冠狀動脈旁路移植術患者屬于動脈粥樣硬化型心血管疾病超高危人群。盡管冠狀動脈旁路移植術在緩解癥狀、改善預后方面有突出優勢，但術后仍有較高心血管不良事件風險，需接受嚴格規范的二級預防，血脂管理是其中重要內容。但現實醫療中，冠狀動脈旁路移植術患者血脂管理存在降脂策略缺乏規范、血脂達標率低、患者遠期依從性不佳等問題。近年系列臨床試驗揭示了心血管疾病血脂管理領域眾多突破性新證據，為冠狀動脈旁路移植術患者降脂策略選擇和綜合管理提供了新思路和目標。本文綜述冠狀動脈旁路移植術后血脂管理策略及研究進展，為臨床診療提供參考。
引用本文： 李方舟, 蘇小婷, 張恒, 鄭哲. 冠狀動脈旁路移植術后血脂管理策略及研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(11): 1532-1539. doi: 10.7507/1007-4848.202109017 復制
我國心血管疾病患病率與死亡率仍處于上升階段，據推算我國冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化性心臟病（冠心病）患者約1 100萬[1]，嚴重影響國民健康與社會經濟發展。冠脈旁路移植手術（coronary artery bypass grafting，CABG）已成為復雜冠心病的常規治療手段，顯著改善患者癥狀與心血管結局。近年來我國CABG醫療質量不斷改善，但術后仍面臨較高心血管不良事件發生風險[2-3]，需行嚴格規范的二級預防藥物治療。血脂異常參與冠心病的發生和進展，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是我國心血管疾病死亡的三大危險因素之一[4]。近年發布的多項大型心血管疾病降脂治療臨床試驗結果與臨床指南，對CABG患者這一超高危動脈粥樣硬化型心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）人群的血脂管理提出了新的要求。本文從既往研究、指南推薦和最新循證證據等多維度系統性總結CABG后血脂管理現狀和進展，以推進CABG患者血脂規范化管理。
1 血脂異常對冠心病和冠狀動脈旁路移植術預后的影響
1.1 血脂異常在冠心病發生與進展中的作用
多項來自我國人群的大型隊列研究[5-6]顯示我國居民的血脂異常患病率仍居高位。一項隊列研究[7]通過16年以上的隨訪表明，隨著人群LDL-C水平升高，ASCVD發生風險呈上升趨勢。血脂異常參與動脈粥樣硬化形成的發生進展，引起內皮細胞的通透性改變和調節血管舒縮功能異常，導致內皮細胞功能紊亂。加速巨噬細胞對脂質的攝取與泡沫細胞的形成。載脂蛋白B作為載脂蛋白是低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）等致動脈粥樣硬化脂蛋白的構成部分，是細胞識別和攝取脂蛋白位點。含載脂蛋白B的脂蛋白可與動脈壁蛋白多糖結合滯留在動脈壁中[8-9]，產生血管內皮細胞激活、單核細胞黏附遷移和平滑肌細胞遷移等一系列反應。隨著暴露于含載脂蛋白B的脂蛋白的時間增加，致動脈粥樣硬化型因子（如腫瘤壞死因子等）不斷產生，進一步促進動脈粥樣硬化的進展。循環中含載脂蛋白B的脂蛋白的濃度和暴露時間是致動脈粥樣硬化斑塊發生進展的兩個重要因素[10]。最終，動脈粥樣硬化斑塊負擔增加、斑塊組分變化達到臨界，斑塊破裂風險增加，伴隨覆蓋其上方的血栓形成，急性阻礙血流，導致心肌梗死等心腦血管不良事件甚至死亡[11]。
1.2 血脂異常增加CABG患者預后不良的風險
CABG患者冠脈病變復雜，基礎疾病多，合并高脂血癥的比例高。近期SWEDEHEART注冊登記研究[12]表明，CABG患者中合并高脂血癥的比例達到50.5%。我國CABG患者中合并高脂血癥的患者占比也居高位，一項來自中國心臟手術注冊登記數據庫的研究[3]納入的超過3萬例CABG患者中合并高脂血癥比例達41.5%。
已有的研究證據顯示血脂異常增加CABG橋血管衰敗風險。大隱靜脈移植是CABG術重要的移植材料，其1年通暢率為89%，10年通暢率降至約61%[13-14]。血脂異常可導致泡沫細胞形成增加，促進巨噬細胞凋亡、壞死核心形成，提高系統炎癥水平；此外，LDL-C、脂蛋白（a）水平升高可進一步加重內膜增生、損傷內皮功能和促進動脈粥樣硬化斑塊形成，加速靜脈橋血管衰敗的進程[15-16]。血脂異常是預測靜脈橋血管衰敗的重要獨立危險因素[17]。
血脂異常同樣增加術后心血管不良事件風險。LDL-C中所包含的LDL可在動脈壁內蓄積并誘發炎癥反應與血管損傷，患者LDL-C水平越高，暴露時間越長，發生心血管不良事件的風險越高。近期發表的一項研究[18]將CABG患者按隨訪期不同血脂指標與血脂水平分組，結果表明，與LDL-C＜70 mg/dL組患者相比，70～100 mg/dL與＞100 mg/dL組患者全因死亡風險分別增加33%和97%；與非高密度脂蛋白膽固醇＜100 mg/dL組患者相比，100～130 mg/dL、＞130 mg/dL組患者全因死亡風險分別增加32%和84%。除LDL-C外，載脂蛋白B、非高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、富含甘油三酯脂蛋白、小而密低密度脂蛋白膽固醇等多項血脂指標也與冠心病患者風險評估、預后密切相關[19-22]，進一步凸顯了血運重建治療后血脂管理的重要臨床意義。
2 冠狀動脈旁路移植術后血脂管理策略演變與進展
隨著強化血脂管理改善CABG患者預后的多項臨床研究與Meta分析的發表，血脂管理的思路逐步從他汀單藥治療轉變為聯合管理，血脂管理目標值進一步降低，多項研究也為高齡人群血脂管理提供了新證據，拓寬了人群覆蓋范圍。
強化他汀降脂有助于提高橋血管通暢性，改善患者預后。他汀治療不僅能夠改善血脂水平，其多效性如保護內皮功能、降低系統性炎癥、增強抗氧化能力、提高一氧化氮合酶活性、抑制內皮過度增生等作用[23]也具有維持橋血管通暢的作用。POST-CABG研究通過對1～11年前行CABG手術的患者血脂管理情況的隨訪，發現LDL-C降至2.5 mmol/L以下可顯著延緩靜脈橋血管粥樣硬化進展[24]，抑制靜脈橋血管黃色斑塊與栓塞形成[25]。線粒體來源的活性氧是血管氧化應激損傷的重要原因，他汀治療可以降低冠心病患者靜脈橋血管中超過氧化物的產生，減輕血管損傷[26-27]。但近期發表的一項DACAB研究[28]的亞組分析按基線LDL-C水平將患者分為高LDL-C組［平均（2.6±0.8）mmol/L］與低LDL-C組［平均（1.4±0.3）mmol/L］，兩組術后1年靜脈橋血管通暢率差異無統計學意義。ACTIVE研究[29]也顯示術后早期應用高強度他汀與中等強度他汀治療相比，并不能降低靜脈橋閉塞風險。這可能與靜脈橋的衰敗機制有關，早期靜脈橋衰敗的主要原因是急性栓塞與內膜增生，而高脂血癥等致動脈粥樣硬化因素，通常在術后中遠期發揮更重要的作用，引起橋血管病變[15,29]。需要指出的是，這并非說明早期強化降脂治療對血栓形成、橋血管病變和心血管不良事件沒有影響，而是提示強化降脂的影響可能在早期尚未體現，應注重維持強化降脂治療以改善遠期預后。如何結合橋血管衰敗機制、術后不同時期，制定血脂管理策略的有效性及實用性仍有待研究。POST-CABG研究[30]將CABG合并高脂血癥患者分為強化降脂治療組（洛伐他汀40～80 mg/dL）和中等強度降脂治療組（洛伐他汀2.5～5.0 mg/dL），與中等強度降脂組相比，強化降脂組患者發生主要終點事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、血運重建治療）風險下降24%。TNT研究[31]的亞組分析比較了不同強度他汀降脂方案對CABG遠期預后的影響，強化降脂組患者遠期心腦血管復合終點事件風險下降27%，再次血運重建風險下降30%。
在“后他汀”時代，他汀聯合新型降脂藥物為進一步改善CABG患者預后提供了新方案。2016年一項針對IMPROVE-IT研究[32]中接受過CABG手術人群的亞組分析表明，聯合應用他汀與依折麥布能夠進一步降低血脂水平（55.0 mg/dL vs. 69.9 mg/dL），發生主要終點事件（心源性死亡、主要冠脈事件、卒中）的絕對風險下降8.8%。2019年ODYSSEY研究[33]的亞組分析根據有無CABG手術史與手術時間將入選的近2萬例近期發生急性冠脈綜合征的患者劃分為無CABG史和急性冠脈綜合征前、后進行CABG治療三組。與無CABG史和急性冠脈綜合征后接受CABG組相比，急性冠脈綜合征前行CABG組的心血管不良事件絕對風險降低更顯著。近期一項Meta分析[34]顯示，與中等強度降脂治療相比，強化降脂療法顯著降低患者14%的全因死亡風險與25%的心源性死亡風險。高危ASCVD患者他汀聯合新型降脂藥物的臨床試驗信息見表1。
表1
ASCVD患者他汀聯合新型降脂藥物臨床試驗
高齡人群接受降脂治療同樣獲益。CABG患者中高齡人群比例高，藥物治療負擔重，術后發生不良事件的風險高[38]。但超高危ASCVD患者中75歲以上患者的血脂管理循證醫學證據相對不足，多部指南[11,39-40]對高齡患者的血脂管理推薦證據級別較低。近期發表的一項納入29項研究超過24萬例患者的Meta分析[41]中包含了近2萬例75歲以上患者，結果發現在75歲以上患者中LDL-C每降低1 mmol/L，心血管死亡風險降低15%，冠脈血運重建風險降低20%，且與75歲以下患者的獲益并沒有顯著差異。另一項來自哥本哈根的研究[42]同樣證明與其它年齡段患者相比，高齡患者接受中等強度他汀治療獲益最大，5年預防1例心肌梗死或心血管事件的需要治療人數最少。上述結果均為高齡患者血脂管理提供了可靠依據，但尚缺少直接來自冠脈血運重建患者的證據，仍待進一步研究。
3 冠狀動脈旁路移植術后血脂管理指南推薦
3.1 CABG患者血脂管理目標值進一步下調
近年多項ASCVD二級預防的大型隨機對照臨床研究證實，進一步降低LDL-C水平仍能帶來心血管獲益，為指南推薦更積極嚴格的降脂治療提供了充分證據。因此，近年多項臨床指南進一步下調了超高危ASCVD人群血脂管理的目標值；見表2。2017年美國臨床內分泌協會（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）發布調脂指南，推薦將超高危ASCVD人群的LDL-C水平降至70 mg/dL以下（推薦等級Ⅰ，證據級別A）。2019年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）血脂管理指南再次下調超高危ASCVD人群LDL-C目標值至55 mg/dL以下并較基線水平下降超過50%（推薦等級Ⅰ，證據級別A）；并推薦在接受最大耐受劑量他汀治療基礎上的ASCVD患者，如2年內仍發生心血管不良事件，應進一步降低LDL-C水平至40 mg/dL以下（推薦等級Ⅱb，證據級別B）。
表2
超高危ASCVD人群臨床血脂管理指南降脂推薦
可以看出，近年各指南不斷下調包括CABG患者在內的超高危ASCVD人群的血脂管理目標值，指南已普遍推薦LDL-C水平降至55 mg/dL以下或較基線水平降幅≥50%。
3.2 CABG術后降脂藥物指南推薦
CABG患者血脂管理首選他汀治療。非他汀類降脂藥，依折麥布與前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑（proprotein convertase subtilisin/ kexin 9 inhibitors，PCSK9I），在多項臨床研究中被證實能夠進一步改善血脂水平，降低心血管事件風險，在指南中的推薦逐步提升。
2018美國心臟協會（American Heart Association，AHA）血脂管理指南[39]推薦，對含CABG患者在內的超高危ASCVD人群，75歲以下患者應啟動或持續高強度他汀治療使LDL-C下降超過50%（推薦等級Ⅰ，證據級別A）；對75歲以上患者啟動中等或高強度他汀治療前，應綜合考量風險、獲益、藥物相互作用、患者意愿等因素（推薦等級Ⅱa）。2019中國膽固醇教育計劃（China Cholesterol Education Program，CCEP）調脂指南[43]指出，CABG人群應在生活方式改變基礎上啟動他汀治療。2019 ESC血脂管理指南[11]指出降脂首選他汀治療，調整用藥劑量以達到相應目標值直至最大耐受劑量（推薦等級Ⅰ，證據級別A）。
AHA與ESC血脂管理指南均推薦對進行最大耐受劑量的LDL-C降脂方案（包括最大耐受劑量他汀聯合依折麥布）仍不達標的患者，應考慮使用PCSK9I治療（證據級別A）[11,39]。2019中國CCEP調脂指南推薦如果使用他汀類藥物聯合依折麥布治療LDL?C仍≥55 mg/dL，建議加用PCSK9I。如果預估他汀類藥物加用依折麥布不能使患者LDL?C達標，也可直接啟動他汀類藥物與PCSK9I聯合治療[43]。2020年版的中國CABG術后二級預防專家共識與2016年版相比，除降低管理目標值至1.4 mg/dL以下外，同時也對PCSK9I的使用策略給出了明確的推薦。由于我國人群使用高強度他汀后副作用發生風險高[45]，2016與2020年中國CABG術后二級預防專家共識均推薦首選中等劑量他汀起始治療；見表3。
表3
2016與2020年中國冠狀動脈旁路移植術后二級預防專家共識血脂管理部分對比
值得注意的是，指南中推薦的新型降脂藥物（依折麥布、PCSK9I等）在血運重建人群中的研究多來自于亞組分析[32-33]，直接來自冠心病血運重建人群的證據尚有不足。近期發表的一項研究[48]提示對行經皮冠脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性心肌梗死患者，聯合使用他汀與PCSK9I患者相較于單獨使用他汀的患者可進一步逆轉冠脈斑塊。此外，目前尚有多項擬納入超過100例再血管化手術患者使用依折麥布或PCSK9I進行血脂管理的臨床試驗正在開展（表4），隨訪時間在6周至2年不等，納入急性心肌梗死、穩定性冠心病等不同心血管疾病患者，主要研究終點覆蓋粥樣硬化病變進展、靜脈橋血管、心血管不良事件等各個層面，以期為行再血管化手術患者使用新型降脂藥物提供科學合理的指導。
表4
正在開展的冠狀動脈血運重建術后血脂管理臨床試驗
4 冠狀動脈旁路移植術后血脂管理存在的問題與爭議
一系列設計科學、執行規范的隨機對照臨床研究為CABG患者二級預防中堅持降脂治療提供了可靠證據。多個指南與Meta分析也給出降脂治療“治療時間越長越好，降脂幅度越大越好”的建議。但在真實世界中，除了合理診療外，患者的用藥依從性也是影響預后的重要因素。
然而，CABG術后血脂管理的相關臨床研究結果向臨床實踐的轉化仍存在著一定差距，循指南用藥情況尚不理想。部分患者認為通過搭橋手術可以“完全治愈”冠心病，尤其在通過手術癥狀明顯緩解的情況下[49]，以致術后患者降脂治療的依從性和血脂達標率不高。以色列一項研究[18]表明，僅44%接受CABG的患者隨訪期間LDL-C水平降至70 mg/dL以下。SWEDEHEART注冊登記研究[12]近期報道CABG術后他汀使用率從術后6個月的93.9%下降至術后8年的77.3%。美國一項研究[50]比較CABG與PCI患者二級預防藥物使用與依從性，結果顯示，與PCI患者相比，CABG患者不遵從他汀和血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑處方用藥者更多。接受CABG患者的長期循指南二級預防用藥依從性低于PCI患者，因此，在分析比較CABG與PCI療效時，除手術方式、患者特征等傳統因素外，用藥依從性的差異也可能是影響這兩種術式結局的原因之一[51]。
患者術后依從性和血脂達標率的影響因素很多，他汀類藥物的不良反應是其中一個重要原因。他汀雖可引起多種不良事件，但多數不良事件發生率極低且癥狀輕微，與他汀的藥理作用缺少因果關聯。有報道表明他汀可引起肝功能和認知功能變化，但在隨機對照研究中并沒有發現這方面的差異，最為常見的藥物副作用為肌肉相關事件[52]。在觀察性研究中，他汀相關不良反應的報告率為10%～20%，但在隨機對照研究中，不良事件報告率僅有1%～2%，且絕大多數癥狀輕微無需停藥[53]。一項Meta分析[54]納入11項研究近2萬例老年患者，結果表明，與安慰劑組相比，他汀治療組患者肌肉相關不良事件、總不良事件與嚴重不良事件發生率差異均無統計學意義。可能的解釋是臨床試驗有過渡期，會排除出現不良反應的患者；另一種解釋是反安慰劑效應。在ASCOT-LLA研究[55]中，在隨機、盲法階段，他汀藥物肌肉相關不良反應在對照組與他汀治療組的報告率相似；但在開放標簽階段，與對照組相比，他汀治療組發生肌肉相關不良反應風險增加41%。近期發表一項小型雙盲臨床試驗[56]發現患者服用安慰劑與他汀類藥物的癥狀評分相似。因此，使用他汀期間出現的不良反應未必由他汀的藥理作用引起，是否需要調整藥物需要嚴格評估。對于他汀不耐受的判斷，目前尚無公認的標準。阜外醫院研究團隊通過整合既往他汀副作用相關研究與指南，提出了根據臨床表現、藥物劑量、因果關聯等條目在內的他汀不耐受的判斷標準[52]。
5 總結與展望
CABG患者屬ASCVD超高危人群，以降低心血管不良事件為最終目標進行血脂管理的理念逐漸成為業內共識。他汀依然是現階段降脂治療的基本藥物，依折麥布、PCSK9I聯合他汀為血脂管理提供了新思路。多部指南推薦進行高強度降脂治療，血脂管理目標值進一步降低。CABG患者術后降脂治療依從性不佳、血脂管理達標率低的問題亟需解決。正確評估他汀不耐受，合理選擇降脂藥物是提高血脂達標率的重要方法。根據患者年齡、基礎疾病、代謝組學等屬性，結合橋血管衰敗機制，建立更精準、個體化的CABG患者血脂管理方案是未來重要的研究方向。
利益沖突：無。
作者貢獻：李方舟、張恒負責文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，撰寫論文；蘇小婷、李方舟負責數據收集與整理，結果的分析與解釋；張恒負責論文的修訂，文章質量控制及審校；鄭哲對文章整體負責，監督管理。
我國心血管疾病患病率與死亡率仍處于上升階段，據推算我國冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化性心臟病（冠心病）患者約1 100萬[1]，嚴重影響國民健康與社會經濟發展。冠脈旁路移植手術（coronary artery bypass grafting，CABG）已成為復雜冠心病的常規治療手段，顯著改善患者癥狀與心血管結局。近年來我國CABG醫療質量不斷改善，但術后仍面臨較高心血管不良事件發生風險[2-3]，需行嚴格規范的二級預防藥物治療。血脂異常參與冠心病的發生和進展，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是我國心血管疾病死亡的三大危險因素之一[4]。近年發布的多項大型心血管疾病降脂治療臨床試驗結果與臨床指南，對CABG患者這一超高危動脈粥樣硬化型心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）人群的血脂管理提出了新的要求。本文從既往研究、指南推薦和最新循證證據等多維度系統性總結CABG后血脂管理現狀和進展，以推進CABG患者血脂規范化管理。
1 血脂異常對冠心病和冠狀動脈旁路移植術預后的影響
1.1 血脂異常在冠心病發生與進展中的作用
多項來自我國人群的大型隊列研究[5-6]顯示我國居民的血脂異常患病率仍居高位。一項隊列研究[7]通過16年以上的隨訪表明，隨著人群LDL-C水平升高，ASCVD發生風險呈上升趨勢。血脂異常參與動脈粥樣硬化形成的發生進展，引起內皮細胞的通透性改變和調節血管舒縮功能異常，導致內皮細胞功能紊亂。加速巨噬細胞對脂質的攝取與泡沫細胞的形成。載脂蛋白B作為載脂蛋白是低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）等致動脈粥樣硬化脂蛋白的構成部分，是細胞識別和攝取脂蛋白位點。含載脂蛋白B的脂蛋白可與動脈壁蛋白多糖結合滯留在動脈壁中[8-9]，產生血管內皮細胞激活、單核細胞黏附遷移和平滑肌細胞遷移等一系列反應。隨著暴露于含載脂蛋白B的脂蛋白的時間增加，致動脈粥樣硬化型因子（如腫瘤壞死因子等）不斷產生，進一步促進動脈粥樣硬化的進展。循環中含載脂蛋白B的脂蛋白的濃度和暴露時間是致動脈粥樣硬化斑塊發生進展的兩個重要因素[10]。最終，動脈粥樣硬化斑塊負擔增加、斑塊組分變化達到臨界，斑塊破裂風險增加，伴隨覆蓋其上方的血栓形成，急性阻礙血流，導致心肌梗死等心腦血管不良事件甚至死亡[11]。
1.2 血脂異常增加CABG患者預后不良的風險
CABG患者冠脈病變復雜，基礎疾病多，合并高脂血癥的比例高。近期SWEDEHEART注冊登記研究[12]表明，CABG患者中合并高脂血癥的比例達到50.5%。我國CABG患者中合并高脂血癥的患者占比也居高位，一項來自中國心臟手術注冊登記數據庫的研究[3]納入的超過3萬例CABG患者中合并高脂血癥比例達41.5%。
已有的研究證據顯示血脂異常增加CABG橋血管衰敗風險。大隱靜脈移植是CABG術重要的移植材料，其1年通暢率為89%，10年通暢率降至約61%[13-14]。血脂異常可導致泡沫細胞形成增加，促進巨噬細胞凋亡、壞死核心形成，提高系統炎癥水平；此外，LDL-C、脂蛋白（a）水平升高可進一步加重內膜增生、損傷內皮功能和促進動脈粥樣硬化斑塊形成，加速靜脈橋血管衰敗的進程[15-16]。血脂異常是預測靜脈橋血管衰敗的重要獨立危險因素[17]。
血脂異常同樣增加術后心血管不良事件風險。LDL-C中所包含的LDL可在動脈壁內蓄積并誘發炎癥反應與血管損傷，患者LDL-C水平越高，暴露時間越長，發生心血管不良事件的風險越高。近期發表的一項研究[18]將CABG患者按隨訪期不同血脂指標與血脂水平分組，結果表明，與LDL-C＜70 mg/dL組患者相比，70～100 mg/dL與＞100 mg/dL組患者全因死亡風險分別增加33%和97%；與非高密度脂蛋白膽固醇＜100 mg/dL組患者相比，100～130 mg/dL、＞130 mg/dL組患者全因死亡風險分別增加32%和84%。除LDL-C外，載脂蛋白B、非高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、富含甘油三酯脂蛋白、小而密低密度脂蛋白膽固醇等多項血脂指標也與冠心病患者風險評估、預后密切相關[19-22]，進一步凸顯了血運重建治療后血脂管理的重要臨床意義。
2 冠狀動脈旁路移植術后血脂管理策略演變與進展
隨著強化血脂管理改善CABG患者預后的多項臨床研究與Meta分析的發表，血脂管理的思路逐步從他汀單藥治療轉變為聯合管理，血脂管理目標值進一步降低，多項研究也為高齡人群血脂管理提供了新證據，拓寬了人群覆蓋范圍。
強化他汀降脂有助于提高橋血管通暢性，改善患者預后。他汀治療不僅能夠改善血脂水平，其多效性如保護內皮功能、降低系統性炎癥、增強抗氧化能力、提高一氧化氮合酶活性、抑制內皮過度增生等作用[23]也具有維持橋血管通暢的作用。POST-CABG研究通過對1～11年前行CABG手術的患者血脂管理情況的隨訪，發現LDL-C降至2.5 mmol/L以下可顯著延緩靜脈橋血管粥樣硬化進展[24]，抑制靜脈橋血管黃色斑塊與栓塞形成[25]。線粒體來源的活性氧是血管氧化應激損傷的重要原因，他汀治療可以降低冠心病患者靜脈橋血管中超過氧化物的產生，減輕血管損傷[26-27]。但近期發表的一項DACAB研究[28]的亞組分析按基線LDL-C水平將患者分為高LDL-C組［平均（2.6±0.8）mmol/L］與低LDL-C組［平均（1.4±0.3）mmol/L］，兩組術后1年靜脈橋血管通暢率差異無統計學意義。ACTIVE研究[29]也顯示術后早期應用高強度他汀與中等強度他汀治療相比，并不能降低靜脈橋閉塞風險。這可能與靜脈橋的衰敗機制有關，早期靜脈橋衰敗的主要原因是急性栓塞與內膜增生，而高脂血癥等致動脈粥樣硬化因素，通常在術后中遠期發揮更重要的作用，引起橋血管病變[15,29]。需要指出的是，這并非說明早期強化降脂治療對血栓形成、橋血管病變和心血管不良事件沒有影響，而是提示強化降脂的影響可能在早期尚未體現，應注重維持強化降脂治療以改善遠期預后。如何結合橋血管衰敗機制、術后不同時期，制定血脂管理策略的有效性及實用性仍有待研究。POST-CABG研究[30]將CABG合并高脂血癥患者分為強化降脂治療組（洛伐他汀40～80 mg/dL）和中等強度降脂治療組（洛伐他汀2.5～5.0 mg/dL），與中等強度降脂組相比，強化降脂組患者發生主要終點事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、血運重建治療）風險下降24%。TNT研究[31]的亞組分析比較了不同強度他汀降脂方案對CABG遠期預后的影響，強化降脂組患者遠期心腦血管復合終點事件風險下降27%，再次血運重建風險下降30%。
在“后他汀”時代，他汀聯合新型降脂藥物為進一步改善CABG患者預后提供了新方案。2016年一項針對IMPROVE-IT研究[32]中接受過CABG手術人群的亞組分析表明，聯合應用他汀與依折麥布能夠進一步降低血脂水平（55.0 mg/dL vs. 69.9 mg/dL），發生主要終點事件（心源性死亡、主要冠脈事件、卒中）的絕對風險下降8.8%。2019年ODYSSEY研究[33]的亞組分析根據有無CABG手術史與手術時間將入選的近2萬例近期發生急性冠脈綜合征的患者劃分為無CABG史和急性冠脈綜合征前、后進行CABG治療三組。與無CABG史和急性冠脈綜合征后接受CABG組相比，急性冠脈綜合征前行CABG組的心血管不良事件絕對風險降低更顯著。近期一項Meta分析[34]顯示，與中等強度降脂治療相比，強化降脂療法顯著降低患者14%的全因死亡風險與25%的心源性死亡風險。高危ASCVD患者他汀聯合新型降脂藥物的臨床試驗信息見表1。
表1
ASCVD患者他汀聯合新型降脂藥物臨床試驗
高齡人群接受降脂治療同樣獲益。CABG患者中高齡人群比例高，藥物治療負擔重，術后發生不良事件的風險高[38]。但超高危ASCVD患者中75歲以上患者的血脂管理循證醫學證據相對不足，多部指南[11,39-40]對高齡患者的血脂管理推薦證據級別較低。近期發表的一項納入29項研究超過24萬例患者的Meta分析[41]中包含了近2萬例75歲以上患者，結果發現在75歲以上患者中LDL-C每降低1 mmol/L，心血管死亡風險降低15%，冠脈血運重建風險降低20%，且與75歲以下患者的獲益并沒有顯著差異。另一項來自哥本哈根的研究[42]同樣證明與其它年齡段患者相比，高齡患者接受中等強度他汀治療獲益最大，5年預防1例心肌梗死或心血管事件的需要治療人數最少。上述結果均為高齡患者血脂管理提供了可靠依據，但尚缺少直接來自冠脈血運重建患者的證據，仍待進一步研究。
3 冠狀動脈旁路移植術后血脂管理指南推薦
3.1 CABG患者血脂管理目標值進一步下調
近年多項ASCVD二級預防的大型隨機對照臨床研究證實，進一步降低LDL-C水平仍能帶來心血管獲益，為指南推薦更積極嚴格的降脂治療提供了充分證據。因此，近年多項臨床指南進一步下調了超高危ASCVD人群血脂管理的目標值；見表2。2017年美國臨床內分泌協會（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）發布調脂指南，推薦將超高危ASCVD人群的LDL-C水平降至70 mg/dL以下（推薦等級Ⅰ，證據級別A）。2019年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）血脂管理指南再次下調超高危ASCVD人群LDL-C目標值至55 mg/dL以下并較基線水平下降超過50%（推薦等級Ⅰ，證據級別A）；并推薦在接受最大耐受劑量他汀治療基礎上的ASCVD患者，如2年內仍發生心血管不良事件，應進一步降低LDL-C水平至40 mg/dL以下（推薦等級Ⅱb，證據級別B）。
表2
超高危ASCVD人群臨床血脂管理指南降脂推薦
可以看出，近年各指南不斷下調包括CABG患者在內的超高危ASCVD人群的血脂管理目標值，指南已普遍推薦LDL-C水平降至55 mg/dL以下或較基線水平降幅≥50%。
3.2 CABG術后降脂藥物指南推薦
CABG患者血脂管理首選他汀治療。非他汀類降脂藥，依折麥布與前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑（proprotein convertase subtilisin/ kexin 9 inhibitors，PCSK9I），在多項臨床研究中被證實能夠進一步改善血脂水平，降低心血管事件風險，在指南中的推薦逐步提升。
2018美國心臟協會（American Heart Association，AHA）血脂管理指南[39]推薦，對含CABG患者在內的超高危ASCVD人群，75歲以下患者應啟動或持續高強度他汀治療使LDL-C下降超過50%（推薦等級Ⅰ，證據級別A）；對75歲以上患者啟動中等或高強度他汀治療前，應綜合考量風險、獲益、藥物相互作用、患者意愿等因素（推薦等級Ⅱa）。2019中國膽固醇教育計劃（China Cholesterol Education Program，CCEP）調脂指南[43]指出，CABG人群應在生活方式改變基礎上啟動他汀治療。2019 ESC血脂管理指南[11]指出降脂首選他汀治療，調整用藥劑量以達到相應目標值直至最大耐受劑量（推薦等級Ⅰ，證據級別A）。
AHA與ESC血脂管理指南均推薦對進行最大耐受劑量的LDL-C降脂方案（包括最大耐受劑量他汀聯合依折麥布）仍不達標的患者，應考慮使用PCSK9I治療（證據級別A）[11,39]。2019中國CCEP調脂指南推薦如果使用他汀類藥物聯合依折麥布治療LDL?C仍≥55 mg/dL，建議加用PCSK9I。如果預估他汀類藥物加用依折麥布不能使患者LDL?C達標，也可直接啟動他汀類藥物與PCSK9I聯合治療[43]。2020年版的中國CABG術后二級預防專家共識與2016年版相比，除降低管理目標值至1.4 mg/dL以下外，同時也對PCSK9I的使用策略給出了明確的推薦。由于我國人群使用高強度他汀后副作用發生風險高[45]，2016與2020年中國CABG術后二級預防專家共識均推薦首選中等劑量他汀起始治療；見表3。
表3
2016與2020年中國冠狀動脈旁路移植術后二級預防專家共識血脂管理部分對比
值得注意的是，指南中推薦的新型降脂藥物（依折麥布、PCSK9I等）在血運重建人群中的研究多來自于亞組分析[32-33]，直接來自冠心病血運重建人群的證據尚有不足。近期發表的一項研究[48]提示對行經皮冠脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性心肌梗死患者，聯合使用他汀與PCSK9I患者相較于單獨使用他汀的患者可進一步逆轉冠脈斑塊。此外，目前尚有多項擬納入超過100例再血管化手術患者使用依折麥布或PCSK9I進行血脂管理的臨床試驗正在開展（表4），隨訪時間在6周至2年不等，納入急性心肌梗死、穩定性冠心病等不同心血管疾病患者，主要研究終點覆蓋粥樣硬化病變進展、靜脈橋血管、心血管不良事件等各個層面，以期為行再血管化手術患者使用新型降脂藥物提供科學合理的指導。
表4
正在開展的冠狀動脈血運重建術后血脂管理臨床試驗
4 冠狀動脈旁路移植術后血脂管理存在的問題與爭議
一系列設計科學、執行規范的隨機對照臨床研究為CABG患者二級預防中堅持降脂治療提供了可靠證據。多個指南與Meta分析也給出降脂治療“治療時間越長越好，降脂幅度越大越好”的建議。但在真實世界中，除了合理診療外，患者的用藥依從性也是影響預后的重要因素。
然而，CABG術后血脂管理的相關臨床研究結果向臨床實踐的轉化仍存在著一定差距，循指南用藥情況尚不理想。部分患者認為通過搭橋手術可以“完全治愈”冠心病，尤其在通過手術癥狀明顯緩解的情況下[49]，以致術后患者降脂治療的依從性和血脂達標率不高。以色列一項研究[18]表明，僅44%接受CABG的患者隨訪期間LDL-C水平降至70 mg/dL以下。SWEDEHEART注冊登記研究[12]近期報道CABG術后他汀使用率從術后6個月的93.9%下降至術后8年的77.3%。美國一項研究[50]比較CABG與PCI患者二級預防藥物使用與依從性，結果顯示，與PCI患者相比，CABG患者不遵從他汀和血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑處方用藥者更多。接受CABG患者的長期循指南二級預防用藥依從性低于PCI患者，因此，在分析比較CABG與PCI療效時，除手術方式、患者特征等傳統因素外，用藥依從性的差異也可能是影響這兩種術式結局的原因之一[51]。
患者術后依從性和血脂達標率的影響因素很多，他汀類藥物的不良反應是其中一個重要原因。他汀雖可引起多種不良事件，但多數不良事件發生率極低且癥狀輕微，與他汀的藥理作用缺少因果關聯。有報道表明他汀可引起肝功能和認知功能變化，但在隨機對照研究中并沒有發現這方面的差異，最為常見的藥物副作用為肌肉相關事件[52]。在觀察性研究中，他汀相關不良反應的報告率為10%～20%，但在隨機對照研究中，不良事件報告率僅有1%～2%，且絕大多數癥狀輕微無需停藥[53]。一項Meta分析[54]納入11項研究近2萬例老年患者，結果表明，與安慰劑組相比，他汀治療組患者肌肉相關不良事件、總不良事件與嚴重不良事件發生率差異均無統計學意義。可能的解釋是臨床試驗有過渡期，會排除出現不良反應的患者；另一種解釋是反安慰劑效應。在ASCOT-LLA研究[55]中，在隨機、盲法階段，他汀藥物肌肉相關不良反應在對照組與他汀治療組的報告率相似；但在開放標簽階段，與對照組相比，他汀治療組發生肌肉相關不良反應風險增加41%。近期發表一項小型雙盲臨床試驗[56]發現患者服用安慰劑與他汀類藥物的癥狀評分相似。因此，使用他汀期間出現的不良反應未必由他汀的藥理作用引起，是否需要調整藥物需要嚴格評估。對于他汀不耐受的判斷，目前尚無公認的標準。阜外醫院研究團隊通過整合既往他汀副作用相關研究與指南，提出了根據臨床表現、藥物劑量、因果關聯等條目在內的他汀不耐受的判斷標準[52]。
5 總結與展望
CABG患者屬ASCVD超高危人群，以降低心血管不良事件為最終目標進行血脂管理的理念逐漸成為業內共識。他汀依然是現階段降脂治療的基本藥物，依折麥布、PCSK9I聯合他汀為血脂管理提供了新思路。多部指南推薦進行高強度降脂治療，血脂管理目標值進一步降低。CABG患者術后降脂治療依從性不佳、血脂管理達標率低的問題亟需解決。正確評估他汀不耐受，合理選擇降脂藥物是提高血脂達標率的重要方法。根據患者年齡、基礎疾病、代謝組學等屬性，結合橋血管衰敗機制，建立更精準、個體化的CABG患者血脂管理方案是未來重要的研究方向。
利益沖突：無。
作者貢獻：李方舟、張恒負責文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，撰寫論文；蘇小婷、李方舟負責數據收集與整理，結果的分析與解釋；張恒負責論文的修訂，文章質量控制及審校；鄭哲對文章整體負責，監督管理。
