殖。首批人類研究顯示，與安慰劑組相比，CD-NP 不會造成HF患者明顯的低血壓（收縮壓<80 mm Hg 或收縮壓較基線水平下降 30 mm Hg），同時對心率、平均動脈壓均無明顯影響，此外腎小球濾過率<65 mL/（min·1.73 m2）的HF患者使用 CD-NP 后，腎小球濾過率較安慰劑組明顯增加［+15.1 mL/（min·1.73 m2） vs. –7.1 mL/（min·1.73 m2）］[44]。
2.4.3 沙卡布曲纈沙坦（LCZ696）
雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（dual-acting angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNi）是目前最具潛力的HF治療藥物。腦啡肽酶是負責降解NP的重要生物酶，因此 ARNi 能夠在抑制腎素-血管緊張素-醛固酮有害作用的同時擴大NP的有利作用。LCZ696 是首個 ARNi 藥物，該藥由纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙卡布曲按照 1∶1 的比例組成，沙卡布曲可水解為有活性的腦啡肽酶抑制劑 LBQ657。
PARADIGM-HF 研究[45]顯示 LCZ696 較血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）依那普利能夠更好地預防非致死性臨床惡化，可顯著降低猝死率、急診率、住院率，減少惡化癥狀及強化治療的需求。其作用機制包括減少心肌纖維化與肥厚、心肌損傷，且能更好地改善腎功能。PARADIGM-HF 研究者認為 LCZ696 將取代依那普利及其它 ACEI，成為射血分數減少的HF患者的標準治療藥物。此外，LCZ696 在保留射血分數的HF患者中也表現出了良好的治療效果，包括患者的臨床癥狀、腎功能改善及左房重構逆轉[46]。
3 小結與展望
血漿 BNP/NT-proBNP 水平反映心臟功能狀態，其濃度隨 HF 的嚴重程度而升高。當前，BNP/NT-proBNP 用于 HF 的診斷和治療取得了較大進展，在其它疾病的診斷、鑒別診斷和治療中也表現出了巨大的潛力。除此之外，在 AF 發生和復發、術后并發癥、預后生存等方面中的預測作用具有很大應用前景，需要進一步的研究拓展和證實。奈西立肽、CD-NP 和 LCZ696 等作用于 BNP 信號通路的藥物在治療 HF 上已經展現了巨大潛能。同時，NPR 的表達和激活模式在不同的臨床條件下也可能不同。因此，進一步的研究來闡明主要的 NPR 信號通路非常重要。目前研究多集中于 NPR-A，對于 NPR-B、NPR-C 相關作用機制需要更多研究闡明，為開發新型藥物提供基礎，也可為更多疾病的治療和預防提供治療靶點。
利益沖突：無。
作者貢獻：朱易豪、王飛撰寫和修改文章；朱濤對文章進行了指導和修訂。
腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和氨基末端腦鈉肽前體（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是由心肌細胞響應各種刺激而合成和釋放的利鈉肽（natriuretic peptide，NP）家族成員，這些刺激包括體積擴張和壓力超負荷引起的心肌伸展、局部缺血、纖維化和炎癥[1-2]。近年來，BNP/NT-proBNP 在臨床中的應用備受關注，在疾病的診斷以及治療方面的應用和其預測價值成為了近期的研究熱點。本文就 BNP/NT-proBNP 的作用機制及臨床研究進展做一綜述。
1 BNP/NT-proBNP 的合成和作用機制
NP 主要包括 BNP、心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和 C 型利鈉肽（C-type natriuretic peptide，CNP），均有維持循環穩態的功能。BNP 主要是從心室心肌合成和分泌的，在病理狀態下它也可以在心房和心室中合成，ANP 主要由心房合成和分泌。NT-proBNP 是在 BNP 形成過程中產生的沒有生物學活性的氨基端片段。ANP 和 BNP 均可引起血管舒張、利尿和利鈉，從而與腎素-血管緊張素-醛固酮系統對抗并減輕心臟增大的壓力。此外，它還可抑制腎素-血管緊張素系統、內皮素的分泌以及全身交感神經活動[3]。ANP 儲存在顆粒中并易于釋放，而 BNP 響應應激原而進行轉錄和合成，需要更強烈和更長時間的應激以提高循環水平[4]。
NP 的主要生理作用是通過位于細胞膜上的 3 個特定受體介導的，這些受體稱為利鈉肽受體（natriuretic peptide receptor，NPR），分別為 NPR-A、NPR-B 和 NPR-C[5]。NPR-A 是 NP 家族的主要生物活性受體，廣泛存在于血管內皮系統以及腦、腎臟、腎上腺等器官，而 NPR-B 主要分布在腦和心臟，NPR-C 則主要分布在神經系統，少量分布于小腸和腎臟[4]。ANP、BNP 和 CNP 分別結合 NPR-A 和 NPR-B，激活鳥苷酸環化酶，從而導致細胞內環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平升高，發揮其生物學效應。ANP/CNP/BNP 與 NPR-C 結合會激活 G 蛋白的 α 亞基，從而抑制腺苷酸環化酶活性，進而導致細胞內環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的水平降低[6]；見圖1。
圖1
NPR 信號通路示意圖
ANP/BNP 與 CNP 分別與 NPR-A 和 NPR-B 結合激活 GC，導致細胞內 cGMP 濃度增加，而 ANP/BNP/CNP 與 NPR-C 的親和力不同，結合后激活 G 蛋白 α 亞單位，抑制 AC，細胞內 cAMP 濃度下降；ANP：心房利鈉肽；BNP：腦鈉肽；CNP：C 型利鈉肽；NPR：利鈉肽受體；AC：腺苷酸環化酶；GTP：三磷酸鳥苷；cGMP：環磷酸鳥苷；ATP：三磷酸腺苷；cAMP：環磷酸腺苷；PLC：磷脂酶 C；DAG：二酰甘油
BNP 可以與心肌成纖維細胞上的 NPR-A 及 NPR-B 結合，增加細胞中 cGMP 水平，抑制轉化生長因子 β（transforming growth factor β，TGF-β）及Ⅰ型膠原蛋白基因的表達，從而減少膠原蛋白的形成和積累，有助于改善心力衰竭（heart failure，HF）發展的病理性心臟重塑[7]。對 BNP 敲除小鼠的研究[8]表明，小鼠對心室壓力超負荷反應降低，心臟纖維化增加。其它證據還表明，BNP 可能還直接影響心肌，抑制心肌肥大和成纖維細胞膠原合成，預防病理性心臟重塑[9]，BNP 還作為自分泌和/或旁分泌因子以發揮其心臟保護作用。
目前，BNP 的消除和降解機制仍然存在一些爭議[8,10]。與 BNP（20 min）相比，NT-proBNP 的半衰期更長（1～2 h），因此血液中的 NT-proBNP 波動較小，總體水平較高[11]。BNP 主要靠中性內肽酶分解清除，另外的清除由 NPR 介導的胞吞和腎臟濾過作用進行[12-13]，而 NT-proBNP 則缺乏主動清除機制，主要依賴腎臟的濾過作用被動清除[4,13]。
2 BNP/NT-proBNP 在臨床中的應用
2.1 BNP/NT-proBNP 用于疾病診斷
2.1.1 BNP/NT-proBNP 與HF的診斷
急性HF是最常見的入院原因，并且其死亡率高。BNP/NT-proBNP 已成為急性HF 發作的強大而靈敏的特定診斷和預后工具，并成為檢測左心室收縮和舒張功能的篩查工具[14-15]。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[16]已經將 BNP/NT-proBNP 納入HF診斷標準，即 BNP>35 pg/mL 和（或）NT-proBNP>125 pg/mL。
2.1.2 BNP/NT-proBNP 與心房顫動的診斷
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的持續性心律失常[17]。BNP/NT-proBNP 在 AF 篩查、治療、預測等方面的研究還存在爭議。但大量研究證實，BNP/NT-proBNP 水平與 AF 的發生和射頻消融[18]及電復律后復發[19-20]相關。Pedersen 等[21]發現，高水平血清 BNP 組患者的 AF 發生率顯著高于低 BNP 組。近期一項多中心回顧性研究[22]表明，NT-proBNP 水平可以用于診斷急性缺血性卒中患者的 AF，其截斷值為 431.0 pg/mL［曲線下面積（area under the curve，AUC）：0.910，95%CI（1.830，5.896），P<0.001］。
2.1.3 BNP/NT-proBNP 與其它疾病的診斷
除了在上述疾病中的應用外，BNP/NT-proBNP 可在急性肺栓塞、肺心病、冠心病、糖尿病性血管病變、HF 相關死亡以及小兒先天性心臟病等疾病中輔助診斷和治療[23]。一些研究[24-25]表明，BNP 和 NT-proBNP 均是急性冠狀動脈綜合征的預測因素，并且具有很高的敏感度（87.8%）及特異度（91.6%），此外 NT-proBNP 的預測準確度高于 BNP（89.7% vs. 88.8%）[24]。NT-proBNP 和 BNP 都是嬰兒和兒童心臟病的標志物，可以區分嬰兒是肺部原因還是心臟原因導致的呼吸窘迫，還可以作為肥厚性心臟病和炎性心臟病的生物標志物[26]。
在急診科，血漿 BNP/NT-proBNP 濃度現已被廣泛應用于 HF 導致的呼吸困難和其它原因導致的呼吸困難的鑒別診斷[27]。BNP 和 NT-proBNP 有望成為診斷 HF 導致的急性發作性呼吸困難的金標準。
2.2 BNP/NT-proBNP 的預測價值
2.2.1 BNP/NT-proBNP 在HF患者預后中的預測價值
血漿 BNP/NT-proBNP 水平是急慢性 HF 預后的獨立預測指標，其升高的濃度與心血管疾病死亡率增加相關。Welsh 等[28]進一步分析了 BNP 的預后價值，該研究表明與其它新出現的生物標志物（例如肽素、腎上腺髓質中段肽、胱抑素 C 和超敏 C 反應蛋白）相比，NT-proBNP 對接受阿法達貝泊治療的射血分數減少 HF 患者發生不良結局有更好的預測作用（AUC：0.732 vs. 0.695、0.687、0.679、0.673）。Zhang 等[29]的研究表明，NT-proBNP 連續監測與腎上腺髓質中段肽、肌鈣蛋白監測相比，可以改善對慢性HF 患者 3 年全因死亡率的預測能力。
2.2.2 BNP/NT-proBNP 在AF復發及并發癥風險中的預測價值
BNP/NT-proBNP 除了輔助診斷 AF，還可以幫助預測 AF 復發及發生 AF 相關并發癥的風險。CHARGE-AF 研究[30]表明，將 BNP 加入到風險預測模型之后，極大地提高了對 5 年 AF 的風險預測能力，BNP 是除年齡之外的 5 年 AF 風險的最強預測因子，而術前 NT-proBNP 水平升高也是術后發生 AF 的獨立危險因素。
然而，對于 AF 發生發展、復發及其并發癥的預測，理想的 NP 截斷值還未達成共識。另外，NP 的檢測時間點和頻率以及檢測方法還存在爭議，還需要進一步的研究。
2.2.3 BNP/NT-proBNP 在術后并發癥中的預測價值
圍術期監測血漿 BNP/NT-proBNP 濃度不僅可以評估患者的術前循環和心功能狀態，還可以預測術后并發癥的發生，指導臨床醫生提前干預和預防嚴重并發癥的發生。術前高水平 NT-proBNP 是胸科術后并發癥發生的危險因素。雖然胸科手術術后 NT-proBNP 波動較大，但如果術后 5 d 內持續升高，則術后早期并發癥（住院期間發生的 Clavien-Dindo 分級≥2 級）和晚期并發癥（術后 3 個月內出現的 Clavien-Dindo 分級≥2 級）的風險會明顯增加[31]。Brandstrup 等[32]的研究發現，在結直腸切除術患者中，NT-proBNP 的血清水平與液體治療的量相關，液體量的增加導致 NT-proBNP 的水平增加，同時術前 NT-proBNP 的水平可以預測術后 AF、心室顫動、呼吸衰竭、肺水腫等心肺并發癥的發生。NT-proBNP 可能是一個潛在的預測術后并發癥的有效生物標志物，并可指導術中液體治療管理。
2.2.4 BNP/NT-proBNP 在住院患者預后生存中的預測價值
一些研究評估了 BNP/NT-proBNP 的預后價值，研究[33]發現 BNP 水平≥1 730 pg/mL 患者住院死亡率是 BNP 水平<430 pg/mL 的 3 倍，BNP≥230 pg/mL 或更高的患者發生未來 HF 事件的相對風險為 7.0。NT-proBNP 水平可以預測擇期血管手術患者的術后不良事件的發生，水平升高與心肌損傷增加和住院時間延長相關[34]。NT-proBNP 是慢性透析患者 2 年心血管相關死亡率的預測指標[35]，其水平升高與感染性心內膜炎患者的院內死亡率和 1 年死亡率獨立相關[36]。因此，BNP/NT-proBNP 可用于遠期預后的預測和風險分層。
2.3 NT-proBNP 導向治療
急性失代償性 HF 是反復住院的主要原因，識別具有再次入院風險的急性失代償性 HF 的個體對于實施預防性干預非常重要。PRIMA Ⅱ[37]是最近一項主要的隨機對照試驗，其納入了 405 例 NT-proBNP>1 700 ng/L 的急性失代償性 HF 患者，分別接受 NT-proBNP 指導治療和常規治療，預定目標是從入院到出院 NT-proBNP 降低 30%，結果顯示兩組全因死亡率、HF 再次入院和住院時間差異均無統計學意義。Felker 等[38]的研究也表明，在高風險左室射血分數降低的HF患者中，NT-proBNP 導向治療與常規治療相比不能降低住院率和心血管原因的死亡率。
Stienen 等[37]認為 NT-proBNP 導向治療并不能降低HF患者的 6 個月全因死亡率和 HF 再次入院率，但是可以增加出院率。一項 Meta 分析[39]表明，NT-proBNP 導向治療有利于降低 HF 的入院率和全因死亡率。因此 NT-proBNP 導向治療的效果還沒有統一定論，仍沒有足夠的高質量證據對臨床實踐提出明確的建議。這可能是由于在不同研究中組間基線資料是平衡的，但是不同研究之間所納入的患者并不相同，此外，由于 NT-proBNP 主要經腎臟代謝，因此患者合并有慢性或急性腎功能不全時也會影響研究結果，造成研究結論的不一致。將來的研究需要考慮是否納入合并急性或慢性腎臟功能不全的患者，以及控制年齡、基礎心功能等其它可能直接影響 NT-proBNP 的混雜因素。
2.4 BNP 類似物與HF的治療
2.4.1 奈西立肽
奈西立肽于 2001 年上市，主要通過與 NPR-A 結合發揮作用。早期的一些研究認為奈西立肽增加了 30 d 死亡率和腎臟功能障礙，但是該結果在隨后更多的研究中沒有得到證實。
ASCEND-HF 研究[40]是一項大樣本隨機對照試驗，它納入了 7 141 例急性 HF 患者，隨機分組接受奈西立肽和安慰劑治療 24～168 h。結果顯示，主要終點 6～24 h 呼吸困難改善程度較小，雖然達到了歐洲醫學機構規定的水平，但是并未達到美國監管機構要求的預定顯著水平。此外，結果還表明奈西立肽不能降低 HF 患者 30 d 死亡率和再住院率，也不增加死亡率和腎功能障礙。Gong 等[41]的研究也表明，在急性 HF 患者中，奈西立肽與死亡風險增加和腎臟功能損害無關，但提高了心血管不良事件的發生率。
靜脈注射奈西立肽已經獲得美國食品藥品監督管理局批準，可用于治療慢性HF 以及呼吸困難[40,42]。靜脈推注建議劑量為 2 μg/kg，后續連續輸注 0.01 μg/（kg·min）。奈西立肽治療期間必須密切監測血壓。在治療期間發生低血壓的患者中，應降低輸注速度或停止使用。
奈西立肽作為人工合成 BNP 類似物，具有擴血管、利尿、降低肺動脈壓作用，能減輕 HF 患者的呼吸困難癥狀，但目前尚無充分證據表明其能改善 HF 患者預后并提高生存率。
2.4.2 蛇毒肽
重組人腦鈉肽對急性失代償性HF治療效果并不滿意，研究者擔心該藥的不良反應可能超過其獲益，因此通過新方法對人類成熟 CNP 與曼巴蛇利鈉肽進行融合，合成出蛇毒肽（Cenderitide，CD-NP）。由于 CNP 與 NPR-B 具有高度親和力，且曼巴蛇利鈉肽能與 NPR-A 結合，因此這種重組藥物可充分放大NP的治療效果。研究[43]顯示 CD-NP 能夠同時激活與 NPR-A 和 NPR-B 耦聯的鳥苷酸環化酶，并且與 CNP 相比其血漿半衰期更長。CD-NP 還能增加心肌成纖維細胞中的 cGMP 水平，從而抑制促纖維化因子誘導心肌成纖維細胞增殖。首批人類研究顯示，與安慰劑組相比，CD-NP 不會造成HF患者明顯的低血壓（收縮壓<80 mm Hg 或收縮壓較基線水平下降 30 mm Hg），同時對心率、平均動脈壓均無明顯影響，此外腎小球濾過率<65 mL/（min·1.73 m2）的HF患者使用 CD-NP 后，腎小球濾過率較安慰劑組明顯增加［+15.1 mL/（min·1.73 m2） vs. –7.1 mL/（min·1.73 m2）］[44]。
2.4.3 沙卡布曲纈沙坦（LCZ696）
雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（dual-acting angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNi）是目前最具潛力的HF治療藥物。腦啡肽酶是負責降解NP的重要生物酶，因此 ARNi 能夠在抑制腎素-血管緊張素-醛固酮有害作用的同時擴大NP的有利作用。LCZ696 是首個 ARNi 藥物，該藥由纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙卡布曲按照 1∶1 的比例組成，沙卡布曲可水解為有活性的腦啡肽酶抑制劑 LBQ657。
PARADIGM-HF 研究[45]顯示 LCZ696 較血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）依那普利能夠更好地預防非致死性臨床惡化，可顯著降低猝死率、急診率、住院率，減少惡化癥狀及強化治療的需求。其作用機制包括減少心肌纖維化與肥厚、心肌損傷，且能更好地改善腎功能。PARADIGM-HF 研究者認為 LCZ696 將取代依那普利及其它 ACEI，成為射血分數減少的HF患者的標準治療藥物。此外，LCZ696 在保留射血分數的HF患者中也表現出了良好的治療效果，包括患者的臨床癥狀、腎功能改善及左房重構逆轉[46]。
3 小結與展望
血漿 BNP/NT-proBNP 水平反映心臟功能狀態，其濃度隨 HF 的嚴重程度而升高。當前，BNP/NT-proBNP 用于 HF 的診斷和治療取得了較大進展，在其它疾病的診斷、鑒別診斷和治療中也表現出了巨大的潛力。除此之外，在 AF 發生和復發、術后并發癥、預后生存等方面中的預測作用具有很大應用前景，需要進一步的研究拓展和證實。奈西立肽、CD-NP 和 LCZ696 等作用于 BNP 信號通路的藥物在治療 HF 上已經展現了巨大潛能。同時，NPR 的表達和激活模式在不同的臨床條件下也可能不同。因此，進一步的研究來闡明主要的 NPR 信號通路非常重要。目前研究多集中于 NPR-A，對于 NPR-B、NPR-C 相關作用機制需要更多研究闡明，為開發新型藥物提供基礎，也可為更多疾病的治療和預防提供治療靶點。
利益沖突：無。
作者貢獻：朱易豪、王飛撰寫和修改文章；朱濤對文章進行了指導和修訂。
