引用本文： 郭康, 馬潔, 朱建飛, 白峻峰, 王武平, 盧強, 趙晉波, 閆小龍, 汪健, 李文海, 李小飛. 頸段和胸上段食管鱗狀細胞癌術后輔助化療的預后意義. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(12): 1580-1586. doi: 10.7507/1007-4848.202101005 復制
頸段和胸上段食管鱗狀細胞癌（鱗癌）一直是食管癌治療領域的難點，其發病率低[1]。根據美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤分期手冊第7版[2]定義，食管癌分為上段、中段及下段，上段食管癌是指腫瘤中心位于頸部至奇靜脈下緣，將頸部食管癌及胸上段食管癌統一歸為上段食管癌納入分期系統。在 T 分期、N 分期、M 分期、G 分級相同的情況下，上段食管鱗癌較中下段食管鱗癌分期下調，如 T2～3N0M0G1 的上中段食管癌為ⅡA 期，下段為ⅠB 期、T2～3N0M0G2～3 的上中段食管癌為ⅡB 期，下段則為ⅡA 期；另外上段食管鱗癌的生存期也較中、下段食管鱗癌短[3]。由此可見，在目前的治療方案下，上段食管鱗癌難以達到同中、下段食管鱗癌相似的治療效果。目前上段食管癌臨床指南推薦的主要治療方案為距離下咽>5 cm 的食管癌推薦手術治療，距離下咽<5 cm 的食管癌推薦放化療，但治療方案的證據仍然較少，而且放化療療效報道差異很大，復發率也很高，約為 40%～60%[4-5]。手術的主要障礙在于復雜的局部解剖結構，以及由此導致的操作難度、術后并發癥風險增加等[6]。仍然有大量的小樣本研究[7-8]顯示手術在可手術的上段食管癌中可獲得與中、下段類似的療效，但是單純手術同樣無法明顯提高局部控制率或降低遠處轉移率。術后輔助化療是否能為這些患者帶來臨床獲益，目前尚無定論。本研究回顧性分析既往行 R0 切除并行含鉑雙藥輔助化療的上段食管鱗癌患者的療效，初步探索輔助化療在上段食管鱗癌中的治療價值。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性分析 2006—2010 年唐都醫院胸腔外科連續收治的行 R0 切除并頸部吻合上段食管鱗癌患者的臨床資料。納入標準：（1）根據AJCC腫瘤分期手冊第 7 版定義，頸段食管：上界為環咽肌，下界為胸廓入口，即距門齒 15～20 cm；胸上段食管：上界為胸廓入口，下界為奇靜脈水平，即距門齒 20～25 cm；（2）食管上下切緣 R0 切除；（3）病理診斷為鱗癌患者；（4）術前影像學檢查，包括超聲內鏡、支氣管鏡、頸部至上腹部增強 CT、18 氟脫氧葡萄糖正電子發射型計算機斷層顯像（18FDG-PET/CT），證實無遠處轉移跡象；（5）患者未接受新輔助治療，包括化療、放療、放化療及術后放療；（6）分組標準：所有術后病理分期均基于國際抗癌聯盟TNM 第 7 版分期。排除標準：不能耐受手術及化療的患者。
1.2 分組
根據腫瘤部位分為頸部食管癌組及胸上段食管癌組，根據是否術后輔助化療分為手術+輔助化療組及單純手術組。根據《食管癌診療規范（2018 年版）》[9]，食管鱗癌術后是否常規行輔助化療仍存在爭議，尚未得到大型隨機對照研究的支持。基于前瞻性Ⅱ期及回顧性臨床研究的結果，對術后病理證實區域淋巴結轉移（N+）的患者，推薦化療。另根據具有里程碑意義的 INT-0116 試驗[10]（其中 T3 或 T4 期占比 69%，淋巴結陽性占比 85%）及 CLASSIC Ⅲ期臨床試驗[11]入組標準（Ⅱ～ⅢB 期），本研究中對于 T3、T4 期或淋巴結陽性的病例納入手術+輔助化療組。
1.3 手術方法
所有患者術前均經心臟彩色超聲、心電圖、肺功能、血常規、肝腎功能、凝血功能評估無明確手術禁忌。胃鏡活檢診斷食管癌，并胸腹部 CT、上消化道造影評估病變長度及侵犯程度及區域淋巴結狀況，決定手術方式。應用的手術方式有：Ivor-Lewis 術式（經右胸、上腹，吻合于奇靜脈以上水平）；McKeown 術式（經右胸、上腹，頸部吻合）；左胸左頸術式；微創食管癌術式，以管狀胃或結腸代替食管。
1.4 輔助化療
根據《食管癌規范化診治指南（第2版）》[12]推薦，采用以鉑類為基礎的化療方案。包括：順鉑+氟尿嘧啶（DDP-5Fu），紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶（DCF），紫杉醇+順鉑（PTX-DDP），順鉑（DDP）可替換為奈達鉑（NDP），紫杉醇（PTX）可替換為多西他賽（DOC）；一般應用 4～6 周期。
1.5 隨訪
所有患者均給予術后定期隨訪。術后 1 個月復查，隨后 3 年內，每半年隨訪 1 次，后續每年隨訪 1 次。每次隨訪復查項目均包括常規血液生化學檢測、上消化道造影、腹部 B 超、頸部和胸部 CT 檢查等。
1.6 統計學分析
采用 SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。非正態分布的計量資料采用中位數表示，并采用Mann-Whitney U 檢驗進行比較。計數資料采用例數和百分比表示，計數資料比較采用 Pearson χ2檢驗或 Fisher 確切概率法。采用 Kaplan-Meier 法計算總生存率并進行 log-rank 檢驗，繪制生存曲線圖。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.7 倫理審查
本研究已通過空軍軍醫大學唐都醫院倫理委員會審核，審批號：TDLL-KY-202102-06。
2 結果
2.1 患者資料
符合入組標準患者共 181 例，其中男 141 例（77.9%）、女 40 例（22.1%），平均年齡（61.0±8.2）歲。頸段食管鱗癌 70 例（38.7%）、胸上段食管鱗癌 111 例（61.3%）。手術方式：左胸左頸 132 例（72.9%）、胸腔鏡經右胸上腹左頸 36 例（19.9%）、開放經右胸上腹左頸 13 例（7.2%）。吻合方式：手工吻合 128 例（70.7%）、器械吻合 53 例（29.3%）。術后病理：T1 期 23 例（12.7%）、T2 期 39例（21.5%）、T3 期 111例（61.3%）、T4 期 8 例（4.4%）；N0 期 121例（66.9%）、N1 期 33例（18.2%）、N2 期 19 例（10.5%）、N3 期 8 例（4.4%）。術后均為 R0 切除。術后手術+輔助化療 87 例（48.1%）、單純手術 94 例（51.9%）。兩組患者在年齡、性別、部位、病變長度、T 分期、N 分期分布方面差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 1。
表1
手術+輔助化療組和單純手術組術前資料比較（例）
2.2 患者生存分析
最長隨訪時間 86 個月，中位生存期 30.43 個月。總體 3 年生存率 46.0%、5 年生存率 35.0%。頸段食管鱗癌中位生存期 31.83 個月，胸上段食管鱗癌中位生存期 29.76 個月。頸段與胸上段食管鱗癌患者的總生存期差異無統計學意義（P=0.763）；見圖 1。手術+輔助化療組的上段食管鱗癌患者中位生存時間為 31.93 個月，而單純手術組患者中位生存時間為 26.07 個月，采用 log-rank 檢驗繪制生存分析曲線，可見術后聯合輔助化療有生存獲益趨勢，但是差異無統計學意義（P=0.227）；見圖 2。
圖1
頸段食管鱗癌與胸上段食管鱗癌患者的總生存期比較
圖2
手術+輔助化療組與單純手術組總生存期比較
按病變部位進一步分層分析顯示：頸段食管鱗癌手術+輔助化療組中位生存期為 45.07 個月、單純手術組為 14.70 個月，雖然差異無統計學意義（P=0.074），但從生存曲線上看有獲益的趨勢；見圖 3。胸上段食管鱗癌手術+輔助化療組中位生存期為 29.77 個月，單純手術組為 36.77 個月（P=0.994）；見圖 4。將頸段及胸上段合并為上段食管癌，按術后淋巴結是否轉移進行分析，結果發現：淋巴結陰性組中位生存期為 32.53 個月，淋巴結陽性組中位生存期為 24.57 個月（P=0.356）；見圖 5。分層分析顯示淋巴結陰性組中：術后聯合輔助化療的患者中位生存期為 32.53 個月，未行輔助化療的患者中位生存期 36.73 個月（P=0.283）；見圖 6。淋巴結陽性組中：術后聯合輔助化療的患者中位生存期為 30.43 個月，未行輔助化療的患者中位生存期為 17.77 個月，雖然差異無統計學意義（P=0.557），但從生存曲線上看，有獲益趨勢；見圖 7。
圖3
頸段食管鱗癌手術+輔助化療組與單純手術組生存期比較
圖4
胸上段食管鱗癌手術+輔助化療組與單純手術組生存期比較
圖5
淋巴結陰性組和淋巴結陽性組生存期比較
圖6
淋巴結陰性組中術后聯合輔助化療與未行輔助化療的患者生存期比較
圖7
淋巴結陽性組中術后聯合輔助化療與未行輔助化療的患者生存期比較
3 討論
頸段食管癌相比中下段食管癌發病率低，目前頸段食管癌常規的治療方式為根治性放化療，但是放化療后局部復發率及遠處轉移率依然很高[13]。頸段食管癌手術受到限制的主要原因在于頸胸交界處復雜的解剖結構，及術后很高的并發癥發生率。但是仍有不少手術治療或手術聯合放療治療頸段食管癌取得較好臨床療效的報道。有研究[14]顯示，手術相比放化療患者生活功能改善更有優勢，全食管切除+胃代食管上消化道重建術對患者的飲食更有好處，術后吞咽困難評分顯著提高。兩組治療后生活質量評分均有顯著改善，但是手術組評分高于放化療組。另外，近年來食管癌腔鏡外科技術的發展，很大程度上降低了手術難度及并發癥發生率[15]。
一項以放療為主（133 例單純放療、28 例放療+手術）對比手術為主（63 例手術、36 例手術+放療）治療頸部食管鱗癌的研究[16]中，放療組和手術組患者的 2 年遠期無復發生存率分別為 74.3% 和 62.5%（P=0.66），總生存率分別為 49.3% 和 50.7%（P=0.31）。將年齡、性別、組織學分級和分期進行傾向性評分匹配后，放療組和手術組的 2 年總生存率分別為 55.6% 和 47.7%，差異亦無統計學意義（P=0.71）。一項關于食管癌多模式治療方案的放療和手術的 Meta 分析[17]表明：手術和根治性放化療患者的總生存率一致。據 1998—2008 年 SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）數據庫[18]統計結果顯示，362 例頸段食管癌中 92% 的病理類型為鱗癌，其中 7% 接受手術治療，71% 接受放療，8% 接受手術聯合放療。接受放療的患者 2 年和 5 年生存率分別為 40% 和 29%，接受手術聯合放療的患者 2 年和 5 年生存率分別為 71% 和 64%，可見手術在頸段食管鱗癌中仍有不能代替的價值。SEER 數據庫未能獲得化療相關的數據，因此化療對于頸段食管鱗癌的治療價值仍不明確。
本研究結果顯示頸段食管鱗癌和胸上段食管鱗癌術后的總生存期差異無統計學意義，這和我們前期的研究[19]結論一致。在一項頸段及胸上段食管癌的對比研究[20]中也有類似的結論，其中頸段食管癌 54 例、上段食管癌 196 例，總體中位生存期為 22.60 個月，3 年生存率為 42%，頸段食管癌的中位生存期為 20.40 個月，中位無進展生存期為 15.15 個月，上段食管癌的中位生存期為 25.80 個月，中位無進展生存期為 14.52 個月（P>0.05）。而在另一項研究[21]中，接受根治性切除的頸段食管癌患者的 5 年總生存率和疾病特異性生存率高于相應的胸段及腹段食管癌患者（P=0.013 5），表明頸段食管癌的惡性潛能不高于其它部位食管癌，根治性切除是提高頸段食管鱗癌療效的最重要治療手段。
對于輔助化療在頸段食管鱗癌中的價值，目前沒有定論。本研究顯示：術后聯合輔助化療對比單純手術可能給頸段食管鱗癌患者帶來生存獲益，但差異無統計學意義。分層分析結果顯示，對于頸段食管癌術后輔助化療，相比胸段食管癌輔助化療可能有更好的獲益，但差異無統計學意義。日本的 JCOG9204 是 Ando 等[22]進行的一項Ⅲ期臨床試驗，對比食管鱗癌切除術患者單獨手術與手術聯合術后輔助化療（藥物為順鉑和氟尿嘧啶）的生存率，結論認為術后輔助化療可顯著改善淋巴結陽性患者的 5 年無病生存期。近年來含紫杉類藥物的方案在食管癌治療中得到更多的陽性結果。Nomura 等[23]的研究顯示，對于臨床Ⅲ期或 T3 期食管鱗癌患者，DCF 組的總體緩解率明顯高于 CF 組。DCF 術后輔助化療在中度淋巴結轉移陽性病例（N2）中可改善無病生存期和總體生存率，這表明 DCF 方案對于食管癌淋巴結轉移患者可作為術后輔助化療的有效方案。一項 Meta 分析[24]也提示：相比氟尿嘧啶+順鉑（PF）方案，以紫杉醇為基礎的化療方案明顯改善患者的客觀緩解率、臨床控制率及病理完全緩解率，生存分析也顯示紫杉醇方案組顯著延長無進展生存期和總生存期。淋巴結陽性是食管癌重要的預后因子，淋巴結清掃也是手術最重要的優勢所在。本研究分層分析顯示，對于淋巴結轉移患者，輔助化療對比未輔助化療患者仍顯示有生存獲益的趨勢，但差異無統計學意義。因本研究樣本量較小，且左胸左頸術式較多，術后 N 分期各組數據不均衡，因此未根據 N 分期進一步分組比較生存差異。目前研究已證實經左胸存在淋巴結清掃不足的問題，近年來經右胸清掃淋巴結逐漸成為廣泛共識。
本研究為回顧性病例分析，因此可能存在以下局限性：（1）病例未納入放療的患者，依據目前的循證醫學證據，放療在頸段食管癌的治療中仍具有不可取代的地位，且目前有研究證實，即使放化療失敗后的挽救手術，仍然可延長患者的生存期，因此放療+手術+化療的綜合治療模式可能會給患者帶來更大的獲益；（2）本研究未能獲取局部復發及遠處轉移的樣本數據，生存分析曲線顯示輔助化療可能存在生存獲益，但差異無統計學意義，如果能記錄患者的復發、轉移時間，獲取患者疾病進展時間，可能輔助化療會顯示出無進展生存期的獲益價值；（3）頸段食管癌發病率低，手術開展少，多為小樣本量的回顧性分析，因此研究結果的偏倚不可避免，期待有大樣本量多中心研究，為頸段食管癌的研究提供更多證據。
總之，本研究發現頸段食管鱗癌和胸上段食管鱗癌 R0 切除術后遠期生存效果無明顯差別，術后輔助化療對于頸段食管鱗癌及術后淋巴結陽性的上段食管鱗癌患者有帶來生存獲益的趨勢，但差異無統計學意義，我們期待設計良好的大規模臨床試驗給我們帶來更多證據。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭康、馬潔、朱建飛、王武平負責論文設計；郭康、王武平、盧強負責數據整理與分析；郭康、白峻峰負責論文初稿撰寫；趙晉波、閆小龍、汪健、李文海、李小飛負責論文審閱與修改。
頸段和胸上段食管鱗狀細胞癌（鱗癌）一直是食管癌治療領域的難點，其發病率低[1]。根據美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤分期手冊第7版[2]定義，食管癌分為上段、中段及下段，上段食管癌是指腫瘤中心位于頸部至奇靜脈下緣，將頸部食管癌及胸上段食管癌統一歸為上段食管癌納入分期系統。在 T 分期、N 分期、M 分期、G 分級相同的情況下，上段食管鱗癌較中下段食管鱗癌分期下調，如 T2～3N0M0G1 的上中段食管癌為ⅡA 期，下段為ⅠB 期、T2～3N0M0G2～3 的上中段食管癌為ⅡB 期，下段則為ⅡA 期；另外上段食管鱗癌的生存期也較中、下段食管鱗癌短[3]。由此可見，在目前的治療方案下，上段食管鱗癌難以達到同中、下段食管鱗癌相似的治療效果。目前上段食管癌臨床指南推薦的主要治療方案為距離下咽>5 cm 的食管癌推薦手術治療，距離下咽<5 cm 的食管癌推薦放化療，但治療方案的證據仍然較少，而且放化療療效報道差異很大，復發率也很高，約為 40%～60%[4-5]。手術的主要障礙在于復雜的局部解剖結構，以及由此導致的操作難度、術后并發癥風險增加等[6]。仍然有大量的小樣本研究[7-8]顯示手術在可手術的上段食管癌中可獲得與中、下段類似的療效，但是單純手術同樣無法明顯提高局部控制率或降低遠處轉移率。術后輔助化療是否能為這些患者帶來臨床獲益，目前尚無定論。本研究回顧性分析既往行 R0 切除并行含鉑雙藥輔助化療的上段食管鱗癌患者的療效，初步探索輔助化療在上段食管鱗癌中的治療價值。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性分析 2006—2010 年唐都醫院胸腔外科連續收治的行 R0 切除并頸部吻合上段食管鱗癌患者的臨床資料。納入標準：（1）根據AJCC腫瘤分期手冊第 7 版定義，頸段食管：上界為環咽肌，下界為胸廓入口，即距門齒 15～20 cm；胸上段食管：上界為胸廓入口，下界為奇靜脈水平，即距門齒 20～25 cm；（2）食管上下切緣 R0 切除；（3）病理診斷為鱗癌患者；（4）術前影像學檢查，包括超聲內鏡、支氣管鏡、頸部至上腹部增強 CT、18 氟脫氧葡萄糖正電子發射型計算機斷層顯像（18FDG-PET/CT），證實無遠處轉移跡象；（5）患者未接受新輔助治療，包括化療、放療、放化療及術后放療；（6）分組標準：所有術后病理分期均基于國際抗癌聯盟TNM 第 7 版分期。排除標準：不能耐受手術及化療的患者。
1.2 分組
根據腫瘤部位分為頸部食管癌組及胸上段食管癌組，根據是否術后輔助化療分為手術+輔助化療組及單純手術組。根據《食管癌診療規范（2018 年版）》[9]，食管鱗癌術后是否常規行輔助化療仍存在爭議，尚未得到大型隨機對照研究的支持。基于前瞻性Ⅱ期及回顧性臨床研究的結果，對術后病理證實區域淋巴結轉移（N+）的患者，推薦化療。另根據具有里程碑意義的 INT-0116 試驗[10]（其中 T3 或 T4 期占比 69%，淋巴結陽性占比 85%）及 CLASSIC Ⅲ期臨床試驗[11]入組標準（Ⅱ～ⅢB 期），本研究中對于 T3、T4 期或淋巴結陽性的病例納入手術+輔助化療組。
1.3 手術方法
所有患者術前均經心臟彩色超聲、心電圖、肺功能、血常規、肝腎功能、凝血功能評估無明確手術禁忌。胃鏡活檢診斷食管癌，并胸腹部 CT、上消化道造影評估病變長度及侵犯程度及區域淋巴結狀況，決定手術方式。應用的手術方式有：Ivor-Lewis 術式（經右胸、上腹，吻合于奇靜脈以上水平）；McKeown 術式（經右胸、上腹，頸部吻合）；左胸左頸術式；微創食管癌術式，以管狀胃或結腸代替食管。
1.4 輔助化療
根據《食管癌規范化診治指南（第2版）》[12]推薦，采用以鉑類為基礎的化療方案。包括：順鉑+氟尿嘧啶（DDP-5Fu），紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶（DCF），紫杉醇+順鉑（PTX-DDP），順鉑（DDP）可替換為奈達鉑（NDP），紫杉醇（PTX）可替換為多西他賽（DOC）；一般應用 4～6 周期。
1.5 隨訪
所有患者均給予術后定期隨訪。術后 1 個月復查，隨后 3 年內，每半年隨訪 1 次，后續每年隨訪 1 次。每次隨訪復查項目均包括常規血液生化學檢測、上消化道造影、腹部 B 超、頸部和胸部 CT 檢查等。
1.6 統計學分析
采用 SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。非正態分布的計量資料采用中位數表示，并采用Mann-Whitney U 檢驗進行比較。計數資料采用例數和百分比表示，計數資料比較采用 Pearson χ2檢驗或 Fisher 確切概率法。采用 Kaplan-Meier 法計算總生存率并進行 log-rank 檢驗，繪制生存曲線圖。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.7 倫理審查
本研究已通過空軍軍醫大學唐都醫院倫理委員會審核，審批號：TDLL-KY-202102-06。
2 結果
2.1 患者資料
符合入組標準患者共 181 例，其中男 141 例（77.9%）、女 40 例（22.1%），平均年齡（61.0±8.2）歲。頸段食管鱗癌 70 例（38.7%）、胸上段食管鱗癌 111 例（61.3%）。手術方式：左胸左頸 132 例（72.9%）、胸腔鏡經右胸上腹左頸 36 例（19.9%）、開放經右胸上腹左頸 13 例（7.2%）。吻合方式：手工吻合 128 例（70.7%）、器械吻合 53 例（29.3%）。術后病理：T1 期 23 例（12.7%）、T2 期 39例（21.5%）、T3 期 111例（61.3%）、T4 期 8 例（4.4%）；N0 期 121例（66.9%）、N1 期 33例（18.2%）、N2 期 19 例（10.5%）、N3 期 8 例（4.4%）。術后均為 R0 切除。術后手術+輔助化療 87 例（48.1%）、單純手術 94 例（51.9%）。兩組患者在年齡、性別、部位、病變長度、T 分期、N 分期分布方面差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 1。
表1
手術+輔助化療組和單純手術組術前資料比較（例）
2.2 患者生存分析
最長隨訪時間 86 個月，中位生存期 30.43 個月。總體 3 年生存率 46.0%、5 年生存率 35.0%。頸段食管鱗癌中位生存期 31.83 個月，胸上段食管鱗癌中位生存期 29.76 個月。頸段與胸上段食管鱗癌患者的總生存期差異無統計學意義（P=0.763）；見圖 1。手術+輔助化療組的上段食管鱗癌患者中位生存時間為 31.93 個月，而單純手術組患者中位生存時間為 26.07 個月，采用 log-rank 檢驗繪制生存分析曲線，可見術后聯合輔助化療有生存獲益趨勢，但是差異無統計學意義（P=0.227）；見圖 2。
圖1
頸段食管鱗癌與胸上段食管鱗癌患者的總生存期比較
圖2
手術+輔助化療組與單純手術組總生存期比較
按病變部位進一步分層分析顯示：頸段食管鱗癌手術+輔助化療組中位生存期為 45.07 個月、單純手術組為 14.70 個月，雖然差異無統計學意義（P=0.074），但從生存曲線上看有獲益的趨勢；見圖 3。胸上段食管鱗癌手術+輔助化療組中位生存期為 29.77 個月，單純手術組為 36.77 個月（P=0.994）；見圖 4。將頸段及胸上段合并為上段食管癌，按術后淋巴結是否轉移進行分析，結果發現：淋巴結陰性組中位生存期為 32.53 個月，淋巴結陽性組中位生存期為 24.57 個月（P=0.356）；見圖 5。分層分析顯示淋巴結陰性組中：術后聯合輔助化療的患者中位生存期為 32.53 個月，未行輔助化療的患者中位生存期 36.73 個月（P=0.283）；見圖 6。淋巴結陽性組中：術后聯合輔助化療的患者中位生存期為 30.43 個月，未行輔助化療的患者中位生存期為 17.77 個月，雖然差異無統計學意義（P=0.557），但從生存曲線上看，有獲益趨勢；見圖 7。
圖3
頸段食管鱗癌手術+輔助化療組與單純手術組生存期比較
圖4
胸上段食管鱗癌手術+輔助化療組與單純手術組生存期比較
圖5
淋巴結陰性組和淋巴結陽性組生存期比較
圖6
淋巴結陰性組中術后聯合輔助化療與未行輔助化療的患者生存期比較
圖7
淋巴結陽性組中術后聯合輔助化療與未行輔助化療的患者生存期比較
3 討論
頸段食管癌相比中下段食管癌發病率低，目前頸段食管癌常規的治療方式為根治性放化療，但是放化療后局部復發率及遠處轉移率依然很高[13]。頸段食管癌手術受到限制的主要原因在于頸胸交界處復雜的解剖結構，及術后很高的并發癥發生率。但是仍有不少手術治療或手術聯合放療治療頸段食管癌取得較好臨床療效的報道。有研究[14]顯示，手術相比放化療患者生活功能改善更有優勢，全食管切除+胃代食管上消化道重建術對患者的飲食更有好處，術后吞咽困難評分顯著提高。兩組治療后生活質量評分均有顯著改善，但是手術組評分高于放化療組。另外，近年來食管癌腔鏡外科技術的發展，很大程度上降低了手術難度及并發癥發生率[15]。
一項以放療為主（133 例單純放療、28 例放療+手術）對比手術為主（63 例手術、36 例手術+放療）治療頸部食管鱗癌的研究[16]中，放療組和手術組患者的 2 年遠期無復發生存率分別為 74.3% 和 62.5%（P=0.66），總生存率分別為 49.3% 和 50.7%（P=0.31）。將年齡、性別、組織學分級和分期進行傾向性評分匹配后，放療組和手術組的 2 年總生存率分別為 55.6% 和 47.7%，差異亦無統計學意義（P=0.71）。一項關于食管癌多模式治療方案的放療和手術的 Meta 分析[17]表明：手術和根治性放化療患者的總生存率一致。據 1998—2008 年 SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）數據庫[18]統計結果顯示，362 例頸段食管癌中 92% 的病理類型為鱗癌，其中 7% 接受手術治療，71% 接受放療，8% 接受手術聯合放療。接受放療的患者 2 年和 5 年生存率分別為 40% 和 29%，接受手術聯合放療的患者 2 年和 5 年生存率分別為 71% 和 64%，可見手術在頸段食管鱗癌中仍有不能代替的價值。SEER 數據庫未能獲得化療相關的數據，因此化療對于頸段食管鱗癌的治療價值仍不明確。
本研究結果顯示頸段食管鱗癌和胸上段食管鱗癌術后的總生存期差異無統計學意義，這和我們前期的研究[19]結論一致。在一項頸段及胸上段食管癌的對比研究[20]中也有類似的結論，其中頸段食管癌 54 例、上段食管癌 196 例，總體中位生存期為 22.60 個月，3 年生存率為 42%，頸段食管癌的中位生存期為 20.40 個月，中位無進展生存期為 15.15 個月，上段食管癌的中位生存期為 25.80 個月，中位無進展生存期為 14.52 個月（P>0.05）。而在另一項研究[21]中，接受根治性切除的頸段食管癌患者的 5 年總生存率和疾病特異性生存率高于相應的胸段及腹段食管癌患者（P=0.013 5），表明頸段食管癌的惡性潛能不高于其它部位食管癌，根治性切除是提高頸段食管鱗癌療效的最重要治療手段。
對于輔助化療在頸段食管鱗癌中的價值，目前沒有定論。本研究顯示：術后聯合輔助化療對比單純手術可能給頸段食管鱗癌患者帶來生存獲益，但差異無統計學意義。分層分析結果顯示，對于頸段食管癌術后輔助化療，相比胸段食管癌輔助化療可能有更好的獲益，但差異無統計學意義。日本的 JCOG9204 是 Ando 等[22]進行的一項Ⅲ期臨床試驗，對比食管鱗癌切除術患者單獨手術與手術聯合術后輔助化療（藥物為順鉑和氟尿嘧啶）的生存率，結論認為術后輔助化療可顯著改善淋巴結陽性患者的 5 年無病生存期。近年來含紫杉類藥物的方案在食管癌治療中得到更多的陽性結果。Nomura 等[23]的研究顯示，對于臨床Ⅲ期或 T3 期食管鱗癌患者，DCF 組的總體緩解率明顯高于 CF 組。DCF 術后輔助化療在中度淋巴結轉移陽性病例（N2）中可改善無病生存期和總體生存率，這表明 DCF 方案對于食管癌淋巴結轉移患者可作為術后輔助化療的有效方案。一項 Meta 分析[24]也提示：相比氟尿嘧啶+順鉑（PF）方案，以紫杉醇為基礎的化療方案明顯改善患者的客觀緩解率、臨床控制率及病理完全緩解率，生存分析也顯示紫杉醇方案組顯著延長無進展生存期和總生存期。淋巴結陽性是食管癌重要的預后因子，淋巴結清掃也是手術最重要的優勢所在。本研究分層分析顯示，對于淋巴結轉移患者，輔助化療對比未輔助化療患者仍顯示有生存獲益的趨勢，但差異無統計學意義。因本研究樣本量較小，且左胸左頸術式較多，術后 N 分期各組數據不均衡，因此未根據 N 分期進一步分組比較生存差異。目前研究已證實經左胸存在淋巴結清掃不足的問題，近年來經右胸清掃淋巴結逐漸成為廣泛共識。
本研究為回顧性病例分析，因此可能存在以下局限性：（1）病例未納入放療的患者，依據目前的循證醫學證據，放療在頸段食管癌的治療中仍具有不可取代的地位，且目前有研究證實，即使放化療失敗后的挽救手術，仍然可延長患者的生存期，因此放療+手術+化療的綜合治療模式可能會給患者帶來更大的獲益；（2）本研究未能獲取局部復發及遠處轉移的樣本數據，生存分析曲線顯示輔助化療可能存在生存獲益，但差異無統計學意義，如果能記錄患者的復發、轉移時間，獲取患者疾病進展時間，可能輔助化療會顯示出無進展生存期的獲益價值；（3）頸段食管癌發病率低，手術開展少，多為小樣本量的回顧性分析，因此研究結果的偏倚不可避免，期待有大樣本量多中心研究，為頸段食管癌的研究提供更多證據。
總之，本研究發現頸段食管鱗癌和胸上段食管鱗癌 R0 切除術后遠期生存效果無明顯差別，術后輔助化療對于頸段食管鱗癌及術后淋巴結陽性的上段食管鱗癌患者有帶來生存獲益的趨勢，但差異無統計學意義，我們期待設計良好的大規模臨床試驗給我們帶來更多證據。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭康、馬潔、朱建飛、王武平負責論文設計；郭康、王武平、盧強負責數據整理與分析；郭康、白峻峰負責論文初稿撰寫；趙晉波、閆小龍、汪健、李文海、李小飛負責論文審閱與修改。
