隨著全球人口老齡化進程加快，老年肺移植受者數量也迅速增加，患有嚴重終末期肺疾病的老年患者往往合并其它臟器疾病，其中心血管系統疾病以冠狀動脈和心臟瓣膜疾病最為常見，且對移植受者預后產生較大影響。近年來，移植量較大的全球肺移植中心，從老年受者的特征、肺移植和心臟疾病治療策略的選擇、術后并發癥和死亡相關影響因素分析等方面開展研究，闡明了影響合并心血管疾病的老年肺移植受者預后的相關因素。對于合并瓣膜疾病的老年肺移植受者，目前研究還處于起步階段，隨著經導管瓣膜介入技術快速發展，也將使老年肺移植受者獲益。本文綜述了合并心血管疾病的老年肺移植受者的治療進展，進一步展望未來此領域臨床研究的方向。
引用本文： 焦國慧, 盛雅婷, 陳靜瑜. 合并心血管疾病的老年肺移植受者治療的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(12): 1671-1677. doi: 10.7507/1007-4848.202108094 復制
隨著人口老齡化進程的加快和全球器官分配原則的不斷調整，全球移植受者的年齡從1988年的35～49歲，增長到2012年的50～64歲[1]。在美國肺移植受者群體中，65歲以上受者占受者總體比例從2008年的14.6%增長至2017年 30.1%[2]。老年人群中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery disease，CAD）和高血壓被列為最重要的兩種心血管系統疾病。隨著人口老齡化，老年性心臟瓣膜病也開始受到重視，西方學者[3]提出瓣膜病已成為第三重要的心血管疾病，比心房顫動（房顫）、心肌病、心力衰竭（心衰）等都更為常見。高齡肺移植受者本身是心血管疾病的高發群體，除了CAD，還包括心臟瓣膜病相關結構性心臟病等。實體器官移植受者合并心腦血管疾病的報道并不少見，腎移植受者中，心血管死亡占全因死亡的35%～50%[4]。肝移植受者合并中重度CAD的比例約13.3%[5]，50%的手術相關死亡與心血管合并癥有關，受者術后高發心律失常、心肌缺血或梗死[6]。肝移植受者心血管合并癥高危因素包括糖尿病、術前心血管疾病史、左心室肥厚、年齡>60歲、吸煙、高血壓和血脂異常[4]。全球一些移植經驗豐富的器官移植中心建議，45歲以上受者，如為男性或伴有高血壓/糖尿病病史，需要術前完善CAD的相關檢查[7]。來自臺灣地區的關于5 978例器官移植患者的調查結果[8]顯示，心臟、腎臟和肝臟移植受者術前患有CAD的死亡風險比分別為5.23、1.48和3.95；肝腎移植受者術后深靜脈血栓發生率較高，且移植術后接受免疫抑制治療也可以加速動脈粥樣硬化性疾病的進展。
隨著更多老年患者有機會接受肺移植治療、術后生存期不斷延長，受者心血管狀況對于肺移植中遠期預后的影響越來越受到關注。研究[9]顯示，肺纖維化患者近30%伴有冠狀動脈（冠脈）狹窄程度超過50%，且伴有肺動脈高壓。術前診斷CAD并接受介入或手術治療，已經不再是肺移植的禁忌證。目前觀點認為，有CAD史或輕微心肌缺血表現的肺移植受者，其在肺移植圍術期和沒有CAD的患者相比，面臨更大的風險，通過對其預后、術后并發癥和死亡相關因素的分析，可以對受者的篩選、評估和治療方案的制定提供更多依據。
1 肺移植受者合并冠脈粥樣硬化性心臟病的治療方案選擇和預后
研究[10-19]主要關注伴有CAD的常規肺移植受者群體比例，以及他們的術后生存狀況；見表1。伴有CAD的肺移植受者群體年齡分布不均，例如Jones等[20]分析了422例Pittsburgh大學肺移植中心的受者，96例（22.7%）術前診斷CAD，伴或不伴CAD組受者的平均年齡分別為66.9歲和54.3歲。Temple大學的病例隊列中，65歲以上肺移植同期行冠脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）的受者占3%，治療團隊圍術期管理經驗對于提高患者生存率有重要作用[10]。
表1
合并心血管疾病的肺移植受者的治療策略和預后
肺移植受者術前常接受CAD常規治療（包括藥物、介入和CABG手術）。Houston Methodist醫院2007—2013年的280例肺移植受者中，48例（17%）術前診斷有明確的冠脈阻塞性病變，其中23例進行了CABG或經皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療，其余患者接受藥物治療。老年、男性、患有高血壓和高脂血癥、具有高CHADS2評分的患者往往伴有冠脈阻塞性病變，且多接受單肺移植治療。患者為男性和血脂水平異常是肺移植受者術前冠脈造影發現超過50%狹窄的獨立危險因素。伴或不伴冠脈阻塞性病變患者的平均年齡分別為60歲和65歲，在中位隨訪時間為2.1年的隨訪中，兩組患者生存率差異無統計學意義（P=0.650），是否接受血運重建治療對生存率也沒有顯著影響（P=0.840）。280例患者術后發生心腦血管事件16例（6%），以腦血管意外為主，其余包括冠脈事件和外周血管疾病。肺移植術前診斷冠脈阻塞性病變合并血脂異常，術后發生心腦血管事件的風險明顯增高[11]。需接受CABG治療的患者多為高齡，且具有較高肺分配評分（lung allocation score，LAS）的高危患者，而>65歲受者風險更高[12]。加拿大Alberta中心333例肺移植受者中，7%術前需要行CABG，25%診斷CAD但未接受CABG，調整了年齡、性別和移植適應證后，CAD的治療方式并未影響總體生存率（P=0.340）。CAD患者機械通氣時間、ICU住院時間和總體住院時間長于非CAD受者（P<0.05）[13]。
來自不同中心的數據分析均提示合并CAD受者接受肺移植治療可行，且和非CAD受者相比，在術后生存率方面沒有顯著差異。Choong等[21]報道華盛頓大學肺移植中心210例受者中16%術前具有輕中度冠脈疾病，兩組死亡率差異無統計學意義（P=0.864）。Zanotti等[14]于2014年報道了Duke大學醫學中心539例中位年齡為57歲的肺移植受者中，伴有亞臨床或輕中度冠脈疾病的比例為33%。合并冠脈病變患者主要為高齡男性，并且體重指數較高，但和不伴有冠脈病變的受者相比，圍術期并發癥和死亡率差異無統計學意義（P=0.705），但更可能因為需要血運重建而再入院。Koprivanac等[15]報道了來自Cleveland醫學中心453例肺移植受者，97例（29%）診斷為CAD，其中70例術前行PCI或CABG治療，平均年齡62歲，4年累積死亡率52%，嚴重CAD組合并癥發生率和死亡率更高（P=0.010）。Texas醫療中心的Makey等[16]發現，術前是否伴有CAD不影響受者術后因心臟原因死亡的概率（P=0.390）。該研究將術前冠脈造影發現狹窄程度超過10%或以往接受血運重建治療的患者均歸入CAD組，CAD組患者平均年齡62.8歲，術后隨訪8年，受者生存無顯著差異（P=0.08）。
人們由此認為，冠脈血運重建的時機并不影響肺移植受者的生存，從而支持將需要PCI治療的受者列入肺移植的等待名單，術前評估發現冠脈血管嚴重狹窄的患者可以肺移植同期行CABG。肺移植同期CABG手術無需心臟停跳，是否采用體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）或體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）取決于不同中心的經驗，術中多采用左乳內動脈或隱靜脈血管搭橋聯合對側單肺移植策略。肺移植同期CABG治療對于冠脈左主干病變和多支病變受者有更好的長期獲益。
值得注意的是，不同的研究對于納入CAD組受者標準的定義不同，年齡范圍也各不相同，加之術后隨訪時間有限，早期研究多關注總體死亡率。隨著越來越多的老年受者接受肺移植治療，近年來研究更多關注術后并發癥、再入院率及其原因，這提示我們需要更多的研究來改善老年受者術后生活質量。合并心血管疾病的肺移植受者多數為肺纖維化受者，手術方式的選擇目前并無一致性的結論[12,17-18]。從肺移植適應證和手術時間來考慮，對于不合并心血管疾病的受者，可能更多選擇雙肺移植；如果受者合并心血管疾病，那么需要依據心血管疾病的嚴重程度及是否行CABG治療，選擇單左側肺移植或者單右側肺移植策略，如何降低死亡率和術后并發癥發生率將是未來研究的重點。
越來越多的研究證實，經過術前充分評估和干預，合并CAD并未影響肺移植受者的預后，但研究群體的年齡分布和術后非心臟并發癥的發生情況及長期影響，證據較為缺乏。截至2015年，美國器官移植登記隊列中的13 064例肺移植受者中，2.4%術前接受CABG，這些患者多接受單肺移植治療，1年生存率76.8%。受者的死亡原因多為移植物衰竭、心腦血管合并癥和出血[19]。Pittsburgh大學肺移植中心2006—2008年268例受者中30%年齡>65歲，術后主要并發癥為感染、排異、血栓形成、骨折、惡性腫瘤以及藥物毒性相關并發癥，其中術前CAD史、嚴重感染明顯增加死亡風險[22]。
術前存在的心臟問題除可能導致心肌缺血外，還與心臟電生理異常事件的發生有關。CAD和術前診斷為肺纖維化，是受者術后發生房性心律失常的危險因素[23]。Ochsner醫學中心172例肺移植受者中7例術前接受PCI或CABG治療，這些受者移植術后心律失常的發生率顯著增加，但1年生存率可達85%；然而，診斷CAD卻沒有接受進一步干預的受者，1年生存率僅有64%。因此，需要進一步探索非顯著阻塞性CAD患者的治療策略[24]。房性心律失常在高齡受者中發生率遠高于常規肺移植受者，Texas的數據顯示房顫發生率為17.8%，心房撲動和室上性心動過速發生率為7.6%；年齡、特發性肺纖維化、術前診斷左房增大、舒張性心功能不全和術前CAD史是房顫發生的危險因素。心律失常受者的1年死亡率可達21.5%，而接受抗心律失常藥物治療進一步增加死亡風險（P<0.05）[25]。
圍術期CAD與肺移植術后發生心血管事件顯著相關，且不僅局限于冠脈病變，還包括其它血管系統：頸部血管、腦血管、腹腔和四肢血管等。Mayo肺移植中心的120例中位年齡53歲的受者中，46例（38.3%）發生嚴重腦血管并發癥并且需要住院治療或急診手術，多數為圍術期卒中或繼發性腦病。年齡對于腦血管疾病發生具有顯著的預測效應，發生嚴重腦血管病的受者死亡率顯著增加。肺移植術后10年內，高達92%的受者發生不同程度的腦血管疾病[26]。Pittsburgh大學肺移植中心759例肺移植受者中9.2%的受者在移植術后2周內發生有臨床表現的神經系統并發癥，包括卒中和中毒/代謝性腦病。相關的危險因素包括高齡、術前CAD史、術后延長CPB支持時間和嚴重的原發性移植物失功（primary graft dysfunction，PGD），受者5年生存率僅為51.1%[27]。當肺移植受者為高齡且合并CAD的終末期肺疾病患者，術后可出現多種并發癥，從而影響長期生存，肺移植圍術期干預是否能夠提高受者術后生存率和改善生活質量，還有待進一步研究。
2 肺移植受者合并心臟瓣膜疾病的治療方案選擇和預后
早年研究發現，除了CAD，如果肺移植同期進行其它心臟手術，例如卵圓孔或房間隔缺損修補，受者5年生存率與其他受者沒有差異。而機械通氣時間和住院時間是否受到同期手術的影響，在不同的中心有不同的經驗[28]。隨著越來越多老年患者有機會接受器官移植治療，且移植后生存期不斷延長，部分患者還需同時考慮心臟瓣膜疾病。研究[29]顯示，在>75歲的人群中，心臟瓣膜病的發病率為13.2%，心臟瓣膜病的發病率與年齡明顯正相關，65歲以后急劇上升。以往對于終末期肺疾病患者，如果合并嚴重瓣膜疾病，往往被排除在等待移植名單之外。Chan等[30]報道了66歲間質性肺纖維化受者，在CPB支持下雙肺移植同期行外科主動脈瓣置換，患者術后出現房顫、急性腎損傷，無法脫離呼吸機而需要進行氣管切開。雖完成了手術但患者術后仍出現了多種并發癥。
目前的研究僅分析瓣膜手術登記隊列中的肺移植受者數據。Bianco等[31]分析了2011—2018年11 190例接受心臟手術（瓣膜和/或CABG手術）患者的臨床資料，其中129例器官移植受者，包括9例肺移植受者。影響移植受者接受心臟手術后長期生存的因素包括患有慢性阻塞性肺疾病和充血性心衰，而CABG同期行外科瓣膜修復手術顯著增加再入院率。來自德國Hannover大學醫學中心的報道[32]顯示，在14 465例因心臟瓣膜疾病接受外科修復或置換治療的患者中，器官移植受者127例（0.9%），其中肺移植術后患者9例，同時進行瓣膜手術和肺移植的患者8例，這些受者術后ICU住院時間更長，術后需要透析治療聯合ECMO支持的比例更高，90 d院內死亡率達50%。器官移植受者術后接受免疫抑制治療，增加了感染風險。目前關于生物瓣或機械瓣在受者體內的持久性數據的報道還很少。移植同期行瓣膜手術需要較長的CPB支持時間，患者需要在CPB下進行胸骨正中切口或Clamshell切口，相比僅行肺移植治療的雙側切口，受者術后發生呼吸道感染的幾率顯著增加。因此，較少采用肺移植同期行外科心臟瓣膜手術的方式，而多采用瓣膜手術后行肺移植的方式。
近年出現的經導管瓣膜治療技術，讓人們再次提及移植近期乃至同期行心臟瓣膜治療的方案，首先在心臟移植受者中進行嘗試[33]。Florida醫學中心[34]報道2例66歲和70歲老年肺纖維化接受肺移植受者，分別在術前56 d和103 d接受經導管主動脈瓣膜置換（transcatheter aortic valve implantation，TAVR）治療，術后1年生存良好。目前的臨床研究證據[35–37]提示，TAVR可在外科手術高、中和低危的人群中進行。由于全身麻醉和機械通氣可能導致本已存在的左室功能不全繼續惡化，未來可以考慮在雜交手術室局部麻醉和清醒鎮靜下完成經外周血管TAVR，而后繼續完成ECMO插管和肺移植手術治療。經導管瓣膜置換/修復治療是否可成為伴心臟瓣膜疾病的等待肺移植患者橋接到移植治療的方案，目前證據尚不充分。在肝移植領域，TAVR作為橋接治療已有報道[38]。Florida肺移植團隊為1例61歲終末期慢性阻塞性肺疾病伴重度二尖瓣反流的受者，利用MitraClip進行緣對緣修復，術后16個月進行左單肺移植，術中未使用ECMO或CPB支持，術后受者康復順利，僅殘留輕度二尖瓣反流[39]。
對于伴有肺動脈高壓的肺移植受者，早期的研究發現特發性肺動脈高壓的雙肺移植受者可以同期行三尖瓣修復手術，治療嚴重的三尖瓣反流和右室功能不全。肺動脈高壓患者伴有功能性三尖瓣反流并且瓣環擴張，以及中重度右室功能不全。由于肺移植術前肺動脈壓力水平和受者年齡不同，右室功能恢復程度也不一，約30%受者術后短期內仍可能有中重度三尖瓣反流。三尖瓣修復降低了右室的容量負荷，肺移植改善了壓力負荷，加速右室功能的恢復。同期手術降低了術后中重度PGD的發生率，但在老年伴腎功能不全的受者中，因手術時間延長，術后發生急性腎損傷的風險增加[40]。然而，肺移植本身就可以降低右室的壓力后負荷，減少三尖瓣反流從而降低右室內的容量負荷，使室間隔位置恢復正常，從而促進雙心室功能恢復，明顯改善術前的瓣膜反流狀況[41]。由于75歲以上人群中，中/重度三尖瓣反流比例達3.96%[42]，對于需要接受肺移植的老年受者同時存在嚴重三尖瓣反流，如何評估其是否需要同期行三尖瓣修復/置換治療，以及采用經導管的治療器械是否為老年受者帶來獲益，目前在肺移植受者中還沒有相關報道。隨著器械的改進以及術前評估篩查手段的進步，未來對于受者篩選指標、移植和治療效果評估標準，可能會有新的定義，從而讓更多老年受者從治療中獲益。
3 未來研究方向和展望
隨著肺移植技術的不斷成熟，供體維護技術的不斷提升，全球有更多的終末期肺疾病患者有機會接受肺移植治療；同時，伴隨人口老齡化，老年肺移植受者的增加也是未來全球都將面臨的情況[43]。當等待肺移植的受者合并心血管疾病且需要介入治療或手術干預時，如何選擇干預時機，如何確定特殊人群的肺移植術式，肺移植術后對于心血管狀態的監測指標，心血管疾病的長期治療對于肺移植結局的長期影響，是需要回答的重要臨床問題。目前的臨床研究證據多基于回顧性隊列研究，未能完全避免混雜和偏倚因素對結論的影響，特別是得出生存曲線的無差異結論時，應注意受到所選用統計學方法的限制，可能并未完全解釋潛在的交互效應，臨床研究者也應對研究設計和統計學方法有更多的思辨[44]。
更多新型治療器械特別是針對瓣膜疾病的治療器械的問世，是否可以為合并瓣膜疾病的肺移植受者帶來更多獲益，如何選擇可獲益人群，肺移植研究者應當同此領域已走在世界前列的心血管領域同行一起，開展更為前沿的交叉學科研究。我國的器官移植法規體系不斷完善后，雖已逐漸被全球同行所接納，但還存在一些不同的聲音，無論爭議如何，學術界認為對于來自中國的臨床研究，如果提供的臨床證據十分重要且不可替代，這些研究應當被接受發表且被全球同行分享。因此，我們的臨床研究更應著眼解決臨床的前沿關鍵問題。未來，無論是中國的老年肺移植受者合并CAD的研究，還是老年肺移植受者的心臟瓣膜疾病治療，相關學科的協作研究，都將為世界貢獻來自中國的寶貴經驗，真正實現讓中國的器官移植事業走向世界舞臺中央。
利益沖突：無。
作者貢獻：焦國慧負責論文設計，數據整理與分析，論文初稿撰寫；盛雅婷負責數據整理與分析，文稿修訂整理；陳靜瑜負責論文審閱與修改。
隨著人口老齡化進程的加快和全球器官分配原則的不斷調整，全球移植受者的年齡從1988年的35～49歲，增長到2012年的50～64歲[1]。在美國肺移植受者群體中，65歲以上受者占受者總體比例從2008年的14.6%增長至2017年 30.1%[2]。老年人群中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery disease，CAD）和高血壓被列為最重要的兩種心血管系統疾病。隨著人口老齡化，老年性心臟瓣膜病也開始受到重視，西方學者[3]提出瓣膜病已成為第三重要的心血管疾病，比心房顫動（房顫）、心肌病、心力衰竭（心衰）等都更為常見。高齡肺移植受者本身是心血管疾病的高發群體，除了CAD，還包括心臟瓣膜病相關結構性心臟病等。實體器官移植受者合并心腦血管疾病的報道并不少見，腎移植受者中，心血管死亡占全因死亡的35%～50%[4]。肝移植受者合并中重度CAD的比例約13.3%[5]，50%的手術相關死亡與心血管合并癥有關，受者術后高發心律失常、心肌缺血或梗死[6]。肝移植受者心血管合并癥高危因素包括糖尿病、術前心血管疾病史、左心室肥厚、年齡>60歲、吸煙、高血壓和血脂異常[4]。全球一些移植經驗豐富的器官移植中心建議，45歲以上受者，如為男性或伴有高血壓/糖尿病病史，需要術前完善CAD的相關檢查[7]。來自臺灣地區的關于5 978例器官移植患者的調查結果[8]顯示，心臟、腎臟和肝臟移植受者術前患有CAD的死亡風險比分別為5.23、1.48和3.95；肝腎移植受者術后深靜脈血栓發生率較高，且移植術后接受免疫抑制治療也可以加速動脈粥樣硬化性疾病的進展。
隨著更多老年患者有機會接受肺移植治療、術后生存期不斷延長，受者心血管狀況對于肺移植中遠期預后的影響越來越受到關注。研究[9]顯示，肺纖維化患者近30%伴有冠狀動脈（冠脈）狹窄程度超過50%，且伴有肺動脈高壓。術前診斷CAD并接受介入或手術治療，已經不再是肺移植的禁忌證。目前觀點認為，有CAD史或輕微心肌缺血表現的肺移植受者，其在肺移植圍術期和沒有CAD的患者相比，面臨更大的風險，通過對其預后、術后并發癥和死亡相關因素的分析，可以對受者的篩選、評估和治療方案的制定提供更多依據。
1 肺移植受者合并冠脈粥樣硬化性心臟病的治療方案選擇和預后
研究[10-19]主要關注伴有CAD的常規肺移植受者群體比例，以及他們的術后生存狀況；見表1。伴有CAD的肺移植受者群體年齡分布不均，例如Jones等[20]分析了422例Pittsburgh大學肺移植中心的受者，96例（22.7%）術前診斷CAD，伴或不伴CAD組受者的平均年齡分別為66.9歲和54.3歲。Temple大學的病例隊列中，65歲以上肺移植同期行冠脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）的受者占3%，治療團隊圍術期管理經驗對于提高患者生存率有重要作用[10]。
表1
合并心血管疾病的肺移植受者的治療策略和預后
肺移植受者術前常接受CAD常規治療（包括藥物、介入和CABG手術）。Houston Methodist醫院2007—2013年的280例肺移植受者中，48例（17%）術前診斷有明確的冠脈阻塞性病變，其中23例進行了CABG或經皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療，其余患者接受藥物治療。老年、男性、患有高血壓和高脂血癥、具有高CHADS2評分的患者往往伴有冠脈阻塞性病變，且多接受單肺移植治療。患者為男性和血脂水平異常是肺移植受者術前冠脈造影發現超過50%狹窄的獨立危險因素。伴或不伴冠脈阻塞性病變患者的平均年齡分別為60歲和65歲，在中位隨訪時間為2.1年的隨訪中，兩組患者生存率差異無統計學意義（P=0.650），是否接受血運重建治療對生存率也沒有顯著影響（P=0.840）。280例患者術后發生心腦血管事件16例（6%），以腦血管意外為主，其余包括冠脈事件和外周血管疾病。肺移植術前診斷冠脈阻塞性病變合并血脂異常，術后發生心腦血管事件的風險明顯增高[11]。需接受CABG治療的患者多為高齡，且具有較高肺分配評分（lung allocation score，LAS）的高危患者，而>65歲受者風險更高[12]。加拿大Alberta中心333例肺移植受者中，7%術前需要行CABG，25%診斷CAD但未接受CABG，調整了年齡、性別和移植適應證后，CAD的治療方式并未影響總體生存率（P=0.340）。CAD患者機械通氣時間、ICU住院時間和總體住院時間長于非CAD受者（P<0.05）[13]。
來自不同中心的數據分析均提示合并CAD受者接受肺移植治療可行，且和非CAD受者相比，在術后生存率方面沒有顯著差異。Choong等[21]報道華盛頓大學肺移植中心210例受者中16%術前具有輕中度冠脈疾病，兩組死亡率差異無統計學意義（P=0.864）。Zanotti等[14]于2014年報道了Duke大學醫學中心539例中位年齡為57歲的肺移植受者中，伴有亞臨床或輕中度冠脈疾病的比例為33%。合并冠脈病變患者主要為高齡男性，并且體重指數較高，但和不伴有冠脈病變的受者相比，圍術期并發癥和死亡率差異無統計學意義（P=0.705），但更可能因為需要血運重建而再入院。Koprivanac等[15]報道了來自Cleveland醫學中心453例肺移植受者，97例（29%）診斷為CAD，其中70例術前行PCI或CABG治療，平均年齡62歲，4年累積死亡率52%，嚴重CAD組合并癥發生率和死亡率更高（P=0.010）。Texas醫療中心的Makey等[16]發現，術前是否伴有CAD不影響受者術后因心臟原因死亡的概率（P=0.390）。該研究將術前冠脈造影發現狹窄程度超過10%或以往接受血運重建治療的患者均歸入CAD組，CAD組患者平均年齡62.8歲，術后隨訪8年，受者生存無顯著差異（P=0.08）。
人們由此認為，冠脈血運重建的時機并不影響肺移植受者的生存，從而支持將需要PCI治療的受者列入肺移植的等待名單，術前評估發現冠脈血管嚴重狹窄的患者可以肺移植同期行CABG。肺移植同期CABG手術無需心臟停跳，是否采用體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）或體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）取決于不同中心的經驗，術中多采用左乳內動脈或隱靜脈血管搭橋聯合對側單肺移植策略。肺移植同期CABG治療對于冠脈左主干病變和多支病變受者有更好的長期獲益。
值得注意的是，不同的研究對于納入CAD組受者標準的定義不同，年齡范圍也各不相同，加之術后隨訪時間有限，早期研究多關注總體死亡率。隨著越來越多的老年受者接受肺移植治療，近年來研究更多關注術后并發癥、再入院率及其原因，這提示我們需要更多的研究來改善老年受者術后生活質量。合并心血管疾病的肺移植受者多數為肺纖維化受者，手術方式的選擇目前并無一致性的結論[12,17-18]。從肺移植適應證和手術時間來考慮，對于不合并心血管疾病的受者，可能更多選擇雙肺移植；如果受者合并心血管疾病，那么需要依據心血管疾病的嚴重程度及是否行CABG治療，選擇單左側肺移植或者單右側肺移植策略，如何降低死亡率和術后并發癥發生率將是未來研究的重點。
越來越多的研究證實，經過術前充分評估和干預，合并CAD并未影響肺移植受者的預后，但研究群體的年齡分布和術后非心臟并發癥的發生情況及長期影響，證據較為缺乏。截至2015年，美國器官移植登記隊列中的13 064例肺移植受者中，2.4%術前接受CABG，這些患者多接受單肺移植治療，1年生存率76.8%。受者的死亡原因多為移植物衰竭、心腦血管合并癥和出血[19]。Pittsburgh大學肺移植中心2006—2008年268例受者中30%年齡>65歲，術后主要并發癥為感染、排異、血栓形成、骨折、惡性腫瘤以及藥物毒性相關并發癥，其中術前CAD史、嚴重感染明顯增加死亡風險[22]。
術前存在的心臟問題除可能導致心肌缺血外，還與心臟電生理異常事件的發生有關。CAD和術前診斷為肺纖維化，是受者術后發生房性心律失常的危險因素[23]。Ochsner醫學中心172例肺移植受者中7例術前接受PCI或CABG治療，這些受者移植術后心律失常的發生率顯著增加，但1年生存率可達85%；然而，診斷CAD卻沒有接受進一步干預的受者，1年生存率僅有64%。因此，需要進一步探索非顯著阻塞性CAD患者的治療策略[24]。房性心律失常在高齡受者中發生率遠高于常規肺移植受者，Texas的數據顯示房顫發生率為17.8%，心房撲動和室上性心動過速發生率為7.6%；年齡、特發性肺纖維化、術前診斷左房增大、舒張性心功能不全和術前CAD史是房顫發生的危險因素。心律失常受者的1年死亡率可達21.5%，而接受抗心律失常藥物治療進一步增加死亡風險（P<0.05）[25]。
圍術期CAD與肺移植術后發生心血管事件顯著相關，且不僅局限于冠脈病變，還包括其它血管系統：頸部血管、腦血管、腹腔和四肢血管等。Mayo肺移植中心的120例中位年齡53歲的受者中，46例（38.3%）發生嚴重腦血管并發癥并且需要住院治療或急診手術，多數為圍術期卒中或繼發性腦病。年齡對于腦血管疾病發生具有顯著的預測效應，發生嚴重腦血管病的受者死亡率顯著增加。肺移植術后10年內，高達92%的受者發生不同程度的腦血管疾病[26]。Pittsburgh大學肺移植中心759例肺移植受者中9.2%的受者在移植術后2周內發生有臨床表現的神經系統并發癥，包括卒中和中毒/代謝性腦病。相關的危險因素包括高齡、術前CAD史、術后延長CPB支持時間和嚴重的原發性移植物失功（primary graft dysfunction，PGD），受者5年生存率僅為51.1%[27]。當肺移植受者為高齡且合并CAD的終末期肺疾病患者，術后可出現多種并發癥，從而影響長期生存，肺移植圍術期干預是否能夠提高受者術后生存率和改善生活質量，還有待進一步研究。
2 肺移植受者合并心臟瓣膜疾病的治療方案選擇和預后
早年研究發現，除了CAD，如果肺移植同期進行其它心臟手術，例如卵圓孔或房間隔缺損修補，受者5年生存率與其他受者沒有差異。而機械通氣時間和住院時間是否受到同期手術的影響，在不同的中心有不同的經驗[28]。隨著越來越多老年患者有機會接受器官移植治療，且移植后生存期不斷延長，部分患者還需同時考慮心臟瓣膜疾病。研究[29]顯示，在>75歲的人群中，心臟瓣膜病的發病率為13.2%，心臟瓣膜病的發病率與年齡明顯正相關，65歲以后急劇上升。以往對于終末期肺疾病患者，如果合并嚴重瓣膜疾病，往往被排除在等待移植名單之外。Chan等[30]報道了66歲間質性肺纖維化受者，在CPB支持下雙肺移植同期行外科主動脈瓣置換，患者術后出現房顫、急性腎損傷，無法脫離呼吸機而需要進行氣管切開。雖完成了手術但患者術后仍出現了多種并發癥。
目前的研究僅分析瓣膜手術登記隊列中的肺移植受者數據。Bianco等[31]分析了2011—2018年11 190例接受心臟手術（瓣膜和/或CABG手術）患者的臨床資料，其中129例器官移植受者，包括9例肺移植受者。影響移植受者接受心臟手術后長期生存的因素包括患有慢性阻塞性肺疾病和充血性心衰，而CABG同期行外科瓣膜修復手術顯著增加再入院率。來自德國Hannover大學醫學中心的報道[32]顯示，在14 465例因心臟瓣膜疾病接受外科修復或置換治療的患者中，器官移植受者127例（0.9%），其中肺移植術后患者9例，同時進行瓣膜手術和肺移植的患者8例，這些受者術后ICU住院時間更長，術后需要透析治療聯合ECMO支持的比例更高，90 d院內死亡率達50%。器官移植受者術后接受免疫抑制治療，增加了感染風險。目前關于生物瓣或機械瓣在受者體內的持久性數據的報道還很少。移植同期行瓣膜手術需要較長的CPB支持時間，患者需要在CPB下進行胸骨正中切口或Clamshell切口，相比僅行肺移植治療的雙側切口，受者術后發生呼吸道感染的幾率顯著增加。因此，較少采用肺移植同期行外科心臟瓣膜手術的方式，而多采用瓣膜手術后行肺移植的方式。
近年出現的經導管瓣膜治療技術，讓人們再次提及移植近期乃至同期行心臟瓣膜治療的方案，首先在心臟移植受者中進行嘗試[33]。Florida醫學中心[34]報道2例66歲和70歲老年肺纖維化接受肺移植受者，分別在術前56 d和103 d接受經導管主動脈瓣膜置換（transcatheter aortic valve implantation，TAVR）治療，術后1年生存良好。目前的臨床研究證據[35–37]提示，TAVR可在外科手術高、中和低危的人群中進行。由于全身麻醉和機械通氣可能導致本已存在的左室功能不全繼續惡化，未來可以考慮在雜交手術室局部麻醉和清醒鎮靜下完成經外周血管TAVR，而后繼續完成ECMO插管和肺移植手術治療。經導管瓣膜置換/修復治療是否可成為伴心臟瓣膜疾病的等待肺移植患者橋接到移植治療的方案，目前證據尚不充分。在肝移植領域，TAVR作為橋接治療已有報道[38]。Florida肺移植團隊為1例61歲終末期慢性阻塞性肺疾病伴重度二尖瓣反流的受者，利用MitraClip進行緣對緣修復，術后16個月進行左單肺移植，術中未使用ECMO或CPB支持，術后受者康復順利，僅殘留輕度二尖瓣反流[39]。
對于伴有肺動脈高壓的肺移植受者，早期的研究發現特發性肺動脈高壓的雙肺移植受者可以同期行三尖瓣修復手術，治療嚴重的三尖瓣反流和右室功能不全。肺動脈高壓患者伴有功能性三尖瓣反流并且瓣環擴張，以及中重度右室功能不全。由于肺移植術前肺動脈壓力水平和受者年齡不同，右室功能恢復程度也不一，約30%受者術后短期內仍可能有中重度三尖瓣反流。三尖瓣修復降低了右室的容量負荷，肺移植改善了壓力負荷，加速右室功能的恢復。同期手術降低了術后中重度PGD的發生率，但在老年伴腎功能不全的受者中，因手術時間延長，術后發生急性腎損傷的風險增加[40]。然而，肺移植本身就可以降低右室的壓力后負荷，減少三尖瓣反流從而降低右室內的容量負荷，使室間隔位置恢復正常，從而促進雙心室功能恢復，明顯改善術前的瓣膜反流狀況[41]。由于75歲以上人群中，中/重度三尖瓣反流比例達3.96%[42]，對于需要接受肺移植的老年受者同時存在嚴重三尖瓣反流，如何評估其是否需要同期行三尖瓣修復/置換治療，以及采用經導管的治療器械是否為老年受者帶來獲益，目前在肺移植受者中還沒有相關報道。隨著器械的改進以及術前評估篩查手段的進步，未來對于受者篩選指標、移植和治療效果評估標準，可能會有新的定義，從而讓更多老年受者從治療中獲益。
3 未來研究方向和展望
隨著肺移植技術的不斷成熟，供體維護技術的不斷提升，全球有更多的終末期肺疾病患者有機會接受肺移植治療；同時，伴隨人口老齡化，老年肺移植受者的增加也是未來全球都將面臨的情況[43]。當等待肺移植的受者合并心血管疾病且需要介入治療或手術干預時，如何選擇干預時機，如何確定特殊人群的肺移植術式，肺移植術后對于心血管狀態的監測指標，心血管疾病的長期治療對于肺移植結局的長期影響，是需要回答的重要臨床問題。目前的臨床研究證據多基于回顧性隊列研究，未能完全避免混雜和偏倚因素對結論的影響，特別是得出生存曲線的無差異結論時，應注意受到所選用統計學方法的限制，可能并未完全解釋潛在的交互效應，臨床研究者也應對研究設計和統計學方法有更多的思辨[44]。
更多新型治療器械特別是針對瓣膜疾病的治療器械的問世，是否可以為合并瓣膜疾病的肺移植受者帶來更多獲益，如何選擇可獲益人群，肺移植研究者應當同此領域已走在世界前列的心血管領域同行一起，開展更為前沿的交叉學科研究。我國的器官移植法規體系不斷完善后，雖已逐漸被全球同行所接納，但還存在一些不同的聲音，無論爭議如何，學術界認為對于來自中國的臨床研究，如果提供的臨床證據十分重要且不可替代，這些研究應當被接受發表且被全球同行分享。因此，我們的臨床研究更應著眼解決臨床的前沿關鍵問題。未來，無論是中國的老年肺移植受者合并CAD的研究，還是老年肺移植受者的心臟瓣膜疾病治療，相關學科的協作研究，都將為世界貢獻來自中國的寶貴經驗，真正實現讓中國的器官移植事業走向世界舞臺中央。
利益沖突：無。
作者貢獻：焦國慧負責論文設計，數據整理與分析，論文初稿撰寫；盛雅婷負責數據整理與分析，文稿修訂整理；陳靜瑜負責論文審閱與修改。
