引用本文： 李嘉欣, 方妙弦, 雷黎明, 熊衛萍, 陳純波. 胱抑素 C 預測全弓置換術后急性腎損傷的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(12): 1625-1630. doi: 10.7507/1007-4848.202103068 復制
全弓置換術是治療 Stanford A 型主動脈夾層的主要術式。然而，術后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發生率高達 50%[1]。術后 AKI 增加了患者進展為慢性腎臟疾病的風險，影響患者長期生存率[2]。目前 AKI 的診斷主要依據 2012 年 KDIGO 指南[3]，即根據血清肌酐（serum creatinine，sCr）及尿量進行診斷。但這兩個指標為非特異指標且易受影響，sCr 在 AKI后48～72 h 甚至更長時間后才升高。因此，亟需找到預測 AKI 的特異敏感指標。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2018 年 1 月—2019 年 6 月在廣東省人民醫院心外科實施全弓置換術患者的臨床資料。排除標準：（1）術前行腎臟替代治療；（2）缺失術前 7 d 內 sCr 值。AKI 的診斷標準采用 2012 年 KDIGO 指南 AKI 診斷標準[3]：術后 48 h 內 sCr 最大值較術前 sCr 升高超過 26.5 μmol/L 或術后 7 d 內 sCr 最高值超過術前值的 1.5 倍及以上，或持續 6 h尿量<0.5 mL/（kg?h）定義為 AKI。根據是否發生 AKI 將患者分為 AKI 組和對照組。
1.2 資料收集
記錄患者圍術期可能與 AKI 相關的資料，分為術前因素、術中因素和術后因素。術前因素包括性別、年齡、體重、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、慢性腎臟病、血紅蛋白水平、D-二聚體水平、血清白蛋白水平、腎小球濾過率、sCr、升主動脈內徑、左室舒張末期內徑、左室射血分數、主動脈瓣反流面積。術中因素包括體外循環時間、主動脈阻斷時間、深低溫停循環時間、急診手術、主動脈瓣處理方法、術中最低平均動脈壓、輸液量、紅細胞、血漿及輸血小板使用量。術后因素包括術后即刻的血清胱抑素 C（serum cystatin C，sCysC）、尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（urine N-acetyl-β-D-glucosaminidase，uNAG）、uNAG與尿肌酐的比值（uNAG/uCr）、住ICU時間、呼吸機使用時間、再次開胸探查、肺部感染、肝功能不全、低氧血癥、再次插管、主動脈內球囊反搏、譫妄及腦血管意外。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 25.0 和 MedCalc 18.2 軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用兩獨立樣本 t 檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］描述，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗；計數資料用率或構成比描述，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析有意義的因素作為自變量，以是否發生 AKI 為因變量建立非條件 logistic 回歸模型。使用 MedCalc 軟件基于多因素 logistic 回歸分析結果，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究獲得廣東省人民醫院倫理委員會批準，批號：2015396H（R1）。
2 結果
2.1 單因素分析結果
共納入 162 例患者，其中男 135 例（83.3%）、女 27 例（16.7%），年齡 22～73（52.61±9.90）歲。AKI 組 111 例（68.5%）、對照組 51 例（31.5%）。單因素分析中，兩組的 sCysC、術前 D-二聚體、術前 sCr、術前腎小球濾過率、高血壓、住 ICU 時間、呼吸機使用時間、肺部感染、肝功能不全、低氧血癥、腦血管意外的差異有統計學意義（P≤0.05），其余指標差異無統計學意義（P>0.05）；見表 1～3。
表1
兩組全弓置換術患者基本資料比較［
/例（%）/M（P25，P75）］
表2
兩組全弓置換術患者術中資料比較［
/例（%）/M（P25，P75）］
表3
兩組全弓置換術患者術后資料比較［
/例（%）/M（P25，P75）］
2.2 多因素 logistic 回歸分析結果
首先將單因素分析差異有統計學意義的變量進行相關性分析，發現sCysC與sCr、住ICU時間與呼吸機使用時間兩對變量有較強相關性。考慮sCr已是公認診斷標準，另外呼吸機使用時間決定了住ICU時間，予剔除sCr及住ICU時間后進行回歸分析。下一步以是否發生 AKI 為因變量，單因素分析差異有統計學意義且沒有強相關性的因素為自變量，進行擬合多因素 logistic 回歸模型分析發現，sCysC［OR=76.145，95%CI（15.575，372.260），P<0.001］是發生 AKI 的獨立危險因素。
2.3 受試者工作特征曲線分析結果
多因素分析結果顯示僅sCysC對AKI有預測價值。繪制ROC曲線，曲線下面積為 0.840，差異有統計學意義（P<0.001），說明 sCysC 對 AKI 的診斷有意義；其截斷值>1.08 mg/L 時，預測全弓置換術后發生 AKI 的特異度為 70.59%，敏感度為 85.59%。由于 sCr 仍是評價腎功能的金標準，對術前 sCr 行 ROC 曲線分析，結果顯示曲線下面積為 0.707，差異有統計學意義（P<0.001）。與 sCysC 的 ROC 曲線分析比較，曲線下面積差值為 0.133，差異有統計學意義（P<0.001）；見表 4、圖 1。
圖1
受試者工作特征曲線分析
sCysC 與 sCr 預測全弓置換術后發生急性腎損傷的曲線下面積分別為 0.840 和 0.707（
表4
sCysC和sCr預測全弓置換術后 AKI 的受試者工作特征曲線分析
3 討論
心臟大血管術后發生 AKI 會影響患者的短期和長期預后[4]。全弓置換術是 Stanford A 型主動脈夾層的主要術式，術中需要建立體外循環、阻斷主動脈及深低溫停循環，容易引起全身臟器灌注不足，導致術后并發癥的發生。然而，術后 AKI 的危險因素不止有體外循環時間[5]、主動脈阻斷時間[6]和深低溫停循環時間[7]。研究表明，可列入術后 AKI 的危險因素還有高血壓病史[6]、慢性腎臟病史[8]和急診手術[6]，但尚無定論。
本研究中共有 111 例（68.5%）發生術后 AKI，與國內外觀察發現的高發生率相符。如能在早期識別 AKI 高危患者，有助于在病情進展前進行干預，改善患者預后，減輕患者和醫療機構的負擔。然而，根據 2012 年 KDIGO 指南，使用 sCr 及尿量診斷 AKI 可能會延誤診斷且易受影響。因此，近 10 年的研究致力于發現和驗證更特異、更敏感的 AKI 生物標志物。AKI 生物標志物有很多種，包括：腎小管損傷導致近端小管蛋白排泄增加的標志物（如 uNAG），近端腎小管功能障礙時腎小管重吸收濾泡蛋白減少的標志物（如 sCr），損傷時表達上調的腎小管基因和蛋白（如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白），以及尿排泄中的損傷誘導的 mRNA（如單核細胞趨化蛋白-1）。其中 sCysC 有望成為預測 AKI 發生的可靠指標，是臨床前和臨床研究的重點[9]。
sCysC 屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族，在有核細胞中產生并分布在細胞外液中。sCysC 可以自由過濾并大部分被近端小管重吸收，且不再被分泌，可反映腎小球濾過率[10-11]。與 sCr 相比，sCysC 不受肌肉質量或飲食的影響，并且與年齡、性別和種族的關系不如 sCr 那么強[12]。
在心血管病領域，已有研究[13]表明 sCysC 是預測小兒心臟外科術后 AKI 的 3 個敏感指標之一（術后 2～4 h 內升高）。在急性心力衰竭住院患者中，sCysC 在 48 h 內升高能提示腎功能下降，并對預后產生不良影響[14]。在心血管造影患者中，sCysC 是早期識別和排除造影相關 AKI 的可靠標志物[15]。這些研究提示 sCysC 可預測心血管病相關 AKI。然而，在成人心臟外科中對 sCysC 的研究不多，且其國際標準仍未最終確定[12]。有研究[16]發現冠狀動脈造影前單次測定 sCysC（截斷值為 1.4 mg/L）可預測短期和長期不良事件。國內外研究發現尿液中性粒細胞明膠酶相關脂質轉運蛋白有預測心臟大血管術后 AKI 的能力[17]，且與 sCysC 聯合檢測的預測價值更高[18]。
本研究通過對全弓置換術后 AKI 的危險因素進行統計學分析，單因素分析結果顯示 sCysC、術前 D-二聚體、術前 sCr、術前腎小球濾過率、高血壓、住 ICU 時間、呼吸機使用時間、肺部感染、肝功能不全、低氧血癥、腦血管意外是全弓置換術后 AKI 的危險因素。多因素 logistic 回歸分析顯示 sCysC 是全弓置換術后 AKI 的獨立危險因素。ROC 曲線分析顯示 sCysC 截斷值>1.08 mg/L 時，預測全弓置換術后發生 AKI 的特異度為 70.59%，敏感度為 85.59%。sCr 是 AKI 診斷和分級的金標準，在本研究的單因素分析中兩組患者術前 sCr 差異有統計學意義，sCr 的 ROC 曲線下面積為0.707（P<0.001），特異度為 88.24%，敏感度為 47.75%。然而，與 sCysC 的 ROC 曲線分析相比，sCr 的曲線下面積小于 sCysC 的曲線下面積，且差異有統計學意義。該結果提示 sCysC 對于全弓置換術后 AKI 有較好的獨立預測能力，且預測能力高于 sCr。
除了 sCysC，本研究團隊在探索 AKI 生物標志物的工作中也有新的發現。NAG是一種溶酶體酶，主要存在于近曲小管上皮細胞。由于血 NAG 分子量相對較大，不能通過腎小球濾過膜，uNAG 能反映近曲小管損傷。我們的前期研究[19]發現，uNAG 和 sCysC 是預測重癥患者發生 AKI 及預后的敏感指標，且兩者聯合的預測能力更好。然而，在本研究中，AKI 組與對照組的 uNAG 差異以及 uNAG/uCr 差異均無統計學意義。這可能是由于 uNAG 檢測 AKI 的最佳臨界值受到非糖尿病患者應激性高血糖的影響[20]，而心臟大血管術后應激性高血糖發生率較高。
綜上所述，全弓置換術的 AKI 發生率高，術后早期 sCysC 升高在一定程度上提示 AKI 發生。本研究為單中心回顧性研究，存在樣本量有限、觀察期短、潛在危險因素收集不全等局限性，期望今后有多中心大樣本量的研究進一步評價相關指標對全弓置換術后 AKI 的預測價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：李嘉欣負責數據分析和論文撰寫；方妙弦負責數據整理、分析；雷黎明負責論文設計；熊衛萍負責論文審閱；陳純波負責選題與研究指導。
全弓置換術是治療 Stanford A 型主動脈夾層的主要術式。然而，術后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發生率高達 50%[1]。術后 AKI 增加了患者進展為慢性腎臟疾病的風險，影響患者長期生存率[2]。目前 AKI 的診斷主要依據 2012 年 KDIGO 指南[3]，即根據血清肌酐（serum creatinine，sCr）及尿量進行診斷。但這兩個指標為非特異指標且易受影響，sCr 在 AKI后48～72 h 甚至更長時間后才升高。因此，亟需找到預測 AKI 的特異敏感指標。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2018 年 1 月—2019 年 6 月在廣東省人民醫院心外科實施全弓置換術患者的臨床資料。排除標準：（1）術前行腎臟替代治療；（2）缺失術前 7 d 內 sCr 值。AKI 的診斷標準采用 2012 年 KDIGO 指南 AKI 診斷標準[3]：術后 48 h 內 sCr 最大值較術前 sCr 升高超過 26.5 μmol/L 或術后 7 d 內 sCr 最高值超過術前值的 1.5 倍及以上，或持續 6 h尿量<0.5 mL/（kg?h）定義為 AKI。根據是否發生 AKI 將患者分為 AKI 組和對照組。
1.2 資料收集
記錄患者圍術期可能與 AKI 相關的資料，分為術前因素、術中因素和術后因素。術前因素包括性別、年齡、體重、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、慢性腎臟病、血紅蛋白水平、D-二聚體水平、血清白蛋白水平、腎小球濾過率、sCr、升主動脈內徑、左室舒張末期內徑、左室射血分數、主動脈瓣反流面積。術中因素包括體外循環時間、主動脈阻斷時間、深低溫停循環時間、急診手術、主動脈瓣處理方法、術中最低平均動脈壓、輸液量、紅細胞、血漿及輸血小板使用量。術后因素包括術后即刻的血清胱抑素 C（serum cystatin C，sCysC）、尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（urine N-acetyl-β-D-glucosaminidase，uNAG）、uNAG與尿肌酐的比值（uNAG/uCr）、住ICU時間、呼吸機使用時間、再次開胸探查、肺部感染、肝功能不全、低氧血癥、再次插管、主動脈內球囊反搏、譫妄及腦血管意外。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 25.0 和 MedCalc 18.2 軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）描述，組間比較采用兩獨立樣本 t 檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］描述，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗；計數資料用率或構成比描述，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析有意義的因素作為自變量，以是否發生 AKI 為因變量建立非條件 logistic 回歸模型。使用 MedCalc 軟件基于多因素 logistic 回歸分析結果，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究獲得廣東省人民醫院倫理委員會批準，批號：2015396H（R1）。
2 結果
2.1 單因素分析結果
共納入 162 例患者，其中男 135 例（83.3%）、女 27 例（16.7%），年齡 22～73（52.61±9.90）歲。AKI 組 111 例（68.5%）、對照組 51 例（31.5%）。單因素分析中，兩組的 sCysC、術前 D-二聚體、術前 sCr、術前腎小球濾過率、高血壓、住 ICU 時間、呼吸機使用時間、肺部感染、肝功能不全、低氧血癥、腦血管意外的差異有統計學意義（P≤0.05），其余指標差異無統計學意義（P>0.05）；見表 1～3。
表1
兩組全弓置換術患者基本資料比較［/例（%）/M（P25，P75）］
表2
兩組全弓置換術患者術中資料比較［/例（%）/M（P25，P75）］
表3
兩組全弓置換術患者術后資料比較［/例（%）/M（P25，P75）］
2.2 多因素 logistic 回歸分析結果
首先將單因素分析差異有統計學意義的變量進行相關性分析，發現sCysC與sCr、住ICU時間與呼吸機使用時間兩對變量有較強相關性。考慮sCr已是公認診斷標準，另外呼吸機使用時間決定了住ICU時間，予剔除sCr及住ICU時間后進行回歸分析。下一步以是否發生 AKI 為因變量，單因素分析差異有統計學意義且沒有強相關性的因素為自變量，進行擬合多因素 logistic 回歸模型分析發現，sCysC［OR=76.145，95%CI（15.575，372.260），P<0.001］是發生 AKI 的獨立危險因素。
2.3 受試者工作特征曲線分析結果
多因素分析結果顯示僅sCysC對AKI有預測價值。繪制ROC曲線，曲線下面積為 0.840，差異有統計學意義（P<0.001），說明 sCysC 對 AKI 的診斷有意義；其截斷值>1.08 mg/L 時，預測全弓置換術后發生 AKI 的特異度為 70.59%，敏感度為 85.59%。由于 sCr 仍是評價腎功能的金標準，對術前 sCr 行 ROC 曲線分析，結果顯示曲線下面積為 0.707，差異有統計學意義（P<0.001）。與 sCysC 的 ROC 曲線分析比較，曲線下面積差值為 0.133，差異有統計學意義（P<0.001）；見表 4、圖 1。
圖1
受試者工作特征曲線分析
sCysC 與 sCr 預測全弓置換術后發生急性腎損傷的曲線下面積分別為 0.840 和 0.707（
表4
sCysC和sCr預測全弓置換術后 AKI 的受試者工作特征曲線分析
3 討論
心臟大血管術后發生 AKI 會影響患者的短期和長期預后[4]。全弓置換術是 Stanford A 型主動脈夾層的主要術式，術中需要建立體外循環、阻斷主動脈及深低溫停循環，容易引起全身臟器灌注不足，導致術后并發癥的發生。然而，術后 AKI 的危險因素不止有體外循環時間[5]、主動脈阻斷時間[6]和深低溫停循環時間[7]。研究表明，可列入術后 AKI 的危險因素還有高血壓病史[6]、慢性腎臟病史[8]和急診手術[6]，但尚無定論。
本研究中共有 111 例（68.5%）發生術后 AKI，與國內外觀察發現的高發生率相符。如能在早期識別 AKI 高危患者，有助于在病情進展前進行干預，改善患者預后，減輕患者和醫療機構的負擔。然而，根據 2012 年 KDIGO 指南，使用 sCr 及尿量診斷 AKI 可能會延誤診斷且易受影響。因此，近 10 年的研究致力于發現和驗證更特異、更敏感的 AKI 生物標志物。AKI 生物標志物有很多種，包括：腎小管損傷導致近端小管蛋白排泄增加的標志物（如 uNAG），近端腎小管功能障礙時腎小管重吸收濾泡蛋白減少的標志物（如 sCr），損傷時表達上調的腎小管基因和蛋白（如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白），以及尿排泄中的損傷誘導的 mRNA（如單核細胞趨化蛋白-1）。其中 sCysC 有望成為預測 AKI 發生的可靠指標，是臨床前和臨床研究的重點[9]。
sCysC 屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族，在有核細胞中產生并分布在細胞外液中。sCysC 可以自由過濾并大部分被近端小管重吸收，且不再被分泌，可反映腎小球濾過率[10-11]。與 sCr 相比，sCysC 不受肌肉質量或飲食的影響，并且與年齡、性別和種族的關系不如 sCr 那么強[12]。
在心血管病領域，已有研究[13]表明 sCysC 是預測小兒心臟外科術后 AKI 的 3 個敏感指標之一（術后 2～4 h 內升高）。在急性心力衰竭住院患者中，sCysC 在 48 h 內升高能提示腎功能下降，并對預后產生不良影響[14]。在心血管造影患者中，sCysC 是早期識別和排除造影相關 AKI 的可靠標志物[15]。這些研究提示 sCysC 可預測心血管病相關 AKI。然而，在成人心臟外科中對 sCysC 的研究不多，且其國際標準仍未最終確定[12]。有研究[16]發現冠狀動脈造影前單次測定 sCysC（截斷值為 1.4 mg/L）可預測短期和長期不良事件。國內外研究發現尿液中性粒細胞明膠酶相關脂質轉運蛋白有預測心臟大血管術后 AKI 的能力[17]，且與 sCysC 聯合檢測的預測價值更高[18]。
本研究通過對全弓置換術后 AKI 的危險因素進行統計學分析，單因素分析結果顯示 sCysC、術前 D-二聚體、術前 sCr、術前腎小球濾過率、高血壓、住 ICU 時間、呼吸機使用時間、肺部感染、肝功能不全、低氧血癥、腦血管意外是全弓置換術后 AKI 的危險因素。多因素 logistic 回歸分析顯示 sCysC 是全弓置換術后 AKI 的獨立危險因素。ROC 曲線分析顯示 sCysC 截斷值>1.08 mg/L 時，預測全弓置換術后發生 AKI 的特異度為 70.59%，敏感度為 85.59%。sCr 是 AKI 診斷和分級的金標準，在本研究的單因素分析中兩組患者術前 sCr 差異有統計學意義，sCr 的 ROC 曲線下面積為0.707（P<0.001），特異度為 88.24%，敏感度為 47.75%。然而，與 sCysC 的 ROC 曲線分析相比，sCr 的曲線下面積小于 sCysC 的曲線下面積，且差異有統計學意義。該結果提示 sCysC 對于全弓置換術后 AKI 有較好的獨立預測能力，且預測能力高于 sCr。
除了 sCysC，本研究團隊在探索 AKI 生物標志物的工作中也有新的發現。NAG是一種溶酶體酶，主要存在于近曲小管上皮細胞。由于血 NAG 分子量相對較大，不能通過腎小球濾過膜，uNAG 能反映近曲小管損傷。我們的前期研究[19]發現，uNAG 和 sCysC 是預測重癥患者發生 AKI 及預后的敏感指標，且兩者聯合的預測能力更好。然而，在本研究中，AKI 組與對照組的 uNAG 差異以及 uNAG/uCr 差異均無統計學意義。這可能是由于 uNAG 檢測 AKI 的最佳臨界值受到非糖尿病患者應激性高血糖的影響[20]，而心臟大血管術后應激性高血糖發生率較高。
綜上所述，全弓置換術的 AKI 發生率高，術后早期 sCysC 升高在一定程度上提示 AKI 發生。本研究為單中心回顧性研究，存在樣本量有限、觀察期短、潛在危險因素收集不全等局限性，期望今后有多中心大樣本量的研究進一步評價相關指標對全弓置換術后 AKI 的預測價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：李嘉欣負責數據分析和論文撰寫；方妙弦負責數據整理、分析；雷黎明負責論文設計；熊衛萍負責論文審閱；陳純波負責選題與研究指導。
