引用本文： 逯少斌, 葉誠, 周文策. 營養與炎癥標志物對可切除胰腺癌預后評估的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(12): 1660-1666. doi: 10.7507/1007-9424.202206007 復制
胰腺癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤，預后極差，5年生存率不足5%，是導致全球癌癥死亡的第7大原因[1]。目前，關于可切除胰腺癌患者的預后評估主要通過腫瘤分期及分級和周圍組織侵犯等來進行。CA199是胰腺癌臨床診療中最常用的腫瘤標志物，但易受年齡、性別、膽道梗阻、感染等因素的影響，導致其對胰腺癌預后評估的敏感度和特異度不高[2]。因此，簡單、實用的術前胰腺癌預后預測指標仍然相對缺乏。研究[3]表明，消化系統腫瘤患者易出現營養不良，約80%的患者有不同程度的體質量減輕和營養不良，故營養相關指標可能是評估胰腺癌等消化系統腫瘤預后的有效工具。此外，患者自身營養不良狀態與全身炎癥反應是相互聯系的，腫瘤相關炎癥反應對惡性腫瘤的發生發展起著至關重要的作用[4]。有研究[5]證明，炎癥相關指標與胰腺癌的進展及預后密切相關。筆者就近年來國內外有關營養與炎癥標志物在評價可切除胰腺癌患者預后中的應用研究予以綜述，旨在為胰腺癌患者預后的評價提供新思路。
1 營養篩查和評定工具與胰腺癌預后的關系
隨著本世紀初腫瘤營養學的提出和相關理論的深入研究，腫瘤患者的營養狀態越來越受到重視。據統計，有40%～80%的腫瘤患者存在營養風險，約20%直接死于營養不良[3]。胰腺癌作為消化系統惡性腫瘤，營養失調和營養不良的發生率較高，常引起術后相關并發癥發生、生存時間縮短等不良預后事件[6]。因此，應用營養篩查和評定工具評估胰腺癌患者的術前營養狀態，早期發現營養不良風險，給予恰當的干預措施，可改善患者的臨床結局。隨著研究工作的進展和臨床經驗的總結，新的營養篩查和評定工具不斷涌現，臨床營養指南也在不斷更新，為我們評估胰腺癌的預后提供了更多的選擇。
1.1 營養篩查與胰腺癌預后的關系
營養篩查是運用營養篩查工具判斷患者營養相關風險的過程。目前臨床上常用的篩查工具包括營養風險篩查2002（nutritional risk screening，NRS2002）、簡易營養評估法（mini nutritional assessment，MNA）和營養不良通用篩查工具（malnutrition universal screening tool，MUST）。中華醫學會腸外腸內營養分會推薦NRS2002為我國住院患者營養不良風險篩查的首選工具[7]。最新的一項針對522例接受胰十二指腸切除術患者的多中心研究[8]表明，NRS2002評分 ≥5分是術后胰瘺發生的獨立危險因素，且針對此類患者給予術前營養支持可顯著降低術后胰瘺發生率。
1.2 營養評定工具與胰腺癌預后的關系
營養評定是針對有營養風險的住院患者進一步了解其營養狀況的過程。包括基本評定和綜合評分工具兩部分。基本評定內容包括：營養相關病史、膳食調查、體格檢查 ［體質量、體質量指數（body mass index， BMI）、皮褶厚度、握力等］、生化及實驗室檢查（血清白蛋白、轉鐵蛋白、血紅蛋白等）。綜合評分工具是由專業醫師（例如營養師）選用上述參數對有營養風險的患者進行全面詳細營養評估的工具，主要包括主觀全面評定（subjective global assessment，SGA）、患者自評-主觀全面評定（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）等[7]。PG-SGA是臨床應用較多的一種評估和預測腫瘤患者營養狀況及臨床結局的主要手段，相較于SGA有更高的敏感度和特異度[9]。
綜上所述，對于胰腺癌患者營養狀況評估的工具有很多種，其各自有優缺點（表1），但至今仍缺乏一個國際公認的標準。 NRS2002和PG-SGA是腫瘤患者營養風險篩查與評估較敏感的工具，可進一步驗證其在胰腺癌患者中的應用價值。然而，上述評估工具需要專業醫師介入，且耗時較長難以廣泛應用；其次，一些評估工具是患者本人和工作人員的主觀性評價，缺乏客觀、準確的實驗室指標支持，標準不一，可重復性不高。因此，在臨床工作中，要針對性的選擇合適的評估工具，同時結合一些有意義的實驗室指標，才能準確評估患者的全身狀態，進一步指導個體化治療，改善患者的營養狀態和預后。
表1
不同營養篩查和評定工具的比較
2 外周血炎癥標志物與可切除胰腺癌預后的關系
在已確診的腫瘤中，越來越多的研究證明了全身炎癥反應在腫瘤進展和腫瘤患者生存時間中的重要作用[4]。對于腫瘤患者，全身炎癥反應可作為其預后的獨立危險因素[10]。近年的研究表明[11]，全身炎癥反應的血清學標志物如中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）等炎癥評分可以為胰腺癌患者的預后提供更多信息，并提供更好的患者風險分層。
2.1 NLR與可切除胰腺癌預后的關系
NLR能夠反映腫瘤微環境中中性粒細胞與淋巴細胞的狀態，中性粒細胞通過多種機制在癌癥進展中起重要作用，包括血管生成、免疫抑制和癌癥轉移[12]，而淋巴細胞在T細胞介導的抗腫瘤反應中起重要作用[13]。NLR升高提示腫瘤微環境改變，是胃癌、肝癌等實體腫瘤進展、轉移及預后不良的獨立危險因素[14]。NLR在胰腺癌患者的預后預測中同樣具有重要的作用。在一項針對胰腺癌患者的大型回顧性分析中顯示，NLR ≥5是預后不良的獨立危險因素[15]。Pointer等[11]進一步探索NLR預測可切除胰腺癌的能力，單因素分析時發現NLR增高與總生存期（overall survival， OS）縮短和無復發生存率下降有關，多因素分析顯示NLR具有獨立預后意義。 一項包括43項隊列研究的薈萃分析也證明了NLR升高與胰腺癌患者預后不良之間存在關聯[16]。 然而，有研究[17- 18]卻并未發現NLR與胰腺癌患者預后之間的關系。存在這種爭議的可能原因包括患者群體的不同、采血時間以及是否接受新輔助治療等，仍需要進一步的多中心、大樣本量、前瞻性的研究去驗證。
2.2 PLR與可切除胰腺癌預后的關系
血小板主要通過保護腫瘤細胞免受免疫消除和促進腫瘤細胞跨內皮細胞遷移來參與腫瘤的侵襲性行為[19]。PLR作為一種易于獲得的生物學標志物，是多種惡性腫瘤（如卵巢癌、非小細胞肺癌等）的預后預測指標[20-21]。有研究[22-24]表明，高PLR與可切除胰腺癌患者的預后不良有關。Song等[25]的一項薈萃分析表明PLR是胰腺癌患者預后的獨立危險因素。 因此PLR有希望成為預測胰腺癌患者預后的生物學標志物之一。然而，關于PLR在胰腺癌預后中的作用沒有一致的結論。 Chawla等[17]通過分析217例接受手術治療的胰腺癌患者的資料表明，PLR與可切除胰腺癌的預后無關。因此，通過多中心、大樣本量研究進一步探討PLR與可切除胰腺癌患者預后的關系仍是十分必要的。
2.3 LMR與可切除胰腺癌預后的關系
越來越多的證據表明，腫瘤相關單核細胞可促進腫瘤進展，可通過分泌多種細胞因子促進腫瘤相關血管生成和腫瘤細胞外基質重塑，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移[26]。LMR同樣被廣泛證明是多種惡性腫瘤的預后指標[27]。在胰腺腫瘤方面，Kubota等[28]的研究表明，LMR是胰腺癌患者手術后OS和無病生存期（disease free survival，DFS）的獨立預測因素。一項納入了11項3 338例胰腺癌患者的meta分析結果[29]表明，LMR升高與胰腺癌患者更長的OS和無進展生存期（progression-free survival，PFS）、DFS及疾病進展時間顯著相關；此外，亞組分析顯示，無論種族、研究設計、治療、可變類型和LMR的臨界值如何，高LMR與胰腺癌患者更長的OS顯著相關。由于相關的研究較少，仍需進一步的大規模、多中心、前瞻性研究來驗證LMR與胰腺癌患者預后的關系。
2.4 炎癥相關多指標聯合與可切除胰腺癌預后的關系
全身炎性反應指數（systemic inflammation response index，SIRI）是基于淋巴細胞、中性粒細胞和單核細胞的新型炎癥相關指數，已證明其可用于反映全身炎癥狀態[30]， 而且在隨后的研究中發現SIRI與多種惡性腫瘤（如子宮頸癌、結直腸癌、胃癌、膽囊癌等）的預后相關[31]。 在關于SIRI的一項研究中， Qi等[30]針對接受姑息化學治療的晚期胰腺癌患者的分析表明，SIRI <1.8組的中位疾病進展時間 ［HR=2.248，95%CI為（1.559，3.535），P=0.003］ 和OS ［HR=2.789，95%CI為（1.897，4.121），P＜0.001］ 明顯長于SIRI ≥1.8組。 因此，SIRI有可能成為評估胰腺癌患者預后的新預測指標。而對于可切除的胰腺癌患者，Li等[32]的研究表明，SIRI是胰腺癌患者根治性手術后OS和DFS的重要預測指標。
與SIRI類似，系統免疫性炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）是聯合中性粒細胞、淋巴細胞及血小板的炎癥相關指數。對于可切除的胰腺癌患者，術前SII ＞900 ［HR=2.32，95%CI為（1.55，3.48）］ 是特異性生存和復發的獨立預后因素，且效果可能優于NLR和PLR[33]。隨后，SII與多種實體惡性腫瘤之間的預后關系已得到進一步的驗證[34]。
綜上所述，多指標聯合雖能改善腫瘤患者的預后預測效能，但是由于各指標間可能相互影響，一味地聯合有時不僅無法提高預測效能，甚至使其在預后預測中失去價值。SIRI和SII作為NLR、PLR、LMR等指數的聯合版本，其對可切除胰腺癌患者的預后預測價值仍需進一步的驗證。有關外周血炎癥標志物與可切除胰腺癌預后的關系總結見表2。
表2
外周血炎癥標志物與可切除胰腺癌預后的關系總結
3 營養和炎癥的聯合標志物與可切除胰腺癌預后的關系
3.1 C反應蛋白與血清白蛋白聯合標志物與可切除胰腺癌預后的關系
C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種由肝臟合成的急性期反應蛋白，是反映全身炎性反應嚴重程度的重要標志物之一，CRP水平升高可能與多種惡性腫瘤的不良預后相關[35]。血清白蛋白（albumin，ALB）是最常用的營養狀況指標之一，其對機體的中長期營養評估具有重要價值，還可以反映患者的炎癥狀態[36]。 CRP/Alb比值（C-reactive protein to albumin ratio，CRA）最初用于對膿毒血癥患者的早期預警評分及結局的預測[37]。在隨后的研究[38]也證明了CRA是多種惡性腫瘤（肝細胞癌、食管癌、胃癌等）的預后指標。在胰腺癌患者的預后方面，有研究[39]表明，對于接受胰腺切除術的患者，CRA升高是OS縮短的有用且顯著的預測指標。后續研究[40]顯示，對可切除胰腺癌患者術前CRA越高提示腫瘤分化程度越低、TNM分期越晚，故CRA可以作為判定胰腺癌患者病情發展情況的指標。最近的一項包括15項2 985例胰腺癌患者的薈萃分析也證明了CRA升高與胰腺癌患者的OS有密切關系[41]。總之，CRA能夠反映胰腺癌患者術前的免疫炎癥及營養狀況，也能預測患者的臨床結局，通過加強對高CRA患者圍手術期的營養支持，可改善患者的營養狀況及預后。
此外，一種基于CRP和ALB開發的格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS），是評估多種惡性腫瘤預后的重要影響因素。改良格拉斯哥預后評分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）對于腫瘤患者的炎癥狀態及預后評估具有更高的價值[42]。對于胰腺癌，有研究[43]顯示術前GPS或者mGPS是可切除胰腺癌患者的獨立危險因素，mGPS是胰腺癌患者術后OS的一個重要決定因素，也是晚期胰腺癌患者預后的一個獨立預測指標。此外，mGPS也被證實是包括胃癌等多種腫瘤的重要的預后預測指標[44]。mGPS可評價腫瘤患者營養狀況及全身炎癥反應狀態并快速評價惡性腫瘤患者預后，具有臨床實用價值。
3.2 預后營養指數與可切除胰腺癌預后的關系
預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）是1980年由Buzby等[45]首次提出，主要用于評估住院患者營養狀態和預測胃腸道手術風險。PNI是由ALB和外周血淋巴細胞計數（PNI=ALB+5×淋巴細胞）計算所得。有研究[46]表明， 對于不同類型腫瘤如胃癌、結直腸癌和食管癌，低PNI是其術后短期并發癥和長期不良預后的獨立危險因素。 Abe 等[47]的一項包括329例接受手術治療的胰腺癌患者的研究表明，PNI是OS和DFS的獨立危險因素。有2項薈萃分析[48-49]研究了PNI在胰腺癌中的預后價值，都證明了較低的PNI與較差的OS顯著相關，同時兩項研究根據腫瘤分期、治療方法、樣本量、臨界值和研究質量進行亞組分析， PNI與胰腺癌預后的顯著關系不受影響。因此，PNI可用于評估胰腺癌患者術前營養狀況，并為改善患者預后提供幫助。
3.3 控制營養狀況評分與可切除胰腺癌預后的關系
控制營養狀況評分（controlling nutritional status score，CONUT）是根據ALB、淋巴細胞和總膽固醇計算得出，早期作為不良營養狀況的篩查工具，現已被證明是各種慢性疾病的預后因素的預測指標[50]。與 PNI 相比，CONUT 評分還包括血清總膽固醇水平的測量。膽固醇作為細胞膜的重要組成部分，參與許多與腫瘤發展，進展和免疫原性相關的信號通路；此外，膽固醇水平是一個重要的營養指標。因此，CONUT 評分被認為是比 PNI 更好的營養和免疫預后因素[51]。目前，越來越多的研究表明，CONUT評分高的患者營養狀況通常較差，并與促進腫瘤侵襲和轉移相關，這對腫瘤患者的生存預后具有重要意義[52-53]。 有研究[54]表明，CONUT評分是胰腺切除術后胰腺癌患者生存期的獨立危險因素。Wang等[51]通過對294例胰腺癌患者的回顧性研究發現，術前CONUT評分是胰腺癌患者術后OS和PFS的獨立危險因素，且CONUT評分與血清CA199的組合比單獨使用血清CA199在評估術后胰腺癌患者的生存預后時更有效，并且具有更高的預測價值。CONUT評分具有測量成本低、可操作性強等特點，在臨床胰腺癌患者術前營養及預后評估中僅次于PNI，可望成為另一種被廣泛使用的評價指標。
3.4 晚期肺癌炎癥指數與可切除胰腺癌預后的關系
晚期肺癌炎癥指數（advanced lung cancer inflammation index，ALI）是一種由BMI、ALB和NLR組成的，用于評估晚期肺癌患者炎癥與營養狀態的預后指標[55]。該指標既能反映腫瘤相關的全身炎性反應，也能反映腫瘤患者的營養狀況。在多種腫瘤中，包括食管癌、結直腸癌、鱗狀頭頸部癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤等，低ALI與這些腫瘤患者的不良預后存在顯著相關性[56]。對于胰腺癌，一項包括141例胰腺癌患者的小型隊列研究[57]表明，ALI是接受放化療的晚期胰腺癌患者OS和PFS的獨立預后預測因素。ALI作為最近發現的一種炎癥與營養相關的預后指標，其在胰腺癌方面的研究仍然較少，還需要進行更多的大規模、多中心的前瞻性研究，以進一步驗證ALI與可切除胰腺癌預后的關系。
總之，營養與炎癥的聯合標志物能夠更加全面的反映患者的整體機體狀態，相較于外周血炎癥標志物對于可切除胰腺癌的預后具有更高的預測效能[39，47，54]，且PNI及CONUT評分已被應用于可切除胰腺癌患者的術前評估、預后預測及臨床決策中。此外，像ALI等新的反映患者免疫營養狀態的標志物相繼提出并得到驗證。未來可能會有更加準確、敏感、適用性強的需要我們去發掘和研究。有關營養和炎癥的聯合標志物與可切除胰腺癌預后的關系總結見表3。
表3
營養和炎癥的聯合標志物與可切除胰腺癌預后的關系總結
4 小結與展望
目前，可切除胰腺癌患者術前營養狀態及全身炎癥反應越來越受到臨床醫生的重視，多種營養評估工具與炎癥相關生物學標志物被用于評估患者術前狀態和預測臨床結局。然而，單一指標對于預測胰腺癌患者預后的作用尚存爭議，仍需更全面而深入的探討。聯合營養與炎癥相關指標能夠更加全面地評估患者的全身狀態，但盲目的組合并不一定提高預測效能，需要臨床醫生針對性的選擇合適的營養評估工具與炎癥相關指標，才能對患者預后做出個體化評估、協助做出治療決策。營養與炎癥相關指標在可切除胰腺癌預后評估中的價值，仍缺乏高級別循證醫學證據的支持。因此有必要開展更大樣本量和多中心前瞻性研究，以進一步證實營養與炎癥標志物對可切除胰腺癌的預后評估價值，從而對患者風險評價，臨床診治等提供更可靠和更準確的循證醫學依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：逯少斌負責查閱文獻、起草和撰寫文章；葉誠修訂論文格式、文章結構、文章重要論點；周文策負責指導文稿撰寫并對文稿的內容進行審閱。
胰腺癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤，預后極差，5年生存率不足5%，是導致全球癌癥死亡的第7大原因[1]。目前，關于可切除胰腺癌患者的預后評估主要通過腫瘤分期及分級和周圍組織侵犯等來進行。CA199是胰腺癌臨床診療中最常用的腫瘤標志物，但易受年齡、性別、膽道梗阻、感染等因素的影響，導致其對胰腺癌預后評估的敏感度和特異度不高[2]。因此，簡單、實用的術前胰腺癌預后預測指標仍然相對缺乏。研究[3]表明，消化系統腫瘤患者易出現營養不良，約80%的患者有不同程度的體質量減輕和營養不良，故營養相關指標可能是評估胰腺癌等消化系統腫瘤預后的有效工具。此外，患者自身營養不良狀態與全身炎癥反應是相互聯系的，腫瘤相關炎癥反應對惡性腫瘤的發生發展起著至關重要的作用[4]。有研究[5]證明，炎癥相關指標與胰腺癌的進展及預后密切相關。筆者就近年來國內外有關營養與炎癥標志物在評價可切除胰腺癌患者預后中的應用研究予以綜述，旨在為胰腺癌患者預后的評價提供新思路。
1 營養篩查和評定工具與胰腺癌預后的關系
隨著本世紀初腫瘤營養學的提出和相關理論的深入研究，腫瘤患者的營養狀態越來越受到重視。據統計，有40%～80%的腫瘤患者存在營養風險，約20%直接死于營養不良[3]。胰腺癌作為消化系統惡性腫瘤，營養失調和營養不良的發生率較高，常引起術后相關并發癥發生、生存時間縮短等不良預后事件[6]。因此，應用營養篩查和評定工具評估胰腺癌患者的術前營養狀態，早期發現營養不良風險，給予恰當的干預措施，可改善患者的臨床結局。隨著研究工作的進展和臨床經驗的總結，新的營養篩查和評定工具不斷涌現，臨床營養指南也在不斷更新，為我們評估胰腺癌的預后提供了更多的選擇。
1.1 營養篩查與胰腺癌預后的關系
營養篩查是運用營養篩查工具判斷患者營養相關風險的過程。目前臨床上常用的篩查工具包括營養風險篩查2002（nutritional risk screening，NRS2002）、簡易營養評估法（mini nutritional assessment，MNA）和營養不良通用篩查工具（malnutrition universal screening tool，MUST）。中華醫學會腸外腸內營養分會推薦NRS2002為我國住院患者營養不良風險篩查的首選工具[7]。最新的一項針對522例接受胰十二指腸切除術患者的多中心研究[8]表明，NRS2002評分 ≥5分是術后胰瘺發生的獨立危險因素，且針對此類患者給予術前營養支持可顯著降低術后胰瘺發生率。
1.2 營養評定工具與胰腺癌預后的關系
營養評定是針對有營養風險的住院患者進一步了解其營養狀況的過程。包括基本評定和綜合評分工具兩部分。基本評定內容包括：營養相關病史、膳食調查、體格檢查 ［體質量、體質量指數（body mass index， BMI）、皮褶厚度、握力等］、生化及實驗室檢查（血清白蛋白、轉鐵蛋白、血紅蛋白等）。綜合評分工具是由專業醫師（例如營養師）選用上述參數對有營養風險的患者進行全面詳細營養評估的工具，主要包括主觀全面評定（subjective global assessment，SGA）、患者自評-主觀全面評定（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）等[7]。PG-SGA是臨床應用較多的一種評估和預測腫瘤患者營養狀況及臨床結局的主要手段，相較于SGA有更高的敏感度和特異度[9]。
綜上所述，對于胰腺癌患者營養狀況評估的工具有很多種，其各自有優缺點（表1），但至今仍缺乏一個國際公認的標準。 NRS2002和PG-SGA是腫瘤患者營養風險篩查與評估較敏感的工具，可進一步驗證其在胰腺癌患者中的應用價值。然而，上述評估工具需要專業醫師介入，且耗時較長難以廣泛應用；其次，一些評估工具是患者本人和工作人員的主觀性評價，缺乏客觀、準確的實驗室指標支持，標準不一，可重復性不高。因此，在臨床工作中，要針對性的選擇合適的評估工具，同時結合一些有意義的實驗室指標，才能準確評估患者的全身狀態，進一步指導個體化治療，改善患者的營養狀態和預后。
表1
不同營養篩查和評定工具的比較
2 外周血炎癥標志物與可切除胰腺癌預后的關系
在已確診的腫瘤中，越來越多的研究證明了全身炎癥反應在腫瘤進展和腫瘤患者生存時間中的重要作用[4]。對于腫瘤患者，全身炎癥反應可作為其預后的獨立危險因素[10]。近年的研究表明[11]，全身炎癥反應的血清學標志物如中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）等炎癥評分可以為胰腺癌患者的預后提供更多信息，并提供更好的患者風險分層。
2.1 NLR與可切除胰腺癌預后的關系
NLR能夠反映腫瘤微環境中中性粒細胞與淋巴細胞的狀態，中性粒細胞通過多種機制在癌癥進展中起重要作用，包括血管生成、免疫抑制和癌癥轉移[12]，而淋巴細胞在T細胞介導的抗腫瘤反應中起重要作用[13]。NLR升高提示腫瘤微環境改變，是胃癌、肝癌等實體腫瘤進展、轉移及預后不良的獨立危險因素[14]。NLR在胰腺癌患者的預后預測中同樣具有重要的作用。在一項針對胰腺癌患者的大型回顧性分析中顯示，NLR ≥5是預后不良的獨立危險因素[15]。Pointer等[11]進一步探索NLR預測可切除胰腺癌的能力，單因素分析時發現NLR增高與總生存期（overall survival， OS）縮短和無復發生存率下降有關，多因素分析顯示NLR具有獨立預后意義。 一項包括43項隊列研究的薈萃分析也證明了NLR升高與胰腺癌患者預后不良之間存在關聯[16]。 然而，有研究[17- 18]卻并未發現NLR與胰腺癌患者預后之間的關系。存在這種爭議的可能原因包括患者群體的不同、采血時間以及是否接受新輔助治療等，仍需要進一步的多中心、大樣本量、前瞻性的研究去驗證。
2.2 PLR與可切除胰腺癌預后的關系
血小板主要通過保護腫瘤細胞免受免疫消除和促進腫瘤細胞跨內皮細胞遷移來參與腫瘤的侵襲性行為[19]。PLR作為一種易于獲得的生物學標志物，是多種惡性腫瘤（如卵巢癌、非小細胞肺癌等）的預后預測指標[20-21]。有研究[22-24]表明，高PLR與可切除胰腺癌患者的預后不良有關。Song等[25]的一項薈萃分析表明PLR是胰腺癌患者預后的獨立危險因素。 因此PLR有希望成為預測胰腺癌患者預后的生物學標志物之一。然而，關于PLR在胰腺癌預后中的作用沒有一致的結論。 Chawla等[17]通過分析217例接受手術治療的胰腺癌患者的資料表明，PLR與可切除胰腺癌的預后無關。因此，通過多中心、大樣本量研究進一步探討PLR與可切除胰腺癌患者預后的關系仍是十分必要的。
2.3 LMR與可切除胰腺癌預后的關系
越來越多的證據表明，腫瘤相關單核細胞可促進腫瘤進展，可通過分泌多種細胞因子促進腫瘤相關血管生成和腫瘤細胞外基質重塑，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移[26]。LMR同樣被廣泛證明是多種惡性腫瘤的預后指標[27]。在胰腺腫瘤方面，Kubota等[28]的研究表明，LMR是胰腺癌患者手術后OS和無病生存期（disease free survival，DFS）的獨立預測因素。一項納入了11項3 338例胰腺癌患者的meta分析結果[29]表明，LMR升高與胰腺癌患者更長的OS和無進展生存期（progression-free survival，PFS）、DFS及疾病進展時間顯著相關；此外，亞組分析顯示，無論種族、研究設計、治療、可變類型和LMR的臨界值如何，高LMR與胰腺癌患者更長的OS顯著相關。由于相關的研究較少，仍需進一步的大規模、多中心、前瞻性研究來驗證LMR與胰腺癌患者預后的關系。
2.4 炎癥相關多指標聯合與可切除胰腺癌預后的關系
全身炎性反應指數（systemic inflammation response index，SIRI）是基于淋巴細胞、中性粒細胞和單核細胞的新型炎癥相關指數，已證明其可用于反映全身炎癥狀態[30]， 而且在隨后的研究中發現SIRI與多種惡性腫瘤（如子宮頸癌、結直腸癌、胃癌、膽囊癌等）的預后相關[31]。 在關于SIRI的一項研究中， Qi等[30]針對接受姑息化學治療的晚期胰腺癌患者的分析表明，SIRI <1.8組的中位疾病進展時間 ［HR=2.248，95%CI為（1.559，3.535），P=0.003］ 和OS ［HR=2.789，95%CI為（1.897，4.121），P＜0.001］ 明顯長于SIRI ≥1.8組。 因此，SIRI有可能成為評估胰腺癌患者預后的新預測指標。而對于可切除的胰腺癌患者，Li等[32]的研究表明，SIRI是胰腺癌患者根治性手術后OS和DFS的重要預測指標。
與SIRI類似，系統免疫性炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）是聯合中性粒細胞、淋巴細胞及血小板的炎癥相關指數。對于可切除的胰腺癌患者，術前SII ＞900 ［HR=2.32，95%CI為（1.55，3.48）］ 是特異性生存和復發的獨立預后因素，且效果可能優于NLR和PLR[33]。隨后，SII與多種實體惡性腫瘤之間的預后關系已得到進一步的驗證[34]。
綜上所述，多指標聯合雖能改善腫瘤患者的預后預測效能，但是由于各指標間可能相互影響，一味地聯合有時不僅無法提高預測效能，甚至使其在預后預測中失去價值。SIRI和SII作為NLR、PLR、LMR等指數的聯合版本，其對可切除胰腺癌患者的預后預測價值仍需進一步的驗證。有關外周血炎癥標志物與可切除胰腺癌預后的關系總結見表2。
表2
外周血炎癥標志物與可切除胰腺癌預后的關系總結
3 營養和炎癥的聯合標志物與可切除胰腺癌預后的關系
3.1 C反應蛋白與血清白蛋白聯合標志物與可切除胰腺癌預后的關系
C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種由肝臟合成的急性期反應蛋白，是反映全身炎性反應嚴重程度的重要標志物之一，CRP水平升高可能與多種惡性腫瘤的不良預后相關[35]。血清白蛋白（albumin，ALB）是最常用的營養狀況指標之一，其對機體的中長期營養評估具有重要價值，還可以反映患者的炎癥狀態[36]。 CRP/Alb比值（C-reactive protein to albumin ratio，CRA）最初用于對膿毒血癥患者的早期預警評分及結局的預測[37]。在隨后的研究[38]也證明了CRA是多種惡性腫瘤（肝細胞癌、食管癌、胃癌等）的預后指標。在胰腺癌患者的預后方面，有研究[39]表明，對于接受胰腺切除術的患者，CRA升高是OS縮短的有用且顯著的預測指標。后續研究[40]顯示，對可切除胰腺癌患者術前CRA越高提示腫瘤分化程度越低、TNM分期越晚，故CRA可以作為判定胰腺癌患者病情發展情況的指標。最近的一項包括15項2 985例胰腺癌患者的薈萃分析也證明了CRA升高與胰腺癌患者的OS有密切關系[41]。總之，CRA能夠反映胰腺癌患者術前的免疫炎癥及營養狀況，也能預測患者的臨床結局，通過加強對高CRA患者圍手術期的營養支持，可改善患者的營養狀況及預后。
此外，一種基于CRP和ALB開發的格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS），是評估多種惡性腫瘤預后的重要影響因素。改良格拉斯哥預后評分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）對于腫瘤患者的炎癥狀態及預后評估具有更高的價值[42]。對于胰腺癌，有研究[43]顯示術前GPS或者mGPS是可切除胰腺癌患者的獨立危險因素，mGPS是胰腺癌患者術后OS的一個重要決定因素，也是晚期胰腺癌患者預后的一個獨立預測指標。此外，mGPS也被證實是包括胃癌等多種腫瘤的重要的預后預測指標[44]。mGPS可評價腫瘤患者營養狀況及全身炎癥反應狀態并快速評價惡性腫瘤患者預后，具有臨床實用價值。
3.2 預后營養指數與可切除胰腺癌預后的關系
預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）是1980年由Buzby等[45]首次提出，主要用于評估住院患者營養狀態和預測胃腸道手術風險。PNI是由ALB和外周血淋巴細胞計數（PNI=ALB+5×淋巴細胞）計算所得。有研究[46]表明， 對于不同類型腫瘤如胃癌、結直腸癌和食管癌，低PNI是其術后短期并發癥和長期不良預后的獨立危險因素。 Abe 等[47]的一項包括329例接受手術治療的胰腺癌患者的研究表明，PNI是OS和DFS的獨立危險因素。有2項薈萃分析[48-49]研究了PNI在胰腺癌中的預后價值，都證明了較低的PNI與較差的OS顯著相關，同時兩項研究根據腫瘤分期、治療方法、樣本量、臨界值和研究質量進行亞組分析， PNI與胰腺癌預后的顯著關系不受影響。因此，PNI可用于評估胰腺癌患者術前營養狀況，并為改善患者預后提供幫助。
3.3 控制營養狀況評分與可切除胰腺癌預后的關系
控制營養狀況評分（controlling nutritional status score，CONUT）是根據ALB、淋巴細胞和總膽固醇計算得出，早期作為不良營養狀況的篩查工具，現已被證明是各種慢性疾病的預后因素的預測指標[50]。與 PNI 相比，CONUT 評分還包括血清總膽固醇水平的測量。膽固醇作為細胞膜的重要組成部分，參與許多與腫瘤發展，進展和免疫原性相關的信號通路；此外，膽固醇水平是一個重要的營養指標。因此，CONUT 評分被認為是比 PNI 更好的營養和免疫預后因素[51]。目前，越來越多的研究表明，CONUT評分高的患者營養狀況通常較差，并與促進腫瘤侵襲和轉移相關，這對腫瘤患者的生存預后具有重要意義[52-53]。 有研究[54]表明，CONUT評分是胰腺切除術后胰腺癌患者生存期的獨立危險因素。Wang等[51]通過對294例胰腺癌患者的回顧性研究發現，術前CONUT評分是胰腺癌患者術后OS和PFS的獨立危險因素，且CONUT評分與血清CA199的組合比單獨使用血清CA199在評估術后胰腺癌患者的生存預后時更有效，并且具有更高的預測價值。CONUT評分具有測量成本低、可操作性強等特點，在臨床胰腺癌患者術前營養及預后評估中僅次于PNI，可望成為另一種被廣泛使用的評價指標。
3.4 晚期肺癌炎癥指數與可切除胰腺癌預后的關系
晚期肺癌炎癥指數（advanced lung cancer inflammation index，ALI）是一種由BMI、ALB和NLR組成的，用于評估晚期肺癌患者炎癥與營養狀態的預后指標[55]。該指標既能反映腫瘤相關的全身炎性反應，也能反映腫瘤患者的營養狀況。在多種腫瘤中，包括食管癌、結直腸癌、鱗狀頭頸部癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤等，低ALI與這些腫瘤患者的不良預后存在顯著相關性[56]。對于胰腺癌，一項包括141例胰腺癌患者的小型隊列研究[57]表明，ALI是接受放化療的晚期胰腺癌患者OS和PFS的獨立預后預測因素。ALI作為最近發現的一種炎癥與營養相關的預后指標，其在胰腺癌方面的研究仍然較少，還需要進行更多的大規模、多中心的前瞻性研究，以進一步驗證ALI與可切除胰腺癌預后的關系。
總之，營養與炎癥的聯合標志物能夠更加全面的反映患者的整體機體狀態，相較于外周血炎癥標志物對于可切除胰腺癌的預后具有更高的預測效能[39，47，54]，且PNI及CONUT評分已被應用于可切除胰腺癌患者的術前評估、預后預測及臨床決策中。此外，像ALI等新的反映患者免疫營養狀態的標志物相繼提出并得到驗證。未來可能會有更加準確、敏感、適用性強的需要我們去發掘和研究。有關營養和炎癥的聯合標志物與可切除胰腺癌預后的關系總結見表3。
表3
營養和炎癥的聯合標志物與可切除胰腺癌預后的關系總結
4 小結與展望
目前，可切除胰腺癌患者術前營養狀態及全身炎癥反應越來越受到臨床醫生的重視，多種營養評估工具與炎癥相關生物學標志物被用于評估患者術前狀態和預測臨床結局。然而，單一指標對于預測胰腺癌患者預后的作用尚存爭議，仍需更全面而深入的探討。聯合營養與炎癥相關指標能夠更加全面地評估患者的全身狀態，但盲目的組合并不一定提高預測效能，需要臨床醫生針對性的選擇合適的營養評估工具與炎癥相關指標，才能對患者預后做出個體化評估、協助做出治療決策。營養與炎癥相關指標在可切除胰腺癌預后評估中的價值，仍缺乏高級別循證醫學證據的支持。因此有必要開展更大樣本量和多中心前瞻性研究，以進一步證實營養與炎癥標志物對可切除胰腺癌的預后評估價值，從而對患者風險評價，臨床診治等提供更可靠和更準確的循證醫學依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：逯少斌負責查閱文獻、起草和撰寫文章；葉誠修訂論文格式、文章結構、文章重要論點；周文策負責指導文稿撰寫并對文稿的內容進行審閱。
