引用本文： 葉春, 祁興順, 李謙謙, 李達, 高廣榮, 張成. XELOX聯合曲妥珠單抗在HER2陽性老年晚期胃癌轉化治療中的療效觀察. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(12): 1623-1627. doi: 10.7507/1007-9424.202206047 復制
胃癌是常見的消化系統惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤第3位，并已成為我國腫瘤死亡的第3大主要原因。早期胃癌患者多無特異性癥狀，約有2/3的患者就診時已屬中晚期，晚期胃癌預后差[1]。其發病率會隨著年齡的增長而升高，老年人群胃癌患病率很高，很多患者確診時已屬于晚期，存在局部浸潤及遠處轉移，故而喪失根治性手術（R0切除）的機會[2-3]。目前，對于晚期胃癌多數以全身治療為主，即便行姑息性手術，術后仍會復發轉移。因此對此類患者可先行轉化治療，轉化治療后有再行外科根治性手術的機會，可提高患者的遠期生存率。但老年晚期胃癌患者合并基礎病多，生理機能不佳，化療藥物具有不同程度的毒性或耐藥而導致治療失敗，由此分子靶向治療逐漸受到眾多學者的關注并廣泛應用于胃癌的臨床治療[4]。本研究觀察了卡培他濱聯合奧沙利鉑即XELOX方案聯合曲妥珠單抗在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性老年晚期胃癌轉化治療中的療效，旨在為該疾病的臨床治療提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析筆者所在醫院2019年2月至2021年2月期間收治的21例老年晚期胃癌患者的臨床資料，均經術前胃鏡及病理學檢查確診，HER2陽性，經院胃腸腫瘤多學科討論后確定行轉化治療，患者簽定知情同意書，無治療禁忌。21例患者中男15例，女6例；年齡60～79歲、中位年齡 68 歲；腫瘤位于胃底賁門4例，胃體6例，胃竇角11例；中分化腺癌6例，低分化腺癌15例。按照日本胃癌學會的胃癌治療指南[5]進行分期評估： T4aN1～2M0期5例， T4a～bN2M0期3例，T4bN2M0期2例， T4bN2M1期2例， T4aN2M1期2例， T4bN2M0期2例， T4bN0M0期5例。
1.2 納入及排除標準
納入標準： ① 術前經胃鏡及組織活檢病理學檢查確診為胃癌且HER2呈陽性（++）；② 年齡 ≥60歲；③ 根據CT或MRI檢查的初始評估為不可切除或難以行R0切除的局部浸潤性胃癌；④ 既往未接受化學治療（簡稱化療），無胃部手術史；⑤ 患者依從性良好；⑥ 臨床資料完整。排除標準: ① 年齡 ＜60歲；② 有化療等相關禁忌；③ 合并其他部位原發惡性腫瘤；④ 合并出血、穿孔、梗阻等腫瘤急癥；⑤ 臨床資料不完整。
1.3 治療
患者入院后根據影像學檢查結果初始評估為不可切除或難以行R0切除的局部浸潤性胃癌，并結合活檢組織的免疫組織化學染色結果，經多學科討論后決定先行轉化治療，方案為XELOX聯合曲妥珠單抗、治療2個周期。XELOX方案：奧沙利鉑 200 mg 靜脈滴注、d1（121 mg/㎡），卡培他濱 1.5 g、口服、3次/d、d1～d14、21 d/療程；曲妥珠單抗440 mg 靜脈滴注 d1（6～8 mg/kg）。在行化療前30 min給予帕洛諾司瓊和地塞米松以預防化療相關惡心、嘔吐；給予匹多莫德口服溶液調節免疫功能，雙環醇片保肝、預防藥物性肝損傷；若有便秘，則予以開塞露、乳果糖口服溶液潤腸通便。
每周期治療前檢查血常規、肝腎功能及腫瘤標志物，治療后復查腹部增強CT及胃鏡檢查，進行轉化治療療效評價。根據文獻 ［6］ 的方法進行療效判定，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、病情穩定（stable condition，SD）和病情進展（progressive disease，PD）。 緩解率（remission rate，RR）=（CR+PR）/總患者例數×100%。
經2個周期的轉化治療后評估治療效果，經多學科討論后判定為完全緩解、部分緩解或疾病穩定且病灶可達到R0切除患者則予以腹腔鏡探查術，采用標準D2手術。并于術前行胃鏡檢查及術后病理學檢查以評估腫瘤退縮分級情況。
1.4 資料收集與隨訪
收集患者的資料包括：① 影像資料及腫瘤標志物；② 腫瘤退縮分級評分，按照實體腫瘤療效評價標準（RECIST1.1）[6]；③ 轉化治療不良反應，包括監測心電圖、血壓，血常規、肝腎功、尿常規、心肌酶譜，觀察胃腸道反應及神經毒性等；④ 手術相關數據，包括手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數目；⑤ 術后恢復情況，包括胃腸減壓時間、恢復胃腸功能時間、腹腔術區引流時間、術后住院時間；⑥ 術后并發癥發生情況，如術后出血、十二指腸殘端漏、吻合口漏、淋巴漏、腹瀉、菌群失調、發熱、腸梗阻、胃癱等；⑦ 臨床緩解率及病理緩解程度；⑧ 隨訪，采用門診及電話方式進行隨訪，隨訪截止時間 2022年2月28日；無進展生存（progression free survival，PFS）時間定義為從胃癌確診到胃癌進展或患者死亡或末次隨訪的時間，總生存（overall survival，OS）時間定義為胃癌確診至患者死亡或末次隨訪的時間。
2 結果
2.1 轉化治療療效評估結果
本組21例患者經XELOX聯合曲妥珠單抗治療2個周期后，經評估CR 2例（9.5%），PR 13例（61.9%），SD 6例（28.6%）；RR為71.4%（15/21）。Becker病理學評估分級[7]：1級5例，2級13例，3級3例。 轉化治療后分期情況：T4aN1～2M0期10例， T4a～bN2M0期6例，T4bN2M0期2例， T4bN2M1期2例， T4aN2M1期1例。體力狀態評分采用Karnofsky的體力狀況評分標準（Karnofsky performance status scale，KPS）[8] ，轉化治療前為70～90分、中位數70分，轉化治療后為70～90分、中位數80分，體力狀況有所提高。 轉化治療前后的CT、胃鏡和病理學檢查結果見圖1a～1h。
圖1
示轉化治療前后的CT、胃鏡和病理學檢查結果
a～d：示CT檢查見胃周、腹主動脈旁淋巴結明顯縮小；e：轉化治療前胃鏡下見巨大隆起性病變；f：經轉化治療后病灶趨于淺表性潰瘍改變；g：轉化治療前見惡性腫瘤細胞（HE ×100）；h：經轉化治療后轉變為少數異型細胞及大量黏液湖（HE ×100）
2.2 轉化治療不良反應
出現 ≥Ⅲ級的化療不良反應有貧血6例（28.6%），食欲減退12例（57.1%），白細胞減少19例（90.5%），血小板減少5例（23.8%），神經不良反應4例（19.0%）。化療期間無患者死亡。
2.3 手術治療
本組21例患者經轉化治療后均行腹腔鏡探查術，其中行R0切除20例（95.2%），包括腹腔鏡輔助全胃切除+D2+食管空腸吻合術8例和腹腔鏡輔助遠端胃切除+D2+胃十二指腸吻合術12例；單純探查術1例。腹膜后淋巴結轉移1例。腹腔鏡探查時發現16組淋巴結轉移1例；其中聯合部分橫結腸切除1例，聯合腹膜轉移灶切除1例，聯合雙側卵巢切除2例，聯合肝左外葉切除1例。手術時間為124～185 min、中位數為152 min，術中出血量100～210 mL、中位數120 mL，清掃淋巴結數為12～54枚、中位數為32 枚。留置胃腸減壓時間為51～134 h，中位數為102 h，恢復胃腸功能時間為70～98 h、中位數為78 h，腹腔術區放置引流的時間為4～9 d、中位數為6 d，術后住院時間為 7～13 d、中位數為8 d。術后第8天出現不全性腸梗阻1例，經保守治療后好轉；肺部感染1例、頸靜脈導管感染1例，經抗炎、拔除導管均治愈；切口脂肪液化1例，經換藥后好轉。總體并發癥發生率為19.0%（4/21）。
2.4 轉化治療前后及隨訪期間腫瘤標志物監測結果
本組18例患者轉化治療后及隨訪期間癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）199 及 724 均正常；1例轉化治療前CA724及CA199升高，轉化治療后恢復正常，術后CA724 升高；1例轉化治療前CEA、CA199 及 CA724 升高，轉化+手術治療后恢復正常，隨訪期間CA724升高；1例轉化治療前CA199升高，轉化+手術后降至正常，隨訪期間未見升高。
2.5 術后隨訪結果
本組21例患者均獲得隨訪，隨訪時間3～36個月，中位隨訪時間16.8個月，有6例死亡，5例死于腫瘤復發，1例死于肝轉移。 本組患者的PFS為11～19個月，中位PFS為12.4個月；OS為3～31個月，中位OS為20.5個月。采用K-M法繪制的生存曲線見圖2。
圖2
示采用K-M法繪制的總生存曲線及無進展生存曲線
3 討論
由于老年患者身體各項機能多處于持續下降趨勢狀態，組織器官的老化，且胃癌發病癥狀不典型,待確診時已達晚期。晚期胃癌的主要治療手段是姑息性化療，治療效果較差，更因老年晚期胃癌患者營養儲備低，化療耐受性弱，易耐藥，易引起嚴重的骨髓抑制，故選擇高效、低毒的方案至關重要。多基因調控惡性腫瘤轉移及發生發展，腫瘤靶點治療是重點，晚期胃癌臨床上應用最為廣泛的靶向治療[9]，已逐漸形成為二線治療選擇。
Yamaguchi等[10]報道249例Ⅳ期胃癌患者接受轉化治療后得以手術者84例，未轉化組的中位生存期24.7個月，轉化組的中位生存期為31.0個月，接受R0切除術的患者中位生存期為41.3個月。Ishigami等[11]報道了100例有腹膜轉移或腹腔脫落細胞學檢查陽性的胃癌患者，采取腹腔注射紫杉醇結合口服S-1以及靜脈滴注紫杉醇化療后，經過腹腔鏡探查，針對腹腔脫落細胞學檢查陰性、腹膜轉移灶消失或明顯改善的病例，實施根治手術，結果有64例行手術治療，其中44例獲得了R0切除（69%）。本組21例患者經轉化治療后行R0切除者20例（95.2%），高于上述文獻報道結果，可能與樣本量和晚期胃癌分型有關，有待進一步證實。對于局部進展期或初始不可切除的晚期胃癌，如廣泛融合的淋巴結包繞浸潤大血管、門靜脈癌栓、明確有腹腔淋巴結和腹膜后淋巴結轉移、腫瘤侵犯周圍臟器、粘連廣泛、腫瘤固定等，直接接受姑息化療、姑息手術或放棄手術，是難以獲得長期生存及高質量生活的；而經過篩選、評估或多學科會診，通過高效的轉化治療及相應決策手段，可使患者受益。轉化治療是指通過化學治療、介入治療、放射治療、靶向、免疫治療等手段使晚期腫瘤降期降級或退縮，使初始不可切除患者達到R0根治手術的綜合治療措施。 Ishigami等[12]進行的PHOENIX研究結果顯示： 對180例胃癌腹膜轉移患者，采取靜脈滴注紫杉醇+口服S-1/腹腔注射紫杉醇治療組和口服S-1/靜脈順鉑治療組的中位生存時間分別為17.7個月和15.2個月（P=0.080），并未顯示其方案的生存優勢，但對中等量以上腹水的控制2組間比較差異具有統計學意義（P=0.008），對于無或少量腹水患者，該方案的療效有待進一步驗證。Morgagni 等[13]報道22例不能根治的胃癌患者經誘導化療后，行胃癌切除術加熱療法腹腔化療9例，1年生存率為63.6%，3年生存率為39.4%。合理的個體化化療方案對初診不可切除的晚期胃癌患者是有益的，能使腫瘤降期降級，腹腔鏡胃癌根治也是安全可靠的。
Ishigami等[11]報道的腹膜轉移或腹腔脫落細胞學檢查陽性胃癌患者，經腹腔注射紫杉醇結合口服S-1以及靜脈滴注紫杉醇化療后行R0切除者，術后有2例患者發生吻合口漏和胰瘺。本組病例術后未出現嚴重并發癥，所出現的并發癥（不全性腸梗阻、肺部感染、頸靜脈導管感染、切口脂肪液化）與轉化治療無相互關聯，總體并發癥發生率為19.1%（4/21）。吳楊等[14]報道28例腹腔鏡輔助老年胃癌根治術結果，其手術時間、術中出血量、術后胃腸排氣時間、術后住院時間等臨床指標均短于或低于開腹組。 胃腸道腫瘤患者以老年人居多，身體條件較差，合并癥較多，腹腔鏡微創手術不僅可以達到與開腹相同的手術效果，更可以完成一些開腹手術無法完成的操作，能最大程度地降低對老年人正常機體的損害。
HER2作為一種已確定的治療靶點，在乳腺癌、胃腸道腫瘤等多種腫瘤中應用廣泛。曲妥珠單抗聯合化療是HER2陽性晚期胃癌的有效治療方法。HER2 與許多腫瘤、遠處淋巴結轉移、臟器轉移、腹腔積液或胸腔積液相關[15]。HER2 陽性胃癌患者的化療效果較差，應用人源化單克隆抗體曲妥珠單抗其療效較好，可使HER2陽性晚期胃癌患者的生存率得以提高。Kimura等[16]報道了老年（>65歲）HER2陽性晚期胃癌患者聯合應用曲妥珠單抗治療，有效率為40.8%，中位無進展生存期為5.1個月，中位總生存期為15.8個月，治療中不良事件有貧血、中性粒細胞減少、厭食和腹瀉。提示HER2陽性的老年晚期胃癌患者行聯合曲妥珠單抗治療，可使腫瘤降期、降級或退縮，抗腫瘤活性得到提高，其毒性效應可控，能使患者獲得長期生存。本組病例的中位PFS和OS分別為 12.4個月和 20.5個月，其RR為71.4%，R0切除率95.2%，治療有效率及疾病控制率得到明顯提高。
XELOX化療方案聯合曲妥珠單抗既發揮了各藥物的自身作用，同時也相互促進發揮了協同作用，能更好地到達腫瘤之間以及腫瘤組織內部，發揮抗腫瘤作用，進而可有效抑制腫瘤的侵襲與轉移。本組病例治療結果提示，在XELOX基礎上聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性老年晚期胃癌并不會增加不良反應的發生，具有較高的安全性與臨床意義。但由于樣本量有限，所得結果尚需更大樣本的深入研究來進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：葉春負責資料整理及論文撰寫；祁興順、李謙謙、李達和高廣榮負責資料收集；張成指導論文的撰寫和審校。
倫理聲明：本研究通過了中國人民解放軍北部戰區總醫院醫學倫理委員會的審批，批文編號：倫審Y（2021）152號。
胃癌是常見的消化系統惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤第3位，并已成為我國腫瘤死亡的第3大主要原因。早期胃癌患者多無特異性癥狀，約有2/3的患者就診時已屬中晚期，晚期胃癌預后差[1]。其發病率會隨著年齡的增長而升高，老年人群胃癌患病率很高，很多患者確診時已屬于晚期，存在局部浸潤及遠處轉移，故而喪失根治性手術（R0切除）的機會[2-3]。目前，對于晚期胃癌多數以全身治療為主，即便行姑息性手術，術后仍會復發轉移。因此對此類患者可先行轉化治療，轉化治療后有再行外科根治性手術的機會，可提高患者的遠期生存率。但老年晚期胃癌患者合并基礎病多，生理機能不佳，化療藥物具有不同程度的毒性或耐藥而導致治療失敗，由此分子靶向治療逐漸受到眾多學者的關注并廣泛應用于胃癌的臨床治療[4]。本研究觀察了卡培他濱聯合奧沙利鉑即XELOX方案聯合曲妥珠單抗在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性老年晚期胃癌轉化治療中的療效，旨在為該疾病的臨床治療提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析筆者所在醫院2019年2月至2021年2月期間收治的21例老年晚期胃癌患者的臨床資料，均經術前胃鏡及病理學檢查確診，HER2陽性，經院胃腸腫瘤多學科討論后確定行轉化治療，患者簽定知情同意書，無治療禁忌。21例患者中男15例，女6例；年齡60～79歲、中位年齡 68 歲；腫瘤位于胃底賁門4例，胃體6例，胃竇角11例；中分化腺癌6例，低分化腺癌15例。按照日本胃癌學會的胃癌治療指南[5]進行分期評估： T4aN1～2M0期5例， T4a～bN2M0期3例，T4bN2M0期2例， T4bN2M1期2例， T4aN2M1期2例， T4bN2M0期2例， T4bN0M0期5例。
1.2 納入及排除標準
納入標準： ① 術前經胃鏡及組織活檢病理學檢查確診為胃癌且HER2呈陽性（++）；② 年齡 ≥60歲；③ 根據CT或MRI檢查的初始評估為不可切除或難以行R0切除的局部浸潤性胃癌；④ 既往未接受化學治療（簡稱化療），無胃部手術史；⑤ 患者依從性良好；⑥ 臨床資料完整。排除標準: ① 年齡 ＜60歲；② 有化療等相關禁忌；③ 合并其他部位原發惡性腫瘤；④ 合并出血、穿孔、梗阻等腫瘤急癥；⑤ 臨床資料不完整。
1.3 治療
患者入院后根據影像學檢查結果初始評估為不可切除或難以行R0切除的局部浸潤性胃癌，并結合活檢組織的免疫組織化學染色結果，經多學科討論后決定先行轉化治療，方案為XELOX聯合曲妥珠單抗、治療2個周期。XELOX方案：奧沙利鉑 200 mg 靜脈滴注、d1（121 mg/㎡），卡培他濱 1.5 g、口服、3次/d、d1～d14、21 d/療程；曲妥珠單抗440 mg 靜脈滴注 d1（6～8 mg/kg）。在行化療前30 min給予帕洛諾司瓊和地塞米松以預防化療相關惡心、嘔吐；給予匹多莫德口服溶液調節免疫功能，雙環醇片保肝、預防藥物性肝損傷；若有便秘，則予以開塞露、乳果糖口服溶液潤腸通便。
每周期治療前檢查血常規、肝腎功能及腫瘤標志物，治療后復查腹部增強CT及胃鏡檢查，進行轉化治療療效評價。根據文獻 ［6］ 的方法進行療效判定，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、病情穩定（stable condition，SD）和病情進展（progressive disease，PD）。 緩解率（remission rate，RR）=（CR+PR）/總患者例數×100%。
經2個周期的轉化治療后評估治療效果，經多學科討論后判定為完全緩解、部分緩解或疾病穩定且病灶可達到R0切除患者則予以腹腔鏡探查術，采用標準D2手術。并于術前行胃鏡檢查及術后病理學檢查以評估腫瘤退縮分級情況。
1.4 資料收集與隨訪
收集患者的資料包括：① 影像資料及腫瘤標志物；② 腫瘤退縮分級評分，按照實體腫瘤療效評價標準（RECIST1.1）[6]；③ 轉化治療不良反應，包括監測心電圖、血壓，血常規、肝腎功、尿常規、心肌酶譜，觀察胃腸道反應及神經毒性等；④ 手術相關數據，包括手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數目；⑤ 術后恢復情況，包括胃腸減壓時間、恢復胃腸功能時間、腹腔術區引流時間、術后住院時間；⑥ 術后并發癥發生情況，如術后出血、十二指腸殘端漏、吻合口漏、淋巴漏、腹瀉、菌群失調、發熱、腸梗阻、胃癱等；⑦ 臨床緩解率及病理緩解程度；⑧ 隨訪，采用門診及電話方式進行隨訪，隨訪截止時間 2022年2月28日；無進展生存（progression free survival，PFS）時間定義為從胃癌確診到胃癌進展或患者死亡或末次隨訪的時間，總生存（overall survival，OS）時間定義為胃癌確診至患者死亡或末次隨訪的時間。
2 結果
2.1 轉化治療療效評估結果
本組21例患者經XELOX聯合曲妥珠單抗治療2個周期后，經評估CR 2例（9.5%），PR 13例（61.9%），SD 6例（28.6%）；RR為71.4%（15/21）。Becker病理學評估分級[7]：1級5例，2級13例，3級3例。 轉化治療后分期情況：T4aN1～2M0期10例， T4a～bN2M0期6例，T4bN2M0期2例， T4bN2M1期2例， T4aN2M1期1例。體力狀態評分采用Karnofsky的體力狀況評分標準（Karnofsky performance status scale，KPS）[8] ，轉化治療前為70～90分、中位數70分，轉化治療后為70～90分、中位數80分，體力狀況有所提高。 轉化治療前后的CT、胃鏡和病理學檢查結果見圖1a～1h。
圖1
示轉化治療前后的CT、胃鏡和病理學檢查結果
a～d：示CT檢查見胃周、腹主動脈旁淋巴結明顯縮小；e：轉化治療前胃鏡下見巨大隆起性病變；f：經轉化治療后病灶趨于淺表性潰瘍改變；g：轉化治療前見惡性腫瘤細胞（HE ×100）；h：經轉化治療后轉變為少數異型細胞及大量黏液湖（HE ×100）
2.2 轉化治療不良反應
出現 ≥Ⅲ級的化療不良反應有貧血6例（28.6%），食欲減退12例（57.1%），白細胞減少19例（90.5%），血小板減少5例（23.8%），神經不良反應4例（19.0%）。化療期間無患者死亡。
2.3 手術治療
本組21例患者經轉化治療后均行腹腔鏡探查術，其中行R0切除20例（95.2%），包括腹腔鏡輔助全胃切除+D2+食管空腸吻合術8例和腹腔鏡輔助遠端胃切除+D2+胃十二指腸吻合術12例；單純探查術1例。腹膜后淋巴結轉移1例。腹腔鏡探查時發現16組淋巴結轉移1例；其中聯合部分橫結腸切除1例，聯合腹膜轉移灶切除1例，聯合雙側卵巢切除2例，聯合肝左外葉切除1例。手術時間為124～185 min、中位數為152 min，術中出血量100～210 mL、中位數120 mL，清掃淋巴結數為12～54枚、中位數為32 枚。留置胃腸減壓時間為51～134 h，中位數為102 h，恢復胃腸功能時間為70～98 h、中位數為78 h，腹腔術區放置引流的時間為4～9 d、中位數為6 d，術后住院時間為 7～13 d、中位數為8 d。術后第8天出現不全性腸梗阻1例，經保守治療后好轉；肺部感染1例、頸靜脈導管感染1例，經抗炎、拔除導管均治愈；切口脂肪液化1例，經換藥后好轉。總體并發癥發生率為19.0%（4/21）。
2.4 轉化治療前后及隨訪期間腫瘤標志物監測結果
本組18例患者轉化治療后及隨訪期間癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）199 及 724 均正常；1例轉化治療前CA724及CA199升高，轉化治療后恢復正常，術后CA724 升高；1例轉化治療前CEA、CA199 及 CA724 升高，轉化+手術治療后恢復正常，隨訪期間CA724升高；1例轉化治療前CA199升高，轉化+手術后降至正常，隨訪期間未見升高。
2.5 術后隨訪結果
本組21例患者均獲得隨訪，隨訪時間3～36個月，中位隨訪時間16.8個月，有6例死亡，5例死于腫瘤復發，1例死于肝轉移。 本組患者的PFS為11～19個月，中位PFS為12.4個月；OS為3～31個月，中位OS為20.5個月。采用K-M法繪制的生存曲線見圖2。
圖2
示采用K-M法繪制的總生存曲線及無進展生存曲線
3 討論
由于老年患者身體各項機能多處于持續下降趨勢狀態，組織器官的老化，且胃癌發病癥狀不典型,待確診時已達晚期。晚期胃癌的主要治療手段是姑息性化療，治療效果較差，更因老年晚期胃癌患者營養儲備低，化療耐受性弱，易耐藥，易引起嚴重的骨髓抑制，故選擇高效、低毒的方案至關重要。多基因調控惡性腫瘤轉移及發生發展，腫瘤靶點治療是重點，晚期胃癌臨床上應用最為廣泛的靶向治療[9]，已逐漸形成為二線治療選擇。
Yamaguchi等[10]報道249例Ⅳ期胃癌患者接受轉化治療后得以手術者84例，未轉化組的中位生存期24.7個月，轉化組的中位生存期為31.0個月，接受R0切除術的患者中位生存期為41.3個月。Ishigami等[11]報道了100例有腹膜轉移或腹腔脫落細胞學檢查陽性的胃癌患者，采取腹腔注射紫杉醇結合口服S-1以及靜脈滴注紫杉醇化療后，經過腹腔鏡探查，針對腹腔脫落細胞學檢查陰性、腹膜轉移灶消失或明顯改善的病例，實施根治手術，結果有64例行手術治療，其中44例獲得了R0切除（69%）。本組21例患者經轉化治療后行R0切除者20例（95.2%），高于上述文獻報道結果，可能與樣本量和晚期胃癌分型有關，有待進一步證實。對于局部進展期或初始不可切除的晚期胃癌，如廣泛融合的淋巴結包繞浸潤大血管、門靜脈癌栓、明確有腹腔淋巴結和腹膜后淋巴結轉移、腫瘤侵犯周圍臟器、粘連廣泛、腫瘤固定等，直接接受姑息化療、姑息手術或放棄手術，是難以獲得長期生存及高質量生活的；而經過篩選、評估或多學科會診，通過高效的轉化治療及相應決策手段，可使患者受益。轉化治療是指通過化學治療、介入治療、放射治療、靶向、免疫治療等手段使晚期腫瘤降期降級或退縮，使初始不可切除患者達到R0根治手術的綜合治療措施。 Ishigami等[12]進行的PHOENIX研究結果顯示： 對180例胃癌腹膜轉移患者，采取靜脈滴注紫杉醇+口服S-1/腹腔注射紫杉醇治療組和口服S-1/靜脈順鉑治療組的中位生存時間分別為17.7個月和15.2個月（P=0.080），并未顯示其方案的生存優勢，但對中等量以上腹水的控制2組間比較差異具有統計學意義（P=0.008），對于無或少量腹水患者，該方案的療效有待進一步驗證。Morgagni 等[13]報道22例不能根治的胃癌患者經誘導化療后，行胃癌切除術加熱療法腹腔化療9例，1年生存率為63.6%，3年生存率為39.4%。合理的個體化化療方案對初診不可切除的晚期胃癌患者是有益的，能使腫瘤降期降級，腹腔鏡胃癌根治也是安全可靠的。
Ishigami等[11]報道的腹膜轉移或腹腔脫落細胞學檢查陽性胃癌患者，經腹腔注射紫杉醇結合口服S-1以及靜脈滴注紫杉醇化療后行R0切除者，術后有2例患者發生吻合口漏和胰瘺。本組病例術后未出現嚴重并發癥，所出現的并發癥（不全性腸梗阻、肺部感染、頸靜脈導管感染、切口脂肪液化）與轉化治療無相互關聯，總體并發癥發生率為19.1%（4/21）。吳楊等[14]報道28例腹腔鏡輔助老年胃癌根治術結果，其手術時間、術中出血量、術后胃腸排氣時間、術后住院時間等臨床指標均短于或低于開腹組。 胃腸道腫瘤患者以老年人居多，身體條件較差，合并癥較多，腹腔鏡微創手術不僅可以達到與開腹相同的手術效果，更可以完成一些開腹手術無法完成的操作，能最大程度地降低對老年人正常機體的損害。
HER2作為一種已確定的治療靶點，在乳腺癌、胃腸道腫瘤等多種腫瘤中應用廣泛。曲妥珠單抗聯合化療是HER2陽性晚期胃癌的有效治療方法。HER2 與許多腫瘤、遠處淋巴結轉移、臟器轉移、腹腔積液或胸腔積液相關[15]。HER2 陽性胃癌患者的化療效果較差，應用人源化單克隆抗體曲妥珠單抗其療效較好，可使HER2陽性晚期胃癌患者的生存率得以提高。Kimura等[16]報道了老年（>65歲）HER2陽性晚期胃癌患者聯合應用曲妥珠單抗治療，有效率為40.8%，中位無進展生存期為5.1個月，中位總生存期為15.8個月，治療中不良事件有貧血、中性粒細胞減少、厭食和腹瀉。提示HER2陽性的老年晚期胃癌患者行聯合曲妥珠單抗治療，可使腫瘤降期、降級或退縮，抗腫瘤活性得到提高，其毒性效應可控，能使患者獲得長期生存。本組病例的中位PFS和OS分別為 12.4個月和 20.5個月，其RR為71.4%，R0切除率95.2%，治療有效率及疾病控制率得到明顯提高。
XELOX化療方案聯合曲妥珠單抗既發揮了各藥物的自身作用，同時也相互促進發揮了協同作用，能更好地到達腫瘤之間以及腫瘤組織內部，發揮抗腫瘤作用，進而可有效抑制腫瘤的侵襲與轉移。本組病例治療結果提示，在XELOX基礎上聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性老年晚期胃癌并不會增加不良反應的發生，具有較高的安全性與臨床意義。但由于樣本量有限，所得結果尚需更大樣本的深入研究來進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：葉春負責資料整理及論文撰寫；祁興順、李謙謙、李達和高廣榮負責資料收集；張成指導論文的撰寫和審校。
倫理聲明：本研究通過了中國人民解放軍北部戰區總醫院醫學倫理委員會的審批，批文編號：倫審Y（2021）152號。
