引用本文： 岳育民, 陳曦, 王慧, 蔡祥礽, 鄭波波. 結直腸癌肝轉移切除術后患者RAS基因突變影響生存的整合分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(12): 1583-1590. doi: 10.7507/1007-9424.202206031 復制
目前結直腸癌已占全球癌年發病率的10%，遠處轉移是其死亡最主要的原因之一，并且主要累及肝臟，結直腸癌患者第1次就診時伴隨肝轉移者約占總發病率的15%～25%[1]。目前隨著分子靶向治療的不斷進展，RAS癌基因被證實與結直腸癌肝轉移及其總生存期（overall survival，OS）和無病生存期（disease-free survival，DFS）有關[2-5]。為此，為明確RAS基因突變狀態對生存的影響，本研究整合國內外證據，系統評估RAS基因狀態對結直腸癌肝轉移術后患者生存情況的影響，為決策患者治療方案及評估預后提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗、病例對照研究、回顧性或前瞻性隊列研究；② 研究對象：被確診為結直腸癌肝轉移且已接受了肝轉移病灶切除術患者；③ 研究內容：RAS基因狀態與研究對象生存情況的關系；④ 結局指標：包括主要結局指標（OS、1～5年總生存率）和次要結局指標（DFS、1～5年無病生存率）；⑤ 文獻中提供了OS、DFS或生存曲線。
1.1.2 排除標準
① 研究的患者為不能手術切除的結直腸癌肝轉移病灶；② 文獻中未報道OS或DFS；③ 病例報告、綜述、評論等相關文獻；④ 在同一研究機構可能出現重復的研究。
1.2 文獻檢索策略
對PubMed、Embase、Cochrane Library、Scopus、Web of Knowledge和Clinical Trials.gov英文數據庫以中國知網、萬方和維普中文數據庫中進行全面系統搜索。檢索時間自1989年至2022年1月5日。檢索語言無限制。將主題詞與自由詞相結合的檢索方式。中文檢索詞為：結直腸腫瘤、結直腸癌、轉移、肝切除和RAS。英文檢索詞為：Colorectal Neoplasms、Colorectal cancer、liver、hepatic、metastasis、metastases、metastatic、resection、surgery、hepatectomy、KRAS、K-RAS、NRAS、N-RAS、RAS。以PubMed為例的檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選及資料提取
1.3.1 文獻篩選
由兩位研究者單獨對所檢索文獻資料的標題或摘要進行初篩，然后進一步閱讀全文，按照制定好的納入和排除標準對納入研究進行篩選。兩位研究者對各自納入的文獻進行相互審查，確保數據資料的準確性及完整性，過程中出現的分歧問題則由第3位研究者出面或者共同商討決定是否納入。
1.3.2 資料提取
患者總例數，性別，年齡，國家，研究類型，RAS基因類型和突變位點，肝轉移情況（同步、異時或肝外轉移），中位隨訪時間，主要結局指標（OS、1～5年總生存率）和次要結局指標（DFS、1～5年無病生存率）。對于原始文獻中提供了RAS突變患者OS和DFS曲線者則使用Adobe Photoshop 7.0和Engauge Digitizer 4.1軟件從曲線中提取1～5年總生存率和無病生存率。
1.4 文獻質量評價
采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS） [6]或Jadad評估量表對納入的研究進行質量評估。NOS評估最高評分為9分，若 ≥5分則定義為高質量；Jadad評估量表4～7分則定義為高質量。文獻質量評估由兩名研究者獨立進行評估，出現分歧通過協商解決。
1.5 統計學方法
采用Stata 12.0軟件和Review Manager version 5.3軟件對納入的研究進行整合分析，同時根據研究類型（分為前瞻性與回顧性）、地區（分為歐洲與亞洲）和突變位點數目（>2個與 ≤2個）進行亞組分析。評估RAS基因突變對結直腸癌肝轉移切除術后患者OS和DFS的影響，以風險比（hazard ratio，HR）或比值比（odds ratio，OR）作為效應指標，計算其合并效應及95%可信區間（confidence interval，CI）。各項研究間的異質性使用I2 統計量進行評估，當I2=0時表明沒有觀察到異質性，I2 統計量越大異質性越大（I2<25%、25%～50%、>50%分別表示異質性低、中、高），若I2>50%則說明存在比較明顯的異質性[7-8]時采用隨機效應模型分析，反之則采用固定效應模型進行分析。檢驗水準α=0.05。敏感性分析則通過逐個刪除一個研究來觀察單個研究是否對合并的結果產生影響；通過Stata 12.0軟件制作漏斗圖對發表偏倚進行分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本研究通過逐層篩選后最終納入26項研究[4, 9-33]共13 356例患者，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的特征
納入的26項研究的特征見表1。已知RAS基因狀態患者11 160例（突變型4 251例，野生型6 909例）。有21項為回顧性隊列研究[4, 10-11, 13-16, 18-25, 27, 29-33]（9 866例），5項為前瞻性研究[9, 12, 17, 26, 28]（3 490例）。歐洲國家15篇（美國10篇[9-10, 12, 25-28, 30-32]、比利時1篇[20]、英國1篇[21]、德國1篇[18]、意大利2篇[15, 19]）共10 987例患者，亞洲國家10篇（中國3篇[11, 22, 33]，伊朗1篇[23]，日本5篇[4, 13-14, 16, 29]，韓國1篇[24]）共2 309例患者。有19項研究[4, 10-14, 16-18, 21-24, 27-29, 31-33]（8113例患者）報道了RAS基因突變位點數目，其中7項研究[4, 13-14, 16, 18, 24, 32]報道了突變位點 ≤2個（2 009例患者），12項研究[10-12,17, 21-23, 27-29, 31, 33]報道了突變位點 >2個（6104例患者）。納入文獻均為高質量（NOS評估均 ≥5分，Jadad評估量表均 ≥4分），見表1。
表1
納入研究患者的基本數據
2.3 整合分析結果
2.3.1 整體病例
2.3.1.1 主要結局指標—OS和1～5年總生存率
23項研究[4, 9-12, 16-33]（13 020例患者）報道了RAS基因突變對結直腸癌肝轉移切除術后患者OS的影響，各項研究之間異質性較小（I2=0.0%），采用固定效應模型進行分析，合并結果顯示，RAS基因突變型患者的OS較RAS基因野生型患者縮短 ［HR=1.54，95%CI（1.43，1.65），P＜0.001］，見圖2。1～5年總生存率的合并結果顯示，除了1年總生存率外，RAS基因突變型患者的2～5年總生存率均低于RAS基因野生型患者（P<0.05），具體數據見表2。
圖2
示RAS基因突變型和野生型患者的OS整合分析結果
表2
RAS基因突變對比RAS基因野生的1~5年總生存率及無病生存率整合分析結果
2.3.1.2 次要結局指標—DFS和1～5年無病生存率
11項研究[9-10, 12-15, 17, 21-22, 24, 26]（4 159例患者）報道了RAS基因突變對結直腸癌肝轉移切除術后患者DFS的影響，各項研究間異質性較小（I2=0.0%），采用固定效應模型進行分析，合并結果顯示，RAS突變型患者的DFS較RAS基因野生型患者縮短［HR=1.32，95%CI（1.19，1.44），P＜0.001］，見圖3。1～5年無病生存率的合并分析結果顯示，RAS基因突變型患者的1～5年無病生存率均低于RAS基因野生型患者（P<0.05），具體數據見表2。
圖3
示RAS基因突變型和野生型患者的DFS整合分析結果
2.3.2 亞組分析
① 按研究類型分析，無論是回顧性還是前瞻性隊列研究的結果均顯示，RAS基因突變型患者的OS及DFS均較野生型患者縮短（P<0.05）。② 按地區分析，無論是歐洲國家還是亞洲國家的研究結果均顯示，RAS基因突變型患者的OS 及DFS均較野生型患者縮短（P<0.05）。③ 按基因突變位點數目進行整合分析發現，RAS基因突變患者中突變位點數目 >2個者的OS 和DFS均短于突變位點數目 ≤2個者（P<0.05）。詳細數據見表3。
表3
各亞組的OS和DFS整合分析結果
2.4 敏感性分析及發表偏倚
通過按順序逐個剔除每項研究后再計算OS和DFS的總體效應量及P值進行敏感性分析，結果未發現排除任何一項研究后總體效應量和P值發生方向性變化。
基于RAS基因突變對結直腸癌肝轉移切除術后患者OS和DFS影響繪制的漏斗圖分析發表偏倚，結果發現，納入的研究散點分布較均勻，呈對稱分布，提示本系統分析發表偏倚不明顯，結果可靠。見圖4a、4b。
圖4
示結直腸癌肝轉移切除術后患者RAS基因突變對OS（a）和DFS（b）影響的發表偏倚分析結果
3 討論
近年來，通過遺傳突變譜分析結直腸癌肝轉移患者預后的研究[2]發現，其突變主要集中在KRAS和BRAF突變上，有30%～50%的轉移性結直腸癌患者攜帶RAS基因突變。RAS基因突變對結直腸癌肝轉移患者預后影響的研究結論不一。Sakai等[4]研究證實，KRAS突變是同時性結直腸癌肝轉移患者的獨立預后因素；另有研究[34-35]也表明，KRAS突變與不良的預后顯著相關。然而Margonis等[5]在對結直腸癌肝轉移患者的遺傳和形態學評估的一項臨床風險評分中指出，KRAS基因突變者得分普遍偏低，對于預后的預測價值較低；另有研究[36-38]也認為，KRAS基因突變型與野生型相比，在總生存率和無病生存率方面比較差異無統計學意義；本研究納入26項研究共13 356例已知RAS狀態患者進行整合分析的結果發現，結直腸癌肝轉移切除術后RAS基因突變型患者的OS和DFS均較RAS基因野生型患者縮短（均P＜0.001）。一項納入10篇研究的meta分析[3]報道，RAS基因突變型患者的總生存率 ［HR=1.50，95%CI （1.30，1.71），P＜0.001］ 和無病生存率 ［HR=1.36，95%CI （1.22，1.52），P＜0.001］ 均降低。在本研究中通過整合分析結果發現，除1年總生存率外，RAS基因突變型患者的2～5年總生存率和1～5年無病生存率均低于RAS基因野生型患者（P<0.05）。
本研究通過亞組分析結直腸癌肝轉移肝切除術后RAS基因突變對患者OS和DFS影響，結果發現，無論是在回顧性還是在前瞻性研究以及無論是亞洲國家還是歐洲國家的研究中均發現，RAS基因突變型患者相比野生型患者OS和DFS均縮短（P<0.05）；同時還按基因突變位點數目進行了亞組分析，有19項研究報道了RAS基因突變位點（其中有17項研究中報道了KRAS密碼子12和13的突變），根據突變位點數目分為 >2個和 ≤2個亞組，結果發現，突變位點數目 >2個較突變位點數目 ≤2個者其OS與DFS均縮短（P<0.05）。Pang等[39]研究發現，與KRAS基因野生型相比，KRAS基因第12位密碼子突變患者的OS明顯更差；Dolatkhah等[23]也證實KRAS基因第12位密碼子突變是一個獨立的預后不良因素，尤其是肝轉移患者預后更差；但在本研究中未具體針對第12位密碼子突變進行單獨分析。
既往研究[11, 40]發現，RAS基因突變對結直腸癌肝轉移切除術后患者OS和DFS的影響取決于原發腫瘤的位置，并且發現，左側和右側腫瘤上的RAS突變對結直腸癌肝轉移患者肝切除后的長期生存有不同的預后影響。然而Yamashita等[12]認為，與后腸來源的結腸癌肝轉移相比，中腸來源者對化學藥物治療的病理性反應更差，術后生存率低。Sasaki等[40]評估了KRAS突變狀態對結直腸癌肝轉移患者肝切除后預后的影響，原發腫瘤位于右半結腸者的KRAS突變狀態與患者的無復發生存和OS無關，而原發腫瘤位于左半結腸者KRAS突變狀態與患者的無復發生存和OS有關，即比KRAS野生型患者明顯縮短。Margonis等[31]證實，RAS狀態的預后價值因原發腫瘤的部位不同而不同，然而對KRAS突變患者分析發現，原發腫瘤位置對OS沒有影響。Takeda等[29]研究發現，在接受肝切除術的結直腸癌肝轉移患者中，KRAS基因突變對預后的判斷價值與術前化學藥物治療和腫瘤負荷評分（tumor burden score，TBS）密切相關，肝轉移癌負荷較小（TBS <3分）或較大（TBS ≥9分）時KRAS狀態與OS及DFS均無關，而在KRAS基因突變患者中3分≤ TBS <9分時對生存預后判斷有價值，即它較野生型患者差，腫瘤負荷評分在3分 ≤ TBS <9分的人群中KRAS突變患者5年生存與TBS ≥9分組KRAS突變患者類似，而野生型患者生存則與TBS <3分KRAS野生型患者相近。然而目前結直腸癌肝轉移患者根據腫瘤原發位置和腫瘤大小與RAS基因突變關系的相關研究較少，無法進行整合分析。因此將來的研究可按照結直腸癌肝轉移患者腫瘤原發灶位置來研究RAS基因狀態對生存的影響，進一步證實不同的腫瘤位置與RAS基因的關系。
總之，本研究通過整合分析的數據發現，結直腸癌肝轉移切除術后RAS基因突變型患者相較于RAS基因野生型患者其OS和DFS均縮短，同時1～5年總生存率與無病生存率也均降低。將來還需要進一步深入研究RAS基因突變的具體位點或密碼子以及與原發腫瘤位置相結合分析與結直腸癌肝轉移切除術后患者預后的關系，并且仍需要大量隨機對照試驗進行驗證，進而為臨床提供更可靠的實踐指導。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：岳育民構思和設計論文、收集數據、撰寫論文、協助處理數據、數據統計及論文審閱；陳曦、王慧及蔡祥礽收集數據、撰寫論文及協助處理數據；鄭波波對論文審閱。
目前結直腸癌已占全球癌年發病率的10%，遠處轉移是其死亡最主要的原因之一，并且主要累及肝臟，結直腸癌患者第1次就診時伴隨肝轉移者約占總發病率的15%～25%[1]。目前隨著分子靶向治療的不斷進展，RAS癌基因被證實與結直腸癌肝轉移及其總生存期（overall survival，OS）和無病生存期（disease-free survival，DFS）有關[2-5]。為此，為明確RAS基因突變狀態對生存的影響，本研究整合國內外證據，系統評估RAS基因狀態對結直腸癌肝轉移術后患者生存情況的影響，為決策患者治療方案及評估預后提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗、病例對照研究、回顧性或前瞻性隊列研究；② 研究對象：被確診為結直腸癌肝轉移且已接受了肝轉移病灶切除術患者；③ 研究內容：RAS基因狀態與研究對象生存情況的關系；④ 結局指標：包括主要結局指標（OS、1～5年總生存率）和次要結局指標（DFS、1～5年無病生存率）；⑤ 文獻中提供了OS、DFS或生存曲線。
1.1.2 排除標準
① 研究的患者為不能手術切除的結直腸癌肝轉移病灶；② 文獻中未報道OS或DFS；③ 病例報告、綜述、評論等相關文獻；④ 在同一研究機構可能出現重復的研究。
1.2 文獻檢索策略
對PubMed、Embase、Cochrane Library、Scopus、Web of Knowledge和Clinical Trials.gov英文數據庫以中國知網、萬方和維普中文數據庫中進行全面系統搜索。檢索時間自1989年至2022年1月5日。檢索語言無限制。將主題詞與自由詞相結合的檢索方式。中文檢索詞為：結直腸腫瘤、結直腸癌、轉移、肝切除和RAS。英文檢索詞為：Colorectal Neoplasms、Colorectal cancer、liver、hepatic、metastasis、metastases、metastatic、resection、surgery、hepatectomy、KRAS、K-RAS、NRAS、N-RAS、RAS。以PubMed為例的檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選及資料提取
1.3.1 文獻篩選
由兩位研究者單獨對所檢索文獻資料的標題或摘要進行初篩，然后進一步閱讀全文，按照制定好的納入和排除標準對納入研究進行篩選。兩位研究者對各自納入的文獻進行相互審查，確保數據資料的準確性及完整性，過程中出現的分歧問題則由第3位研究者出面或者共同商討決定是否納入。
1.3.2 資料提取
患者總例數，性別，年齡，國家，研究類型，RAS基因類型和突變位點，肝轉移情況（同步、異時或肝外轉移），中位隨訪時間，主要結局指標（OS、1～5年總生存率）和次要結局指標（DFS、1～5年無病生存率）。對于原始文獻中提供了RAS突變患者OS和DFS曲線者則使用Adobe Photoshop 7.0和Engauge Digitizer 4.1軟件從曲線中提取1～5年總生存率和無病生存率。
1.4 文獻質量評價
采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS） [6]或Jadad評估量表對納入的研究進行質量評估。NOS評估最高評分為9分，若 ≥5分則定義為高質量；Jadad評估量表4～7分則定義為高質量。文獻質量評估由兩名研究者獨立進行評估，出現分歧通過協商解決。
1.5 統計學方法
采用Stata 12.0軟件和Review Manager version 5.3軟件對納入的研究進行整合分析，同時根據研究類型（分為前瞻性與回顧性）、地區（分為歐洲與亞洲）和突變位點數目（>2個與 ≤2個）進行亞組分析。評估RAS基因突變對結直腸癌肝轉移切除術后患者OS和DFS的影響，以風險比（hazard ratio，HR）或比值比（odds ratio，OR）作為效應指標，計算其合并效應及95%可信區間（confidence interval，CI）。各項研究間的異質性使用I2 統計量進行評估，當I2=0時表明沒有觀察到異質性，I2 統計量越大異質性越大（I2<25%、25%～50%、>50%分別表示異質性低、中、高），若I2>50%則說明存在比較明顯的異質性[7-8]時采用隨機效應模型分析，反之則采用固定效應模型進行分析。檢驗水準α=0.05。敏感性分析則通過逐個刪除一個研究來觀察單個研究是否對合并的結果產生影響；通過Stata 12.0軟件制作漏斗圖對發表偏倚進行分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本研究通過逐層篩選后最終納入26項研究[4, 9-33]共13 356例患者，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的特征
納入的26項研究的特征見表1。已知RAS基因狀態患者11 160例（突變型4 251例，野生型6 909例）。有21項為回顧性隊列研究[4, 10-11, 13-16, 18-25, 27, 29-33]（9 866例），5項為前瞻性研究[9, 12, 17, 26, 28]（3 490例）。歐洲國家15篇（美國10篇[9-10, 12, 25-28, 30-32]、比利時1篇[20]、英國1篇[21]、德國1篇[18]、意大利2篇[15, 19]）共10 987例患者，亞洲國家10篇（中國3篇[11, 22, 33]，伊朗1篇[23]，日本5篇[4, 13-14, 16, 29]，韓國1篇[24]）共2 309例患者。有19項研究[4, 10-14, 16-18, 21-24, 27-29, 31-33]（8113例患者）報道了RAS基因突變位點數目，其中7項研究[4, 13-14, 16, 18, 24, 32]報道了突變位點 ≤2個（2 009例患者），12項研究[10-12,17, 21-23, 27-29, 31, 33]報道了突變位點 >2個（6104例患者）。納入文獻均為高質量（NOS評估均 ≥5分，Jadad評估量表均 ≥4分），見表1。
表1
納入研究患者的基本數據
2.3 整合分析結果
2.3.1 整體病例
2.3.1.1 主要結局指標—OS和1～5年總生存率
23項研究[4, 9-12, 16-33]（13 020例患者）報道了RAS基因突變對結直腸癌肝轉移切除術后患者OS的影響，各項研究之間異質性較小（I2=0.0%），采用固定效應模型進行分析，合并結果顯示，RAS基因突變型患者的OS較RAS基因野生型患者縮短 ［HR=1.54，95%CI（1.43，1.65），P＜0.001］，見圖2。1～5年總生存率的合并結果顯示，除了1年總生存率外，RAS基因突變型患者的2～5年總生存率均低于RAS基因野生型患者（P<0.05），具體數據見表2。
圖2
示RAS基因突變型和野生型患者的OS整合分析結果
表2
RAS基因突變對比RAS基因野生的1~5年總生存率及無病生存率整合分析結果
2.3.1.2 次要結局指標—DFS和1～5年無病生存率
11項研究[9-10, 12-15, 17, 21-22, 24, 26]（4 159例患者）報道了RAS基因突變對結直腸癌肝轉移切除術后患者DFS的影響，各項研究間異質性較小（I2=0.0%），采用固定效應模型進行分析，合并結果顯示，RAS突變型患者的DFS較RAS基因野生型患者縮短［HR=1.32，95%CI（1.19，1.44），P＜0.001］，見圖3。1～5年無病生存率的合并分析結果顯示，RAS基因突變型患者的1～5年無病生存率均低于RAS基因野生型患者（P<0.05），具體數據見表2。
圖3
示RAS基因突變型和野生型患者的DFS整合分析結果
2.3.2 亞組分析
① 按研究類型分析，無論是回顧性還是前瞻性隊列研究的結果均顯示，RAS基因突變型患者的OS及DFS均較野生型患者縮短（P<0.05）。② 按地區分析，無論是歐洲國家還是亞洲國家的研究結果均顯示，RAS基因突變型患者的OS 及DFS均較野生型患者縮短（P<0.05）。③ 按基因突變位點數目進行整合分析發現，RAS基因突變患者中突變位點數目 >2個者的OS 和DFS均短于突變位點數目 ≤2個者（P<0.05）。詳細數據見表3。
表3
各亞組的OS和DFS整合分析結果
2.4 敏感性分析及發表偏倚
通過按順序逐個剔除每項研究后再計算OS和DFS的總體效應量及P值進行敏感性分析，結果未發現排除任何一項研究后總體效應量和P值發生方向性變化。
基于RAS基因突變對結直腸癌肝轉移切除術后患者OS和DFS影響繪制的漏斗圖分析發表偏倚，結果發現，納入的研究散點分布較均勻，呈對稱分布，提示本系統分析發表偏倚不明顯，結果可靠。見圖4a、4b。
圖4
示結直腸癌肝轉移切除術后患者RAS基因突變對OS（a）和DFS（b）影響的發表偏倚分析結果
3 討論
近年來，通過遺傳突變譜分析結直腸癌肝轉移患者預后的研究[2]發現，其突變主要集中在KRAS和BRAF突變上，有30%～50%的轉移性結直腸癌患者攜帶RAS基因突變。RAS基因突變對結直腸癌肝轉移患者預后影響的研究結論不一。Sakai等[4]研究證實，KRAS突變是同時性結直腸癌肝轉移患者的獨立預后因素；另有研究[34-35]也表明，KRAS突變與不良的預后顯著相關。然而Margonis等[5]在對結直腸癌肝轉移患者的遺傳和形態學評估的一項臨床風險評分中指出，KRAS基因突變者得分普遍偏低，對于預后的預測價值較低；另有研究[36-38]也認為，KRAS基因突變型與野生型相比，在總生存率和無病生存率方面比較差異無統計學意義；本研究納入26項研究共13 356例已知RAS狀態患者進行整合分析的結果發現，結直腸癌肝轉移切除術后RAS基因突變型患者的OS和DFS均較RAS基因野生型患者縮短（均P＜0.001）。一項納入10篇研究的meta分析[3]報道，RAS基因突變型患者的總生存率 ［HR=1.50，95%CI （1.30，1.71），P＜0.001］ 和無病生存率 ［HR=1.36，95%CI （1.22，1.52），P＜0.001］ 均降低。在本研究中通過整合分析結果發現，除1年總生存率外，RAS基因突變型患者的2～5年總生存率和1～5年無病生存率均低于RAS基因野生型患者（P<0.05）。
本研究通過亞組分析結直腸癌肝轉移肝切除術后RAS基因突變對患者OS和DFS影響，結果發現，無論是在回顧性還是在前瞻性研究以及無論是亞洲國家還是歐洲國家的研究中均發現，RAS基因突變型患者相比野生型患者OS和DFS均縮短（P<0.05）；同時還按基因突變位點數目進行了亞組分析，有19項研究報道了RAS基因突變位點（其中有17項研究中報道了KRAS密碼子12和13的突變），根據突變位點數目分為 >2個和 ≤2個亞組，結果發現，突變位點數目 >2個較突變位點數目 ≤2個者其OS與DFS均縮短（P<0.05）。Pang等[39]研究發現，與KRAS基因野生型相比，KRAS基因第12位密碼子突變患者的OS明顯更差；Dolatkhah等[23]也證實KRAS基因第12位密碼子突變是一個獨立的預后不良因素，尤其是肝轉移患者預后更差；但在本研究中未具體針對第12位密碼子突變進行單獨分析。
既往研究[11, 40]發現，RAS基因突變對結直腸癌肝轉移切除術后患者OS和DFS的影響取決于原發腫瘤的位置，并且發現，左側和右側腫瘤上的RAS突變對結直腸癌肝轉移患者肝切除后的長期生存有不同的預后影響。然而Yamashita等[12]認為，與后腸來源的結腸癌肝轉移相比，中腸來源者對化學藥物治療的病理性反應更差，術后生存率低。Sasaki等[40]評估了KRAS突變狀態對結直腸癌肝轉移患者肝切除后預后的影響，原發腫瘤位于右半結腸者的KRAS突變狀態與患者的無復發生存和OS無關，而原發腫瘤位于左半結腸者KRAS突變狀態與患者的無復發生存和OS有關，即比KRAS野生型患者明顯縮短。Margonis等[31]證實，RAS狀態的預后價值因原發腫瘤的部位不同而不同，然而對KRAS突變患者分析發現，原發腫瘤位置對OS沒有影響。Takeda等[29]研究發現，在接受肝切除術的結直腸癌肝轉移患者中，KRAS基因突變對預后的判斷價值與術前化學藥物治療和腫瘤負荷評分（tumor burden score，TBS）密切相關，肝轉移癌負荷較小（TBS <3分）或較大（TBS ≥9分）時KRAS狀態與OS及DFS均無關，而在KRAS基因突變患者中3分≤ TBS <9分時對生存預后判斷有價值，即它較野生型患者差，腫瘤負荷評分在3分 ≤ TBS <9分的人群中KRAS突變患者5年生存與TBS ≥9分組KRAS突變患者類似，而野生型患者生存則與TBS <3分KRAS野生型患者相近。然而目前結直腸癌肝轉移患者根據腫瘤原發位置和腫瘤大小與RAS基因突變關系的相關研究較少，無法進行整合分析。因此將來的研究可按照結直腸癌肝轉移患者腫瘤原發灶位置來研究RAS基因狀態對生存的影響，進一步證實不同的腫瘤位置與RAS基因的關系。
總之，本研究通過整合分析的數據發現，結直腸癌肝轉移切除術后RAS基因突變型患者相較于RAS基因野生型患者其OS和DFS均縮短，同時1～5年總生存率與無病生存率也均降低。將來還需要進一步深入研究RAS基因突變的具體位點或密碼子以及與原發腫瘤位置相結合分析與結直腸癌肝轉移切除術后患者預后的關系，并且仍需要大量隨機對照試驗進行驗證，進而為臨床提供更可靠的實踐指導。
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