引用本文： 李佳隆, 邵英梅. 肝門部膽管癌外科治療的現狀與展望. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(11): 1528-1533. doi: 10.7507/1007-9424.202205016 復制
肝門部膽管癌又稱為Klatskin腫瘤，由美國學者Klatskin在1965年首次提出[1]。肝門部膽管癌是指發生于膽囊管開口上方及左右二級肝管下方近端肝外膽管部位的膽管上皮細胞惡性腫瘤，侵襲性極強，占膽管癌的50%～70%[2-3]。中國、日本及泰國是肝門部膽管癌高發國家，其常見的發病原因有慢性膽管炎、膽管結石、膽管寄生蟲病等，女性發病率約為男性的50%[2-3]。由于肝門部膽管癌患者早期癥狀不明顯，診斷困難，并且肝門部解剖結構復雜，癌細胞易侵犯周圍血管、神經及淋巴結，晚期肝門部膽管癌根治性手術切除率低，預后差[4]。目前對于肝門部膽管癌尚無敏感的放射治療和（或）化學藥物治療方案，因此，根治性手術切除仍是其最有效的治療手段。隨著診療技術的進步與發展，個體化精準外科治療使肝門部膽管癌根治性手術切除率及患者生存率有了很大的提高。筆者現就肝門部膽管癌的術前準備、術中手術切除范圍的選擇、腹腔鏡及機器人的應用等方面進行綜述。
1 肝門部膽管癌的術前處理
肝門部膽管癌手術治療在切除腫瘤的同時通常會聯合部分肝臟組織切除，因此術前需對患者的肝功能和體積進行評估，針對性地進行相應處理，可降低手術風險，預防術后出現肝功能衰竭等并發癥。
1.1 術前減黃
肝門部膽管癌最常見的癥狀是梗阻性黃疸，其會導致肝內膽汁淤積，從而造成肝細胞損傷、抑制術后肝正常再生功能、發生凝血功能障礙等嚴重并發癥，增加患者的手術風險。患者通常在出現梗阻性黃疸后就診時病情已較嚴重。
目前對于肝門部膽管癌術前是否進行常規膽道引流減黃還缺乏前瞻性對照研究；并且由于地緣差異，各醫療中心的外科技術、檢查手段和圍術期管理水平均不同，導致當前肝門部膽管癌患者進行術前減黃的指征、引流術式的選擇、引流時間的長短等問題仍未達成一致。如美國肝膽胰學會的專家共識[5]推薦，對于存在膽管炎、術前抗腫瘤治療、高膽紅素血癥而引起營養不良、肝功能或腎功能不全以及行門靜脈栓塞的患者，建議行術前膽道引流。中國在《肝門部膽管癌規范化診治專家共識（2015）》[6]中提出，對于無肝硬化及活動性肝炎合并癥的肝門部膽管癌患者擬行大部分肝切除（超過3～4個肝段）前需行術前減黃（減至總膽紅素水平＜85 μmol/L），對于合并肝硬化和活動性肝炎以及持續性黃疸達1個月以上的肝門部膽管癌患者需行術前膽道引流減黃（減至總膽紅素＜50 μmol/L）。有文獻[7]報道，術前行膽道引流能有效改善肝門部膽管癌患者的肝功能，保障手術安全，多數接受術前內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）或經皮肝穿刺膽道引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）治療的Child B或C級肝功能患者可獲得較好的手術收益。
關于減黃的手術入路主要有經內鏡下和經皮經肝穿刺兩種入路方式。經內鏡下入路通常包括ERCP、膽道支架置入術及鼻膽管引流術；經皮經肝穿刺入路通常包括超聲或放射引導下的PTCD。采用這兩種入路減黃都存在各自的優缺點：經內鏡下入路膽道引流，其創傷小、疼痛輕、患者耐受程度好，并且膽管支架內引流可減少膽汁的大量流出，但增加了膽管炎、十二指腸穿孔、胰腺炎等相關手術并發癥的發生率；經皮經肝穿刺入路膽道引流雖然能快速有效地緩解梗阻性黃疸的癥狀，但存在出血、門靜脈血栓形成、腫瘤播散等風險[8]，同時大量的膽汁引流出體外會造成體內電解質紊亂。
總的來說，肝門部膽管癌患者術前減黃應根據患者的具體病情綜合考慮，制定個體化的膽道引流方案。
1.2 肝葉增生技術的應用
肝門部膽管癌患者通常伴肝功能損傷，其肝臟儲備能力下降，在外科手術治療過程中多數患者需切除部分肝組織，從而達到R0切除。但對于肝部分切除術后導致剩余肝體積或功能性肝體積不足的患者會出現術后肝功能衰竭等一系列并發癥。1990年日本學者Makuuchi等[9]提出，對于肝部分切除術后剩余肝體積不足的肝門部膽管癌患者術前進行門靜脈栓塞[10]可使切除側肝臟萎縮、保留側肝臟代償性增生，可降低肝部分切除術后剩余肝體積或功能性肝體積不足導致的肝功能衰竭發生的風險[11]。2015年中國的《肝門部膽管癌規范化診治專家共識（2015）》[6]中指出，肝部分切除術后剩余肝體積>50%的肝門部膽管癌患者無需行門靜脈栓塞治療；而術后剩余肝體積<50%且吲哚菁綠試驗15 min滯留率>10%或術后剩余肝體積<40%的肝門部膽管癌患者則需行門靜脈栓塞治療，且門靜脈栓塞治療前應先行膽道引流減黃至總膽紅素水平＜85 μmol/L；同時對于存在腫瘤遠處轉移、健側肝臟內肝轉移或門靜脈癌栓形成、肝門靜脈壓力高的肝門部膽管癌患者禁止行門靜脈栓塞治療。2014年一篇納入了45篇文獻的meta分析[12]中指出，相較于其他惡性腫瘤，肝門部膽管癌需實行更為嚴格的門靜脈栓塞指征，以保障更為復雜的手術需求。由于采用門靜脈栓塞的肝葉增生技術使剩余肝體積達到滿足肝門部膽管癌手術治療要求通常需3～8周，時間較長，可能會導致腫瘤進展及相關并發癥的發生，因此肝門部膽管癌患者術前行門靜脈栓塞治療目前存在爭議。
近年來有研究者[13]提出了一種快速促進肝組織增生的治療手段，即聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）。國內外研究團隊[14-15]先后報道了ALPPS在肝門部膽管癌中的應用，并且通過隨訪發現，ALPPS能有效促進肝葉增生且其時間較短，一期ALPPS術后7～10 d肝臟體積可增長60%～80%，但是該手術難度大、風險高，術后存在感染、出血等并發癥，且二次手術的打擊使得患者死亡風險增大[13, 16]，因此，ALPPS的手術安全性及患者術后的獲益仍需進一步研究。
2 根治性外科手術切除
2.1 手術切除范圍的選擇
外科手術切除是目前提高肝門部膽管癌患者長期生存率最好的治療方式，其肝切除范圍需通過術前影像學的評估及術中切緣快速冰凍的結果進行選擇，根據肝門部膽管癌的Bismuth-Corlette分型，手術切除方案包括局部切除、圍肝門切除、聯合尾狀葉的大范圍肝切除。
2.1.1 局部切除
即采用肝門區膽管切除+區域淋巴結清掃，此類手術僅適用于Bismuth-Corlette Ⅰ型、Tis和T1期的極少數肝門部膽管癌患者，同時應將膽管上下切緣及淋巴結行快速冰凍病理且證實為陰性。對于其他Bismuth-Corlette分型的患者局部切除將無法達到R0切除，對于此類患者，擴大肝葉切除將有更好的治療效果[8, 17]。
2.1.2 圍肝門切除
圍肝門切除的手術方案尚存在爭議。2010年黃志強團隊首先提出了圍肝門外科[18]。陳孝平等[19]在2013年提出圍肝門切除應根據個體化肝門的解剖情況及腫瘤的浸潤程度，從而制定圍肝門的切除范圍，需將大于腫瘤邊界1 cm的膽管和肝組織一同切除，以達到R0切除的目的，這種術式范圍較廣，是以肝部分切除為基礎進行的。該手術方案在保證腫瘤R0切除的情況下進一步保留了更多的肝組織。2016年劉穎斌團隊[20]提出了狹義的和廣義的圍肝門切除。狹義的圍肝門切除即局部切除，廣義的圍肝門切除相當于在狹義的基礎上聯合尾狀葉及其相關膽管的切除，這種切除方式既保證了手術的R0切除也保留了足夠的剩余肝體積。2017年董家鴻團隊[21]認為，圍肝門切除即肝門區域膽管及肝外膽管切除聯合尾狀葉和肝門板周圍肝實質切除，同時包括區域淋巴結、神經組織的清掃及受累門靜脈或者肝動脈的切除重建，這樣可以在最大限度保留剩余肝體積的情況下完成R0切除。
2.1.3 大范圍肝切除
大范圍肝切除指多個肝段的切除，如左或右半肝聯合尾狀葉切除、擴大左或右半肝切除和左或右三葉切除[22]。相比圍肝門切除，通過大范圍肝切除可以完整切除受腫瘤細胞浸潤的肝組織、血管、膽管及淋巴結，從而達到R0切除，使術后腫瘤的復發率大大降低。1990年Nimura等[23]報道了尾狀葉切除在肝門部膽管癌外科治療中的意義，尾狀葉膽管大部分從后方開口于左右肝膽管及其匯合部，其內肝靜脈、下腔靜脈和門靜脈相互交通，容易被腫瘤侵及，特別是Bismuth Ⅱ型以上的肝門部膽管癌患者，更有必要切除尾狀葉，從而提高肝門部膽管癌患者的R0切除率及生存率。由于大范圍肝切除的肝臟體積一般超過總肝體積的50%，使得肝門部膽管癌患者術后存在剩余肝體積及功能性肝體積不足的情況，對此術前應進行精準的肝臟體積測量評估，對于術后剩余肝體積及功能性肝體積不足的患者建議行術前門靜脈栓塞或ALPPS增加保留側肝臟體積，避免大范圍肝切除術后出現肝功能衰竭等嚴重并發癥，使患者能有更好的治療效果。
總的來說，外科手術切除治療應根據肝門部膽管癌患者的術前檢查及術中快速冰凍病理的結果，選擇個體化、精準化的腫瘤切除范圍，做到既能保證R0切除，又能最大限度保留足夠的剩余肝體積，從而降低患者術后并發癥的發生率，提高患者生存率和改善患者術后生活質量。筆者中心在肝門部膽管癌手術范圍的選擇上也是完全遵循精準肝膽外科的理念，根據術前精準的病情評估，制定出最合適的手術切除方案，為患者帶來最大的收益；同時鄰近淋巴結的清掃也是不可缺少的，新美國癌癥聯合委員會肝門周圍膽管癌分期手冊第8版[24]推薦應清掃第一、第二站淋巴結，清掃淋巴結數量應≥5枚。
2.2 聯合血管切除重建的必要性
由于肝門部膽管癌的解剖特點及其橫向浸潤的生物學特性，腫瘤細胞容易侵及肝動脈或門靜脈，這成為了肝門部膽管癌根治性手術的一個難題。隨著外科顯微技術的進步及肝門部膽管癌手術的不斷成熟，門靜脈和肝動脈的切除重建已為多數研究者認同；同時腫瘤切除聯合受累門靜脈或肝動脈的切除重建有助于提高R0切除率，從而提高患者的生存率，改善其預后[25]。2018年美國一項多中心的回顧性研究納入了201例肝門部膽管癌手術患者，其中聯合門靜脈切除19例，聯合肝動脈切除12例，聯合門靜脈及肝動脈切除2例，結果發現，非血管切除組、門靜脈切除組及肝動脈切除組在圍術期中并發癥發生率和死亡率方面比較差異無統計學意義；多因素分析后得出結論，聯合血管切除不會影響肝門部膽管癌患者術后的生存時間，但可提高手術的R0切除率，因此，建議肝門部膽管癌伴血管侵犯的患者應聯合血管切除重建[26]。在筆者中心，對于局限性受侵的門靜脈或肝動脈通常會進行血管切除重建，從而提高手術的R0切除率。2014–2021年筆者醫療中心共行肝門部膽管癌手術治療88例，其中25例患者行血管切除重建，術后恢復良好。以上研究結果提示，聯合血管切除重建是安全、可行的，部分患者可以從中獲益。但是血管切除重建的手術難度大，術中風險高，因此手術帶來的風險和獲益并不一定成正比，甚至風險更大；并且該血管切除重建對主刀醫師的職業素養要求較高，需具備熟練的手術操作、豐富的經驗及持謹慎仔細的態度。因此，聯合血管切除重建可以在有經驗的大中心醫院對可能獲益更大的肝門部膽管癌患者進行，且該術式的普及仍需更進一步的研究和長時間的經驗積累。
2.3 腹腔鏡及機器人的應用
20世紀80年代以來，由于腹腔鏡手術創傷小、術后恢復快、住院時間短等特點，幾乎應用于所有的腹部手術，然而其在肝門部膽管癌領域的應用一直存在爭議。2011年，Yu等[27]評估了腹腔鏡手術用于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型肝門部膽管癌的可行性和安全性。目前關于腹腔鏡下治療肝門部膽管癌的研究逐漸增多，但是大多數研究往往是個案或單個中心的小樣本量研究，結果也各不相同[28]。2019年荷蘭研究者[29]報道，腹腔鏡下治療肝門部膽管癌的手術例次正在增加，但各中心之間仍存在較大差異。2021年日本一學術團隊通過研究日本2011–2017年期間的臨床數據[30]發現，腹腔鏡下治療肝門部膽管癌在迅速普及。有研究[28-29]表明，盡管腹腔鏡下治療復雜的肝門部膽管癌還不常見，但其在肝門部膽管癌中的應用在逐年增加，術后并發癥發生率和病死率正在逐漸降低[30]。相反也有研究者[31]認為，腹腔鏡手術治療肝門部膽管癌仍處于早期發展階段，其具有難度大、風險高的特點，應逐步探索。
就目前研究而言，腹腔鏡下可行簡單的肝門部膽管癌根治手術，對于需要進行膽管、血管重建等復雜的肝門部膽管癌仍存在較大風險，這些風險主要受醫師個人能力及腹腔鏡下操作的局限性所影響。就此類問題，機器人手術為治療復雜肝門部膽管癌提供了新的思路，其能做到精確的肝門部解剖、出血量的控制，并可很好地完成膽管和血管的吻合[32]。有研究[33]報道，在高難度的肝門部膽管癌手術治療中，機器人輔助更占優勢，也從側面佐證了這一觀點。當然肝門部膽管癌根治性手術治療需術中仔細探查，包括醫師的觸覺反饋，就這一方面來說，腹腔鏡和機器人是無法替代的。
在筆者中心，腹腔鏡下行Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型肝門部膽管癌手術切除已經成功開展并取得較好的臨床效果，同時腹腔鏡下行復雜肝門部膽管癌手術切除也在嘗試。目前對于腹腔鏡和機器人在肝門部膽管癌手術治療中的應用還存在爭議，筆者團隊成員建議，對于有豐富腹腔鏡手術經驗且有能力實施機器人手術的醫院可以選擇合適的患者進行肝門部膽管癌手術治療，同時可以通過多中心試驗對腹腔鏡和機器人肝門部膽管癌手術的治療療效進行進一步分析研究，最終讓更多的肝門部膽管癌患者獲益。
2.4 肝移植
對于無法行根治性手術切除的肝門部膽管癌患者，肝移植無疑帶來新的希望。在21世紀之前，肝門部膽管癌患者肝移植術后的腫瘤復發率、生存時間等問題總體來說結果不佳。但隨著醫學研究的進步，特別是Mayo Clinic提出術前進行輔助放化療后再行肝移植的多模式治療方法[34]大大提升了肝門部膽管癌患者術后的生存時間，為無法行根治性手術切除的肝門部膽管癌患者進行肝移植手術提供了希望。同時由于肝移植技術發展得越來越成熟，肝源短缺成為了新的問題，因此越來越多的患者可采用自體移植術來解決器官短缺的問題，這樣既可以避免肝源的等待問題，又可避免異體肝移植導致的排斥反應等嚴重并發癥。選擇進行肝移植的肝門部膽管癌患者需醫師嚴格把控，患者的病情評估需做到精準，同時術前腹腔鏡下腹腔探查是確保無肝外轉移的重要方式[35]。
總的來說，目前肝移植為無法行根治性手術切除的肝門部膽管癌患者帶來了新的曙光，但肝源的短缺、高昂的手術費用、術后長期服用免疫抑制藥物等問題使其臨床應用價值仍需大范圍多中心的進一步研究。2005年筆者中心成功完成了肝門部膽管癌患者的自體肝移植手術治療，為治療肝門部膽管癌提供了新的治療經驗。
3 姑息性手術治療
當肝門部膽管癌腫瘤侵及肝動脈或門靜脈、二級以上膽管、遠處淋巴結轉移或其他器官轉移時，將無法做到根治性手術切除，此時為了減緩腫瘤進展，緩解患者疼痛、黃疸等相關癥狀，延長患者生存時間，將對患者進行姑息性手術治療，如光動力學治療。光動力學治療是基于光敏劑介導的活性氧抗癌活性的最新的腫瘤治療方法之一，也被稱為肝門部膽管癌的靶向治療。據研究[36-37]發現，ERCP或經皮經肝膽道鏡技術引導的光動力學治療+支架置入術可以延長不能切除的肝門部膽管癌患者的生存時間，尤其是那些腫瘤復發患者，可在不增加不良反應的情況下提高患者的生活質量。不難看出，光動力學治療可作為不可切除肝門部膽管癌患者的姑息性手術治療方式之一；同時據相關文獻[38]報道，光動力學治療與既往的姑息性手術治療比較具備腫瘤高選擇性、創傷較小、療效好、可反復治療等優勢，能在姑息性手術治療肝門部膽管癌患者中發揮重要作用。目前光動力學治療仍在不斷研究進展中，因此還存在一些缺陷，如手術從給藥到光照等待時間較長、患者在行光動力學治療后需進行嚴格避光（通常為2周）[37]及可能出現光敏反應等并發癥；同時光動力學治療無法治療深部組織的腫瘤，因此進行光動力學治療的肝門部膽管癌患者應術前進行精準評估，這也使得光動力學治療在臨床上的應用受限[39]。但隨著光動力學治療研究的不斷進展，光動力學治療的缺陷在逐漸被完善，從而在治療肝門部膽管癌中占據越來越重要的地位并取得更加良好的治療效果。2021年筆者中心成功開展了光動力學治療肝門部膽管癌，到目前為止已成功完成12例患者的治療并取得了較好的療效，為無法行根治性手術切除的患者帶來了新的希望。
4 小結與展望
肝門部膽管癌的外科治療在今后一段時間內都將是肝膽外科一項重大的挑戰之一，根治性手術切除是其最佳治療手段這一點是毋庸置疑的，但是對于術前管理、術中手術切除范圍的選擇、應用腹腔鏡或機器人等方面沒有達成統一的共識，這需要進一步研究論證。筆者中心已對肝門部膽管癌的外科治療進行了單中心和多中心合作的前瞻性研究。腹腔鏡、機器人、肝移植、光動力學治療等應用于肝門部膽管癌的治療，為肝膽外科醫師提供了新的選擇，為肝門部膽管癌患者帶來生的希望。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李佳隆負責查閱文獻、撰寫論文；邵英梅負責指導撰寫論文并最后定稿。
肝門部膽管癌又稱為Klatskin腫瘤，由美國學者Klatskin在1965年首次提出[1]。肝門部膽管癌是指發生于膽囊管開口上方及左右二級肝管下方近端肝外膽管部位的膽管上皮細胞惡性腫瘤，侵襲性極強，占膽管癌的50%～70%[2-3]。中國、日本及泰國是肝門部膽管癌高發國家，其常見的發病原因有慢性膽管炎、膽管結石、膽管寄生蟲病等，女性發病率約為男性的50%[2-3]。由于肝門部膽管癌患者早期癥狀不明顯，診斷困難，并且肝門部解剖結構復雜，癌細胞易侵犯周圍血管、神經及淋巴結，晚期肝門部膽管癌根治性手術切除率低，預后差[4]。目前對于肝門部膽管癌尚無敏感的放射治療和（或）化學藥物治療方案，因此，根治性手術切除仍是其最有效的治療手段。隨著診療技術的進步與發展，個體化精準外科治療使肝門部膽管癌根治性手術切除率及患者生存率有了很大的提高。筆者現就肝門部膽管癌的術前準備、術中手術切除范圍的選擇、腹腔鏡及機器人的應用等方面進行綜述。
1 肝門部膽管癌的術前處理
肝門部膽管癌手術治療在切除腫瘤的同時通常會聯合部分肝臟組織切除，因此術前需對患者的肝功能和體積進行評估，針對性地進行相應處理，可降低手術風險，預防術后出現肝功能衰竭等并發癥。
1.1 術前減黃
肝門部膽管癌最常見的癥狀是梗阻性黃疸，其會導致肝內膽汁淤積，從而造成肝細胞損傷、抑制術后肝正常再生功能、發生凝血功能障礙等嚴重并發癥，增加患者的手術風險。患者通常在出現梗阻性黃疸后就診時病情已較嚴重。
目前對于肝門部膽管癌術前是否進行常規膽道引流減黃還缺乏前瞻性對照研究；并且由于地緣差異，各醫療中心的外科技術、檢查手段和圍術期管理水平均不同，導致當前肝門部膽管癌患者進行術前減黃的指征、引流術式的選擇、引流時間的長短等問題仍未達成一致。如美國肝膽胰學會的專家共識[5]推薦，對于存在膽管炎、術前抗腫瘤治療、高膽紅素血癥而引起營養不良、肝功能或腎功能不全以及行門靜脈栓塞的患者，建議行術前膽道引流。中國在《肝門部膽管癌規范化診治專家共識（2015）》[6]中提出，對于無肝硬化及活動性肝炎合并癥的肝門部膽管癌患者擬行大部分肝切除（超過3～4個肝段）前需行術前減黃（減至總膽紅素水平＜85 μmol/L），對于合并肝硬化和活動性肝炎以及持續性黃疸達1個月以上的肝門部膽管癌患者需行術前膽道引流減黃（減至總膽紅素＜50 μmol/L）。有文獻[7]報道，術前行膽道引流能有效改善肝門部膽管癌患者的肝功能，保障手術安全，多數接受術前內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）或經皮肝穿刺膽道引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）治療的Child B或C級肝功能患者可獲得較好的手術收益。
關于減黃的手術入路主要有經內鏡下和經皮經肝穿刺兩種入路方式。經內鏡下入路通常包括ERCP、膽道支架置入術及鼻膽管引流術；經皮經肝穿刺入路通常包括超聲或放射引導下的PTCD。采用這兩種入路減黃都存在各自的優缺點：經內鏡下入路膽道引流，其創傷小、疼痛輕、患者耐受程度好，并且膽管支架內引流可減少膽汁的大量流出，但增加了膽管炎、十二指腸穿孔、胰腺炎等相關手術并發癥的發生率；經皮經肝穿刺入路膽道引流雖然能快速有效地緩解梗阻性黃疸的癥狀，但存在出血、門靜脈血栓形成、腫瘤播散等風險[8]，同時大量的膽汁引流出體外會造成體內電解質紊亂。
總的來說，肝門部膽管癌患者術前減黃應根據患者的具體病情綜合考慮，制定個體化的膽道引流方案。
1.2 肝葉增生技術的應用
肝門部膽管癌患者通常伴肝功能損傷，其肝臟儲備能力下降，在外科手術治療過程中多數患者需切除部分肝組織，從而達到R0切除。但對于肝部分切除術后導致剩余肝體積或功能性肝體積不足的患者會出現術后肝功能衰竭等一系列并發癥。1990年日本學者Makuuchi等[9]提出，對于肝部分切除術后剩余肝體積不足的肝門部膽管癌患者術前進行門靜脈栓塞[10]可使切除側肝臟萎縮、保留側肝臟代償性增生，可降低肝部分切除術后剩余肝體積或功能性肝體積不足導致的肝功能衰竭發生的風險[11]。2015年中國的《肝門部膽管癌規范化診治專家共識（2015）》[6]中指出，肝部分切除術后剩余肝體積>50%的肝門部膽管癌患者無需行門靜脈栓塞治療；而術后剩余肝體積<50%且吲哚菁綠試驗15 min滯留率>10%或術后剩余肝體積<40%的肝門部膽管癌患者則需行門靜脈栓塞治療，且門靜脈栓塞治療前應先行膽道引流減黃至總膽紅素水平＜85 μmol/L；同時對于存在腫瘤遠處轉移、健側肝臟內肝轉移或門靜脈癌栓形成、肝門靜脈壓力高的肝門部膽管癌患者禁止行門靜脈栓塞治療。2014年一篇納入了45篇文獻的meta分析[12]中指出，相較于其他惡性腫瘤，肝門部膽管癌需實行更為嚴格的門靜脈栓塞指征，以保障更為復雜的手術需求。由于采用門靜脈栓塞的肝葉增生技術使剩余肝體積達到滿足肝門部膽管癌手術治療要求通常需3～8周，時間較長，可能會導致腫瘤進展及相關并發癥的發生，因此肝門部膽管癌患者術前行門靜脈栓塞治療目前存在爭議。
近年來有研究者[13]提出了一種快速促進肝組織增生的治療手段，即聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）。國內外研究團隊[14-15]先后報道了ALPPS在肝門部膽管癌中的應用，并且通過隨訪發現，ALPPS能有效促進肝葉增生且其時間較短，一期ALPPS術后7～10 d肝臟體積可增長60%～80%，但是該手術難度大、風險高，術后存在感染、出血等并發癥，且二次手術的打擊使得患者死亡風險增大[13, 16]，因此，ALPPS的手術安全性及患者術后的獲益仍需進一步研究。
2 根治性外科手術切除
2.1 手術切除范圍的選擇
外科手術切除是目前提高肝門部膽管癌患者長期生存率最好的治療方式，其肝切除范圍需通過術前影像學的評估及術中切緣快速冰凍的結果進行選擇，根據肝門部膽管癌的Bismuth-Corlette分型，手術切除方案包括局部切除、圍肝門切除、聯合尾狀葉的大范圍肝切除。
2.1.1 局部切除
即采用肝門區膽管切除+區域淋巴結清掃，此類手術僅適用于Bismuth-Corlette Ⅰ型、Tis和T1期的極少數肝門部膽管癌患者，同時應將膽管上下切緣及淋巴結行快速冰凍病理且證實為陰性。對于其他Bismuth-Corlette分型的患者局部切除將無法達到R0切除，對于此類患者，擴大肝葉切除將有更好的治療效果[8, 17]。
2.1.2 圍肝門切除
圍肝門切除的手術方案尚存在爭議。2010年黃志強團隊首先提出了圍肝門外科[18]。陳孝平等[19]在2013年提出圍肝門切除應根據個體化肝門的解剖情況及腫瘤的浸潤程度，從而制定圍肝門的切除范圍，需將大于腫瘤邊界1 cm的膽管和肝組織一同切除，以達到R0切除的目的，這種術式范圍較廣，是以肝部分切除為基礎進行的。該手術方案在保證腫瘤R0切除的情況下進一步保留了更多的肝組織。2016年劉穎斌團隊[20]提出了狹義的和廣義的圍肝門切除。狹義的圍肝門切除即局部切除，廣義的圍肝門切除相當于在狹義的基礎上聯合尾狀葉及其相關膽管的切除，這種切除方式既保證了手術的R0切除也保留了足夠的剩余肝體積。2017年董家鴻團隊[21]認為，圍肝門切除即肝門區域膽管及肝外膽管切除聯合尾狀葉和肝門板周圍肝實質切除，同時包括區域淋巴結、神經組織的清掃及受累門靜脈或者肝動脈的切除重建，這樣可以在最大限度保留剩余肝體積的情況下完成R0切除。
2.1.3 大范圍肝切除
大范圍肝切除指多個肝段的切除，如左或右半肝聯合尾狀葉切除、擴大左或右半肝切除和左或右三葉切除[22]。相比圍肝門切除，通過大范圍肝切除可以完整切除受腫瘤細胞浸潤的肝組織、血管、膽管及淋巴結，從而達到R0切除，使術后腫瘤的復發率大大降低。1990年Nimura等[23]報道了尾狀葉切除在肝門部膽管癌外科治療中的意義，尾狀葉膽管大部分從后方開口于左右肝膽管及其匯合部，其內肝靜脈、下腔靜脈和門靜脈相互交通，容易被腫瘤侵及，特別是Bismuth Ⅱ型以上的肝門部膽管癌患者，更有必要切除尾狀葉，從而提高肝門部膽管癌患者的R0切除率及生存率。由于大范圍肝切除的肝臟體積一般超過總肝體積的50%，使得肝門部膽管癌患者術后存在剩余肝體積及功能性肝體積不足的情況，對此術前應進行精準的肝臟體積測量評估，對于術后剩余肝體積及功能性肝體積不足的患者建議行術前門靜脈栓塞或ALPPS增加保留側肝臟體積，避免大范圍肝切除術后出現肝功能衰竭等嚴重并發癥，使患者能有更好的治療效果。
總的來說，外科手術切除治療應根據肝門部膽管癌患者的術前檢查及術中快速冰凍病理的結果，選擇個體化、精準化的腫瘤切除范圍，做到既能保證R0切除，又能最大限度保留足夠的剩余肝體積，從而降低患者術后并發癥的發生率，提高患者生存率和改善患者術后生活質量。筆者中心在肝門部膽管癌手術范圍的選擇上也是完全遵循精準肝膽外科的理念，根據術前精準的病情評估，制定出最合適的手術切除方案，為患者帶來最大的收益；同時鄰近淋巴結的清掃也是不可缺少的，新美國癌癥聯合委員會肝門周圍膽管癌分期手冊第8版[24]推薦應清掃第一、第二站淋巴結，清掃淋巴結數量應≥5枚。
2.2 聯合血管切除重建的必要性
由于肝門部膽管癌的解剖特點及其橫向浸潤的生物學特性，腫瘤細胞容易侵及肝動脈或門靜脈，這成為了肝門部膽管癌根治性手術的一個難題。隨著外科顯微技術的進步及肝門部膽管癌手術的不斷成熟，門靜脈和肝動脈的切除重建已為多數研究者認同；同時腫瘤切除聯合受累門靜脈或肝動脈的切除重建有助于提高R0切除率，從而提高患者的生存率，改善其預后[25]。2018年美國一項多中心的回顧性研究納入了201例肝門部膽管癌手術患者，其中聯合門靜脈切除19例，聯合肝動脈切除12例，聯合門靜脈及肝動脈切除2例，結果發現，非血管切除組、門靜脈切除組及肝動脈切除組在圍術期中并發癥發生率和死亡率方面比較差異無統計學意義；多因素分析后得出結論，聯合血管切除不會影響肝門部膽管癌患者術后的生存時間，但可提高手術的R0切除率，因此，建議肝門部膽管癌伴血管侵犯的患者應聯合血管切除重建[26]。在筆者中心，對于局限性受侵的門靜脈或肝動脈通常會進行血管切除重建，從而提高手術的R0切除率。2014–2021年筆者醫療中心共行肝門部膽管癌手術治療88例，其中25例患者行血管切除重建，術后恢復良好。以上研究結果提示，聯合血管切除重建是安全、可行的，部分患者可以從中獲益。但是血管切除重建的手術難度大，術中風險高，因此手術帶來的風險和獲益并不一定成正比，甚至風險更大；并且該血管切除重建對主刀醫師的職業素養要求較高，需具備熟練的手術操作、豐富的經驗及持謹慎仔細的態度。因此，聯合血管切除重建可以在有經驗的大中心醫院對可能獲益更大的肝門部膽管癌患者進行，且該術式的普及仍需更進一步的研究和長時間的經驗積累。
2.3 腹腔鏡及機器人的應用
20世紀80年代以來，由于腹腔鏡手術創傷小、術后恢復快、住院時間短等特點，幾乎應用于所有的腹部手術，然而其在肝門部膽管癌領域的應用一直存在爭議。2011年，Yu等[27]評估了腹腔鏡手術用于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型肝門部膽管癌的可行性和安全性。目前關于腹腔鏡下治療肝門部膽管癌的研究逐漸增多，但是大多數研究往往是個案或單個中心的小樣本量研究，結果也各不相同[28]。2019年荷蘭研究者[29]報道，腹腔鏡下治療肝門部膽管癌的手術例次正在增加，但各中心之間仍存在較大差異。2021年日本一學術團隊通過研究日本2011–2017年期間的臨床數據[30]發現，腹腔鏡下治療肝門部膽管癌在迅速普及。有研究[28-29]表明，盡管腹腔鏡下治療復雜的肝門部膽管癌還不常見，但其在肝門部膽管癌中的應用在逐年增加，術后并發癥發生率和病死率正在逐漸降低[30]。相反也有研究者[31]認為，腹腔鏡手術治療肝門部膽管癌仍處于早期發展階段，其具有難度大、風險高的特點，應逐步探索。
就目前研究而言，腹腔鏡下可行簡單的肝門部膽管癌根治手術，對于需要進行膽管、血管重建等復雜的肝門部膽管癌仍存在較大風險，這些風險主要受醫師個人能力及腹腔鏡下操作的局限性所影響。就此類問題，機器人手術為治療復雜肝門部膽管癌提供了新的思路，其能做到精確的肝門部解剖、出血量的控制，并可很好地完成膽管和血管的吻合[32]。有研究[33]報道，在高難度的肝門部膽管癌手術治療中，機器人輔助更占優勢，也從側面佐證了這一觀點。當然肝門部膽管癌根治性手術治療需術中仔細探查，包括醫師的觸覺反饋，就這一方面來說，腹腔鏡和機器人是無法替代的。
在筆者中心，腹腔鏡下行Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型肝門部膽管癌手術切除已經成功開展并取得較好的臨床效果，同時腹腔鏡下行復雜肝門部膽管癌手術切除也在嘗試。目前對于腹腔鏡和機器人在肝門部膽管癌手術治療中的應用還存在爭議，筆者團隊成員建議，對于有豐富腹腔鏡手術經驗且有能力實施機器人手術的醫院可以選擇合適的患者進行肝門部膽管癌手術治療，同時可以通過多中心試驗對腹腔鏡和機器人肝門部膽管癌手術的治療療效進行進一步分析研究，最終讓更多的肝門部膽管癌患者獲益。
2.4 肝移植
對于無法行根治性手術切除的肝門部膽管癌患者，肝移植無疑帶來新的希望。在21世紀之前，肝門部膽管癌患者肝移植術后的腫瘤復發率、生存時間等問題總體來說結果不佳。但隨著醫學研究的進步，特別是Mayo Clinic提出術前進行輔助放化療后再行肝移植的多模式治療方法[34]大大提升了肝門部膽管癌患者術后的生存時間，為無法行根治性手術切除的肝門部膽管癌患者進行肝移植手術提供了希望。同時由于肝移植技術發展得越來越成熟，肝源短缺成為了新的問題，因此越來越多的患者可采用自體移植術來解決器官短缺的問題，這樣既可以避免肝源的等待問題，又可避免異體肝移植導致的排斥反應等嚴重并發癥。選擇進行肝移植的肝門部膽管癌患者需醫師嚴格把控，患者的病情評估需做到精準，同時術前腹腔鏡下腹腔探查是確保無肝外轉移的重要方式[35]。
總的來說，目前肝移植為無法行根治性手術切除的肝門部膽管癌患者帶來了新的曙光，但肝源的短缺、高昂的手術費用、術后長期服用免疫抑制藥物等問題使其臨床應用價值仍需大范圍多中心的進一步研究。2005年筆者中心成功完成了肝門部膽管癌患者的自體肝移植手術治療，為治療肝門部膽管癌提供了新的治療經驗。
3 姑息性手術治療
當肝門部膽管癌腫瘤侵及肝動脈或門靜脈、二級以上膽管、遠處淋巴結轉移或其他器官轉移時，將無法做到根治性手術切除，此時為了減緩腫瘤進展，緩解患者疼痛、黃疸等相關癥狀，延長患者生存時間，將對患者進行姑息性手術治療，如光動力學治療。光動力學治療是基于光敏劑介導的活性氧抗癌活性的最新的腫瘤治療方法之一，也被稱為肝門部膽管癌的靶向治療。據研究[36-37]發現，ERCP或經皮經肝膽道鏡技術引導的光動力學治療+支架置入術可以延長不能切除的肝門部膽管癌患者的生存時間，尤其是那些腫瘤復發患者，可在不增加不良反應的情況下提高患者的生活質量。不難看出，光動力學治療可作為不可切除肝門部膽管癌患者的姑息性手術治療方式之一；同時據相關文獻[38]報道，光動力學治療與既往的姑息性手術治療比較具備腫瘤高選擇性、創傷較小、療效好、可反復治療等優勢，能在姑息性手術治療肝門部膽管癌患者中發揮重要作用。目前光動力學治療仍在不斷研究進展中，因此還存在一些缺陷，如手術從給藥到光照等待時間較長、患者在行光動力學治療后需進行嚴格避光（通常為2周）[37]及可能出現光敏反應等并發癥；同時光動力學治療無法治療深部組織的腫瘤，因此進行光動力學治療的肝門部膽管癌患者應術前進行精準評估，這也使得光動力學治療在臨床上的應用受限[39]。但隨著光動力學治療研究的不斷進展，光動力學治療的缺陷在逐漸被完善，從而在治療肝門部膽管癌中占據越來越重要的地位并取得更加良好的治療效果。2021年筆者中心成功開展了光動力學治療肝門部膽管癌，到目前為止已成功完成12例患者的治療并取得了較好的療效，為無法行根治性手術切除的患者帶來了新的希望。
4 小結與展望
肝門部膽管癌的外科治療在今后一段時間內都將是肝膽外科一項重大的挑戰之一，根治性手術切除是其最佳治療手段這一點是毋庸置疑的，但是對于術前管理、術中手術切除范圍的選擇、應用腹腔鏡或機器人等方面沒有達成統一的共識，這需要進一步研究論證。筆者中心已對肝門部膽管癌的外科治療進行了單中心和多中心合作的前瞻性研究。腹腔鏡、機器人、肝移植、光動力學治療等應用于肝門部膽管癌的治療，為肝膽外科醫師提供了新的選擇，為肝門部膽管癌患者帶來生的希望。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李佳隆負責查閱文獻、撰寫論文；邵英梅負責指導撰寫論文并最后定稿。