肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種嚴重的進展性疾病，可導致右心功能衰竭，并最終死亡。對于靶向藥物聯合治療無效或世界衛生組織心功能分級維持在Ⅲ級或Ⅳ級的PAH患者建議行肺移植。然而，只有3% PAH患者有機會獲得肺移植。一種新型的房間隔分流器（interatrial shunt device，ISD）可通過球囊房間隔造口術建立一個相對固定的右向左的分流，從而使右心減壓，緩解右心衰竭的癥狀，促進左心充盈，改善心輸出量和器官灌注，降低暈厥、急性PAH危象和死亡的發生率，盡管動脈血氧飽和度可能不佳，但右向左分流可以改善體循環血管床氧輸送。ISD置入術操作簡單易行，透視和手術時間短，手術安全，目前臨床研究中期隨訪無重大并發癥，無血栓形成，且均保持通暢。患者的暈厥癥狀、6分鐘步行距離、心臟指數和全身氧輸送均有顯著改善。ISD或許是目前耐藥重度PAH患者改善癥狀和延長生存期的最后替代治療。
引用本文： 肖書娜, 尚小珂, 張長東, 袁媛, 智瑩, 何艷, 黃愷. 房間隔分流器在重度肺動脈高壓患者中的應用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(11): 1525-1531. doi: 10.7507/1007-4848.202108108 復制
肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指由多種異源性疾病（病因）和不同發病機制所致肺血管結構或功能改變，引起肺血管阻力和肺動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發展成右心衰竭甚至死亡，是一種嚴重、不可逆轉、進行性和致命性疾病[1-2]。多項國際注冊登記研究[3-4]中關于PAH的流行病學數據顯示，成人PAH人群發病率約2.4/100萬人/年，患病率約15/100萬。近年來，針對不同病因PAH的藥物及其它治療取得了長足進步[5]，使1年生存率提高到91%[6]。仍有大量患者在接受最佳藥物治療的同時病情持續惡化、生活質量下降、再住院率增高和醫療費用增加[7]，特發性PAH（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）的年死亡率約為10%，且無法治愈，某些疾病如硬皮病相關的PAH死亡率甚至更高[6-9]。對于耐藥、高危PAH患者除了緊急雙肺移植沒有任何選擇，但是真實世界中大部分患者沒有這個機會。盡管肺移植后的中位生存期為6.7年，但與其它情況相比，PAH的死亡率更高[10]。
亟需創新的干預措施來改善PAH患者的生活質量和預后。比如在PAH患者中創建從右至左的心房分流可以減少急性或慢性右心衰竭的臨床體征，同時心房開窗促進從右到左的分流，以增加左心的輸出量。當然，這個操作會導致靜脈中不飽和氧的血流與含氧量高的動脈血流混合，導致動脈血氧飽和度（arterial oxygensaturation，SaO2）降低[9]，分流量較大時會出現急性嚴重缺氧從而增加死亡的風險，較小的分流又可能在房間隔造口術后自然閉塞。因此，精準控制分流量以此限定右向左分流格外重要。房間隔分流器（interatrial shunt device，ISD）就是專門為此技術而設計研發，至今在臨床上使用已經接近10年[11-12]。
1 肺動脈高壓患者中的右向左分流
PAH發病機制復雜，肺動脈壓力升高導致右心后負荷增加，從而引起右心室肥厚、擴張、功能不全，最終出現右心衰竭[13-14]。世界衛生組織功能分級（World Health Organization functional class，WHO FC）用于評價PAH患者心功能狀態，分為Ⅰ～Ⅳ級，其分級原則與紐約心臟協會心功能分級相似，但增加了暈厥癥狀的描述，Ⅰ/Ⅱ級患者的生存期顯著高于Ⅲ級或Ⅳ級患者[2]。右心房壓力、心臟指數和混合靜脈血氧飽和度（mixed-venous oxygen saturation，SvO2）是反映右心功能和預后的重要指標[15-16]。根據1年預期死亡率，可將PAH患者分為低危、中危或高危組[2]。
1964年，Austen等[17]首先描述了創建從右到左分流治療PAH的概念。他們在犬PAH模型中進行了肺動脈環縮術，并在上腔靜脈和左心房之間進行了分流手術。打開房間隔時，心臟指數和全身血壓有所改善，手術創建房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）可能對嚴重PAH的治療有用。ASD或任何房間隔分流的存在對于某些先天性心臟缺陷（例如嚴重的肺動脈狹窄和右心室容量減少，右心室發育不全或右心室肥大）患者的生存或優化血流動力學至關重要，不論肺動脈的實際壓力如何，都可以延長生存期[18]。心內存在卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）患者的右心房壓力升高較少，心輸出量較高[19]。
艾森曼格綜合征（Eisenmenger syndrome，ES）是先天性心臟病相關PAH的最終階段。許多研究者[20]已經證明，即使在肺動脈壓較高的情況下，ES患者的血流動力學特征和預后也比IPAH患者更優。由于存在心內右向左分流，右心室容量負荷減輕，有助于改善右心室重構，右心功能得到改善，ES患者表現出較低的右心房壓力和較高的心臟指數[20]。與其它原因的PAH相比，ES患者的生存期更長。
2 球囊房間隔造口術
球囊房間隔造口術（balloon atrial septostomy，BAS）是歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）PAH指南[21]提到的技術。通過BAS建立心房內右向左分流可以降低右心的壓力，增加左心室前負荷和心輸出量。盡管BAS的建立降低了SaO2，但可改善體循環氧輸送，同時可降低交感神經過度興奮[22-23]。研究者[18]發現，心房分流率達到10%～15%的心排血量可改善嚴重PAH患者的心臟指數和組織氧輸送。因此，可緩解PAH患者暈厥和心力衰竭的癥狀。一項BAS在212例PAH晚期患者中應用的綜合系統回顧和Meta分析[24]發現，BAS顯著改善了重要的血流動力學參數，即右心房壓力、左心房壓力和心臟指數，同時也導致了SaO2的降低。等待肺移植術的成功率為30%～40%[2]。建議BAS可作為經充分內科治療效果不佳等待肺移植患者的橋接治療[12]。
然而，1/4 BAS患者可能出現房間隔造口自發閉合[25]。較大的房間隔造口不容易自發關閉，但會增加急性嚴重缺氧和死亡的風險[26-27]。
3 房間隔分流器
ISD裝置是近年來國際上心力衰竭器械治療新興的技術方向，相較于傳統器械治療方式，該器械具有適應證廣、經濟安全、易于推廣等特點。該裝置通過限定房間隔造口直徑，可有效降低患者左心房壓力，緩解肺淤血及呼吸困難，同時不顯著增加右心負擔及降低心排血量，也不引起反常栓塞。
3.1 房間隔分離器的發展歷史
傳統的球囊房間隔造口存在著造口直徑不可控、易過大或過小、造口形狀不規則或者活瓣樣、容易造成早期閉塞等問題，一直以來僅被視為一種晚期姑息性手段。因此，研究者[6,8-9,28]提出了其它幾種技術，如定制的ASD封堵器、支架以及心外Potts分流術。
2006年，最早由Micheletti等[29]在房間隔造口術結束時植入定制的開窗的房間隔裝置，從而避免由靜態球囊擴張引起的ASD早期閉合，以保持造口通暢。在實施的20例兒童中，有7例兒童短期造口未關閉。其他研究人員[30-31]也采用了這種方法。2007年，Lammers等[32]報道了10例植入帶窗的Amplatzer房間隔缺損封堵器，患者年齡1.5～15.5歲，其中7例為重癥PAH，術后給予華法林、阿司匹林或肝素以防止開窗部位血栓形成。結果所有PAH患者的癥狀都得到緩解，平均隨訪10個月后4例患者窗口閉塞，閉塞率40%。此類改良的Amplatzer房間隔封堵器具備定制的開窗孔，但是再閉合率較高。這是由于帶窗的房間隔封堵器僅是將中間的腰部剪出一個孔，其孔的邊緣即為引發血栓聚集的部位，PAH患者本身處于高凝狀態，因此即使使用華法林等抗凝藥物，其閉塞率仍非常高。
另一種技術是在房間隔中插入一個支架，稱為“空竹支架”或“蝴蝶支架”[33-34]。空竹心房支架具備更顯著的通暢性，但需要經驗豐富的操作員以避免支架阻塞、栓塞、心臟損傷以及難以通過調整分流孔徑大小實現所需的血流動力學效果[35-36]。所有這些替代技術都有其缺點，如不可預測的開窗大小、自發關閉、支架栓塞和不可預估的右向左分流，從而導致嚴重發紺[6,9,28]。
因此，需要一種平衡的限制裝置：一種新的可控的，既可避免自發關閉，又能保證穩定可控通暢的分流。ISD技術孕育而生，它的顯著優勢是存在可控制和預先留好的分流孔，可通過患者的血流動力學需求，提供不同直徑的房間隔開窗[37]。其有良好的解剖適應性和表面內皮化覆蓋程度，從而防止血栓栓塞發生[38-39]。
3.2 房間隔分流器的器械分類和臨床研究
代表性器械InterAtrial Shunt Device（IASD，科維亞醫療，美國）是第一款ISD（圖1），由鎳鈦記憶合金切割支架組成。左右心房圓盤形成內扣結構，外徑19 mm，中央通道8 mm，通過經皮股靜脈置入16F鞘管后將前后盤先后釋放，使其夾持在房間隔兩側[40]。已獲CE認證用于治療射血分數保留及射血分數中間值的心力衰竭。
圖1
房間隔分流器（InterAtrial Shunt Device）[40]
以色列V-Wave公司開發了V-Wave ISD（圖2）。第一代分流器為沙漏狀鎳鈦框架，右心房部分覆蓋聚四氟乙烯裙邊作為豬三葉心包瓣膜的錨，瓣膜為左向右的單向活瓣，防止右向左分流，腰部孔徑僅5 mm。V-Wave二代在一代基礎上去掉腰部瓣膜，并將聚四氟乙烯裙邊改成全覆蓋[41]。由于活瓣只允許左向右分流，臨床未用于治療PAH患者。
圖2
房間隔分流器（V-Wave device）[41]
Occlutech公司研發的心房流量調節器（atrial flow regulator，AFR）由不帶織物的鎳鈦合金網構成，具備自膨式的雙盤結構，具有非常高的靈活性、適應性與獨特的編織結構（圖3）。使用標準導管技術經股靜脈輸送。兩個圓盤和一個中心位置的開孔由腰部徑向支撐，保證穩定的左向右分流。開窗尺寸為4 mm、6 mm、8 mm或10 mm，具備不同的腰高（2 mm、5 mm和10 mm），并有用于回收的鉚釘結構。置入時需要用6～10 mm球囊對房間隔穿刺孔進行預擴張或后擴張以將腰部擴大到預期直徑，在房間隔造口術后經股靜脈路徑送入10～12 F輸送系統，通過兩個扁平雙盤網塞夾持于房間隔兩側，保留心房間固定直徑的通道。其最早設計用于PAH晚期右心衰竭患者[42-44]及Fontan術后靜脈循環衰竭患者[45-46]。2019年以來，開窗直徑為8 mm或10 mm的AFR已被授權用于嚴重和耐藥PAH和心力衰竭的成人患者[43]。目前已啟動了兩項AFR設備相關的CE注冊研究，一項用于PAH的PROPHET試驗，另一項用于舒張和收縮性心力衰竭的PRELIEVE試驗。
圖3
房間隔分流器（Occlutech Atrial Flow Regulator）[42]
目前以上3款產品獲得了CE認證，2款產品獲得美國食品藥品監督管理局突破性醫療設備稱號。目前全球使用的治療PAH的ISD有IASD和AFR。
此外尚有一些新型產品進入臨床。Root Device心房分流裝置，是由美國愛德華生命科學公司開發的，通過頸內靜脈路徑將一個H形支架置入左心房-冠狀靜脈竇中央，造口直徑為7 mm，術后患者無需制動。杭州諾生醫療開發的Noya System是一種通過直徑可調式支架固定于房間隔后，進行射頻消融使肌肉組織攣縮的方式進行房間隔造口，可調直徑范圍為3～10 mm，完成后所有裝置取出，房間隔不遺留置入物，目前已完成少量功能獨立性評定（function independent measure，FIM）研究，結果未公布[47]。武漢唯柯醫療開發的D-Shant心房分流器具有可回收、可更換、提高裝置穩定性等特點，臨床應用中具有較高的安全性、可實時監測的選擇性和可靠性，目前已進入臨床早期可行性研究階段[48-50]。
3.3 房間隔分流器的適應證、相關研究及應用現狀
對于耐藥的PAH患者，或無法接受聯合靶向藥物治療的，或反復發作與PAH相關暈厥或合并進展性PAH心力衰竭患者，應積極考慮行ISD置入術。它為高風險PAH患者等待肺移植贏得時間，對于無法行肺移植的患者或許是能改善癥狀、延長生存期的最后替代治療。不僅暈厥和PAH危象在IPAH患者行房間隔造口術后有所改善，而且在矯正后的先天性心臟病、結締組織疾病和遠端慢性血栓栓塞性PAH患者中也有所改善[21]。
ISD置入術簡單、安全、耐受性好且可行性強[44]。在有癥狀的PAH患者中，通過導管植入AFR可增加心輸出量、改善PAH的臨床體征（如運動能力下降、暈厥或明顯的右心衰竭），減輕心力衰竭癥狀。ISD為改善PAH患者血流動力學和癥狀提供了獨特的替代方法[51]。在休息或運動時通過ISD右到左心房間分流，改善左心室前負荷，SaO2下降，但SvO2能維持，提示心輸出量增加[39]。右心房壓力降低表明全身靜脈淤血緩解，右心房壓力和心臟指數是PAH患者生存率的預測指標[37]。AFR的相關研究見表1。
表1
使用AFR創建右向左分流的相關研究
2015年，Patel等[44]首次將AFR植入1例患有嚴重且不可逆的女性右心衰竭、重度PAH患者體內，植入后血流動力學和癥狀立即得到改善。2017年，Rajeshkumar等[43]發表AFR用于治療12例PAH患者的6個月觀察研究。2018年，Manuri等[45]完成2例Fontan術后患者的晚期開窗治療，其通過增加心房水平右向左分流來減輕患者的右心衰竭及體循環淤血水腫癥狀，但是右向左分流會明顯降低患者的體循環氧合狀態，如缺損過大則有死亡風險。
2019年，D?browska-Kugacka等[42]為1例22歲右心室雙出口矯治術后重度PAH、右心衰竭男性患者置入AFR裝置，術中在食管超聲下進行靜態房間隔造口術，然后進行球囊擴張（球囊尺寸為10～12 mm）。置入AFR裝置（高度5 mm，開窗直徑6 mm），采用10F輸送鞘引導，釋放封堵器后裝置穩定。心臟指數從3.19 mL/cm2升至3.73 mL/cm2，RPA從10 mm Hg降至7 mm Hg，肺動脈平均壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）從85 mm Hg降至64 mm Hg，肺血管阻力從14.6 Wood·U降至9.3 Wood·U；植入AFR 6周后，患者的WHO FC分級降至Ⅲ級，利尿劑減量后無液體潴留。2020年，Janus等[52]報道了1例20歲IPAH患者，使用了三聯降低肺動脈壓+靜脈伊前列醇治療，2019年患者的心功能分級為WHO FC Ⅳ級，6 分鐘步行距離（6-min walk distance，6-MWD）為197 m，存在嚴重右心衰竭合并液體潴留，等待肺移植中。由于患者情況不斷惡化，對右心室減壓沒有進一步可選擇的藥物，對其進行BAS后，其SaO2下降至72%，立即置入直徑6 mm AFR后，SaO2升至90%（氧流量3L/min），8周后，患者心功能分級改善至WHO FCⅢ 級，10周后，患者成功實施了肺移植手術。2021年，Vanhie等[53]報道了1例2歲男性患者在1.5歲時診斷為IPAH，mPAP 32 mm Hg，WHO FC分級Ⅱ級，為了治療反復發作暈厥，使用6 mm球囊做了房間隔開窗，術后幾個月患兒未再發展暈厥，直到再發暈厥，復查心臟超聲提示ASD自發閉合，患兒再次反復發作暈厥，心臟超聲提示：急性右心室嚴重擴張，左心室受到壓迫，確診為PAH危象。由于患兒心功能分級為Ⅱ級，未考慮加用前列環素類藥物，選擇了新型AFR裝置（Occlutech）。隨訪5個月，患兒未再發作暈厥，超聲可見開窗處分流持續通暢。
2017年，Rajeshkumar等[43]為12例平均年齡為（28.3±8.5）歲的重度PAH患者實施了AFR植入術。所有手術均成功，無任何重大并發癥。所有患者暈厥緩解，6-MWD顯著改善。中位隨訪時間189（10～296）d時，所有AFR均保持通暢，運動后脈搏血氧飽和度從98.00%±0.18%降到85.26%±2.86%。Sivakumar等[37]為39例PAH患者（包括9例兒童），其中暈厥患者34例，右心衰竭27例，實施了AFR植入術，術中均無手術并發癥。6-MWD從（310.0±158.2）m增加到（376.4±182.6）m，術后患者未再出現暈厥。SaO2從靜止時的96.4%±6.4%降到92.0%±4.9%，在運動時進一步降低到80.3%±5.9%。心臟指數從［0.98～4.3（2.4±0.8）］L/（min·m2）上升到［1.1～5.1（3.0±1.0）］L/（min·m2），全身氧輸送從［256.2～910.5（546.1±157.9）］mL/min增加到［301.3～1020.2（637.2±191.1）］mL/min。隨訪37個月的超聲心動圖顯示，心包積液和下腔靜脈充血量顯著減少。在中期隨訪中，暈厥癥狀、運動耐量和右心室收縮功能均有所改善，且分流器保持穩定通暢。中位隨訪時間為33（9～53）個月，均無與器械相關的并發癥或心律失常。需要利尿劑的患者從19例減少到6例。22例患者復查心導管術證實所有AFR均保持通暢，肺動脈壓無顯著差異。2例患者在7 d內死亡，其中1例為58歲女性患者，心包積液、心力衰竭，肺血管阻力 35 Wood·U，REVEAL 2.0評分（Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management 2.0 risk calculator）[39]為18分；1例為30歲男性患者，肺血管阻力 39 Wood·U，REVEAL 2.0 評分16分。另1例20歲男性患者，在植入AFR 2年后猝死，可能為心律失常所致。其WHO FC心功能分級Ⅲ級，B型利鈉肽原水平一直高于1 300 pg/mL，REVEAL 2.0評分高于12分，預測1年生存率<40%。3例死亡患者均為高危PAH和晚期PAH患者。
目前對于ISD型號的選擇尚無統一標準，單中心臨床研究建議對于<8歲或體重<20 kg的患者，選擇6 mm開窗直徑的ISD。在年長患者中，以右心房壓力確定開窗大小，對于右心房壓力>12 mm Hg患者選擇8 mm ISD，右心房壓力<12 mm Hg患者選擇10 mm ISD。建議行BAS后選用10 mm球囊擴張房間隔，置入輸送鞘，6 mm、8 mm、10 mm ISD分別為選用10F、12F和14F輸送鞘[43]。在兒童中，其經驗僅限于病例報告和基于不同病因PAH患者的小樣本研究[37-38]，較小的ISD尺寸（4 mm和6 mm開窗直徑）尚未獲得CE批準[53]。
臨床試驗[42]表明，ISD很容易一次性成功置入，沒有重大并發癥，通過長期觀察成人患者心臟指數得到改善，閉塞率非常低，且暈厥未再發生。兒童PAH危象更多表現為反復發作暈厥或抽搐。研究[54]顯示，在AFR置入后均未再發作，建議兒童盡早行AFR置入。
然而，術前氧飽和度低于85%～90%和右心房壓力高于20 mm Hg是迄今為止房間隔造口術的禁忌證[19]，不推薦行ISD置入。由于從右到左較大的分流可能導致肺水腫和/或嚴重低氧血癥，對于肺血管阻力為55 Wood·U，預期1年生存率<40%的患者也不建議行該手術[55]。對于達到如此程度肺血管阻力的患者，即使房間隔打孔也沒有辦法挽救。
4 房間隔分流器展望
姑息性經導管ISD植入以建立房間隔通道是治療晚期PAH患者的新方法。ISD作為一種基于器械植入的方法來治療PAH是改善其血流動力學和癥狀的唯一替代方法[56]。ISD為兒童和成人提供了安全和可控的房間隔開窗，該裝置在PAH病程早期植入的實用性及其對當前使用靶向肺血管擴張劑治療患者生存率改善的影響有待進一步研究[43]。該設備的應用可能會擴展到患有慢性難治性右心和左心衰竭且心房壓升高的患者，特別是那些嚴重限制性心肌病或嚴重左心室舒張功能障礙、等待左心室輔助裝置的終末期收縮功能障礙患者，以及盡管間斷使用正性肌力藥物左心房壓仍升高且有癥狀的患者。但是，需要進一步的長期多中心臨床試驗來評估其療效和長期預后。
利益沖突：無。
作者貢獻：張長東、智瑩負責查閱文獻；肖書娜、何艷負責撰寫論文初稿；黃愷、尚小珂、袁媛負責審閱與修改論文。
肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指由多種異源性疾病（病因）和不同發病機制所致肺血管結構或功能改變，引起肺血管阻力和肺動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發展成右心衰竭甚至死亡，是一種嚴重、不可逆轉、進行性和致命性疾病[1-2]。多項國際注冊登記研究[3-4]中關于PAH的流行病學數據顯示，成人PAH人群發病率約2.4/100萬人/年，患病率約15/100萬。近年來，針對不同病因PAH的藥物及其它治療取得了長足進步[5]，使1年生存率提高到91%[6]。仍有大量患者在接受最佳藥物治療的同時病情持續惡化、生活質量下降、再住院率增高和醫療費用增加[7]，特發性PAH（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）的年死亡率約為10%，且無法治愈，某些疾病如硬皮病相關的PAH死亡率甚至更高[6-9]。對于耐藥、高危PAH患者除了緊急雙肺移植沒有任何選擇，但是真實世界中大部分患者沒有這個機會。盡管肺移植后的中位生存期為6.7年，但與其它情況相比，PAH的死亡率更高[10]。
亟需創新的干預措施來改善PAH患者的生活質量和預后。比如在PAH患者中創建從右至左的心房分流可以減少急性或慢性右心衰竭的臨床體征，同時心房開窗促進從右到左的分流，以增加左心的輸出量。當然，這個操作會導致靜脈中不飽和氧的血流與含氧量高的動脈血流混合，導致動脈血氧飽和度（arterial oxygensaturation，SaO2）降低[9]，分流量較大時會出現急性嚴重缺氧從而增加死亡的風險，較小的分流又可能在房間隔造口術后自然閉塞。因此，精準控制分流量以此限定右向左分流格外重要。房間隔分流器（interatrial shunt device，ISD）就是專門為此技術而設計研發，至今在臨床上使用已經接近10年[11-12]。
1 肺動脈高壓患者中的右向左分流
PAH發病機制復雜，肺動脈壓力升高導致右心后負荷增加，從而引起右心室肥厚、擴張、功能不全，最終出現右心衰竭[13-14]。世界衛生組織功能分級（World Health Organization functional class，WHO FC）用于評價PAH患者心功能狀態，分為Ⅰ～Ⅳ級，其分級原則與紐約心臟協會心功能分級相似，但增加了暈厥癥狀的描述，Ⅰ/Ⅱ級患者的生存期顯著高于Ⅲ級或Ⅳ級患者[2]。右心房壓力、心臟指數和混合靜脈血氧飽和度（mixed-venous oxygen saturation，SvO2）是反映右心功能和預后的重要指標[15-16]。根據1年預期死亡率，可將PAH患者分為低危、中危或高危組[2]。
1964年，Austen等[17]首先描述了創建從右到左分流治療PAH的概念。他們在犬PAH模型中進行了肺動脈環縮術，并在上腔靜脈和左心房之間進行了分流手術。打開房間隔時，心臟指數和全身血壓有所改善，手術創建房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）可能對嚴重PAH的治療有用。ASD或任何房間隔分流的存在對于某些先天性心臟缺陷（例如嚴重的肺動脈狹窄和右心室容量減少，右心室發育不全或右心室肥大）患者的生存或優化血流動力學至關重要，不論肺動脈的實際壓力如何，都可以延長生存期[18]。心內存在卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）患者的右心房壓力升高較少，心輸出量較高[19]。
艾森曼格綜合征（Eisenmenger syndrome，ES）是先天性心臟病相關PAH的最終階段。許多研究者[20]已經證明，即使在肺動脈壓較高的情況下，ES患者的血流動力學特征和預后也比IPAH患者更優。由于存在心內右向左分流，右心室容量負荷減輕，有助于改善右心室重構，右心功能得到改善，ES患者表現出較低的右心房壓力和較高的心臟指數[20]。與其它原因的PAH相比，ES患者的生存期更長。
2 球囊房間隔造口術
球囊房間隔造口術（balloon atrial septostomy，BAS）是歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）PAH指南[21]提到的技術。通過BAS建立心房內右向左分流可以降低右心的壓力，增加左心室前負荷和心輸出量。盡管BAS的建立降低了SaO2，但可改善體循環氧輸送，同時可降低交感神經過度興奮[22-23]。研究者[18]發現，心房分流率達到10%～15%的心排血量可改善嚴重PAH患者的心臟指數和組織氧輸送。因此，可緩解PAH患者暈厥和心力衰竭的癥狀。一項BAS在212例PAH晚期患者中應用的綜合系統回顧和Meta分析[24]發現，BAS顯著改善了重要的血流動力學參數，即右心房壓力、左心房壓力和心臟指數，同時也導致了SaO2的降低。等待肺移植術的成功率為30%～40%[2]。建議BAS可作為經充分內科治療效果不佳等待肺移植患者的橋接治療[12]。
然而，1/4 BAS患者可能出現房間隔造口自發閉合[25]。較大的房間隔造口不容易自發關閉，但會增加急性嚴重缺氧和死亡的風險[26-27]。
3 房間隔分流器
ISD裝置是近年來國際上心力衰竭器械治療新興的技術方向，相較于傳統器械治療方式，該器械具有適應證廣、經濟安全、易于推廣等特點。該裝置通過限定房間隔造口直徑，可有效降低患者左心房壓力，緩解肺淤血及呼吸困難，同時不顯著增加右心負擔及降低心排血量，也不引起反常栓塞。
3.1 房間隔分離器的發展歷史
傳統的球囊房間隔造口存在著造口直徑不可控、易過大或過小、造口形狀不規則或者活瓣樣、容易造成早期閉塞等問題，一直以來僅被視為一種晚期姑息性手段。因此，研究者[6,8-9,28]提出了其它幾種技術，如定制的ASD封堵器、支架以及心外Potts分流術。
2006年，最早由Micheletti等[29]在房間隔造口術結束時植入定制的開窗的房間隔裝置，從而避免由靜態球囊擴張引起的ASD早期閉合，以保持造口通暢。在實施的20例兒童中，有7例兒童短期造口未關閉。其他研究人員[30-31]也采用了這種方法。2007年，Lammers等[32]報道了10例植入帶窗的Amplatzer房間隔缺損封堵器，患者年齡1.5～15.5歲，其中7例為重癥PAH，術后給予華法林、阿司匹林或肝素以防止開窗部位血栓形成。結果所有PAH患者的癥狀都得到緩解，平均隨訪10個月后4例患者窗口閉塞，閉塞率40%。此類改良的Amplatzer房間隔封堵器具備定制的開窗孔，但是再閉合率較高。這是由于帶窗的房間隔封堵器僅是將中間的腰部剪出一個孔，其孔的邊緣即為引發血栓聚集的部位，PAH患者本身處于高凝狀態，因此即使使用華法林等抗凝藥物，其閉塞率仍非常高。
另一種技術是在房間隔中插入一個支架，稱為“空竹支架”或“蝴蝶支架”[33-34]。空竹心房支架具備更顯著的通暢性，但需要經驗豐富的操作員以避免支架阻塞、栓塞、心臟損傷以及難以通過調整分流孔徑大小實現所需的血流動力學效果[35-36]。所有這些替代技術都有其缺點，如不可預測的開窗大小、自發關閉、支架栓塞和不可預估的右向左分流，從而導致嚴重發紺[6,9,28]。
因此，需要一種平衡的限制裝置：一種新的可控的，既可避免自發關閉，又能保證穩定可控通暢的分流。ISD技術孕育而生，它的顯著優勢是存在可控制和預先留好的分流孔，可通過患者的血流動力學需求，提供不同直徑的房間隔開窗[37]。其有良好的解剖適應性和表面內皮化覆蓋程度，從而防止血栓栓塞發生[38-39]。
3.2 房間隔分流器的器械分類和臨床研究
代表性器械InterAtrial Shunt Device（IASD，科維亞醫療，美國）是第一款ISD（圖1），由鎳鈦記憶合金切割支架組成。左右心房圓盤形成內扣結構，外徑19 mm，中央通道8 mm，通過經皮股靜脈置入16F鞘管后將前后盤先后釋放，使其夾持在房間隔兩側[40]。已獲CE認證用于治療射血分數保留及射血分數中間值的心力衰竭。
圖1
房間隔分流器（InterAtrial Shunt Device）[40]
以色列V-Wave公司開發了V-Wave ISD（圖2）。第一代分流器為沙漏狀鎳鈦框架，右心房部分覆蓋聚四氟乙烯裙邊作為豬三葉心包瓣膜的錨，瓣膜為左向右的單向活瓣，防止右向左分流，腰部孔徑僅5 mm。V-Wave二代在一代基礎上去掉腰部瓣膜，并將聚四氟乙烯裙邊改成全覆蓋[41]。由于活瓣只允許左向右分流，臨床未用于治療PAH患者。
圖2
房間隔分流器（V-Wave device）[41]
Occlutech公司研發的心房流量調節器（atrial flow regulator，AFR）由不帶織物的鎳鈦合金網構成，具備自膨式的雙盤結構，具有非常高的靈活性、適應性與獨特的編織結構（圖3）。使用標準導管技術經股靜脈輸送。兩個圓盤和一個中心位置的開孔由腰部徑向支撐，保證穩定的左向右分流。開窗尺寸為4 mm、6 mm、8 mm或10 mm，具備不同的腰高（2 mm、5 mm和10 mm），并有用于回收的鉚釘結構。置入時需要用6～10 mm球囊對房間隔穿刺孔進行預擴張或后擴張以將腰部擴大到預期直徑，在房間隔造口術后經股靜脈路徑送入10～12 F輸送系統，通過兩個扁平雙盤網塞夾持于房間隔兩側，保留心房間固定直徑的通道。其最早設計用于PAH晚期右心衰竭患者[42-44]及Fontan術后靜脈循環衰竭患者[45-46]。2019年以來，開窗直徑為8 mm或10 mm的AFR已被授權用于嚴重和耐藥PAH和心力衰竭的成人患者[43]。目前已啟動了兩項AFR設備相關的CE注冊研究，一項用于PAH的PROPHET試驗，另一項用于舒張和收縮性心力衰竭的PRELIEVE試驗。
圖3
房間隔分流器（Occlutech Atrial Flow Regulator）[42]
目前以上3款產品獲得了CE認證，2款產品獲得美國食品藥品監督管理局突破性醫療設備稱號。目前全球使用的治療PAH的ISD有IASD和AFR。
此外尚有一些新型產品進入臨床。Root Device心房分流裝置，是由美國愛德華生命科學公司開發的，通過頸內靜脈路徑將一個H形支架置入左心房-冠狀靜脈竇中央，造口直徑為7 mm，術后患者無需制動。杭州諾生醫療開發的Noya System是一種通過直徑可調式支架固定于房間隔后，進行射頻消融使肌肉組織攣縮的方式進行房間隔造口，可調直徑范圍為3～10 mm，完成后所有裝置取出，房間隔不遺留置入物，目前已完成少量功能獨立性評定（function independent measure，FIM）研究，結果未公布[47]。武漢唯柯醫療開發的D-Shant心房分流器具有可回收、可更換、提高裝置穩定性等特點，臨床應用中具有較高的安全性、可實時監測的選擇性和可靠性，目前已進入臨床早期可行性研究階段[48-50]。
3.3 房間隔分流器的適應證、相關研究及應用現狀
對于耐藥的PAH患者，或無法接受聯合靶向藥物治療的，或反復發作與PAH相關暈厥或合并進展性PAH心力衰竭患者，應積極考慮行ISD置入術。它為高風險PAH患者等待肺移植贏得時間，對于無法行肺移植的患者或許是能改善癥狀、延長生存期的最后替代治療。不僅暈厥和PAH危象在IPAH患者行房間隔造口術后有所改善，而且在矯正后的先天性心臟病、結締組織疾病和遠端慢性血栓栓塞性PAH患者中也有所改善[21]。
ISD置入術簡單、安全、耐受性好且可行性強[44]。在有癥狀的PAH患者中，通過導管植入AFR可增加心輸出量、改善PAH的臨床體征（如運動能力下降、暈厥或明顯的右心衰竭），減輕心力衰竭癥狀。ISD為改善PAH患者血流動力學和癥狀提供了獨特的替代方法[51]。在休息或運動時通過ISD右到左心房間分流，改善左心室前負荷，SaO2下降，但SvO2能維持，提示心輸出量增加[39]。右心房壓力降低表明全身靜脈淤血緩解，右心房壓力和心臟指數是PAH患者生存率的預測指標[37]。AFR的相關研究見表1。
表1
使用AFR創建右向左分流的相關研究
2015年，Patel等[44]首次將AFR植入1例患有嚴重且不可逆的女性右心衰竭、重度PAH患者體內，植入后血流動力學和癥狀立即得到改善。2017年，Rajeshkumar等[43]發表AFR用于治療12例PAH患者的6個月觀察研究。2018年，Manuri等[45]完成2例Fontan術后患者的晚期開窗治療，其通過增加心房水平右向左分流來減輕患者的右心衰竭及體循環淤血水腫癥狀，但是右向左分流會明顯降低患者的體循環氧合狀態，如缺損過大則有死亡風險。
2019年，D?browska-Kugacka等[42]為1例22歲右心室雙出口矯治術后重度PAH、右心衰竭男性患者置入AFR裝置，術中在食管超聲下進行靜態房間隔造口術，然后進行球囊擴張（球囊尺寸為10～12 mm）。置入AFR裝置（高度5 mm，開窗直徑6 mm），采用10F輸送鞘引導，釋放封堵器后裝置穩定。心臟指數從3.19 mL/cm2升至3.73 mL/cm2，RPA從10 mm Hg降至7 mm Hg，肺動脈平均壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）從85 mm Hg降至64 mm Hg，肺血管阻力從14.6 Wood·U降至9.3 Wood·U；植入AFR 6周后，患者的WHO FC分級降至Ⅲ級，利尿劑減量后無液體潴留。2020年，Janus等[52]報道了1例20歲IPAH患者，使用了三聯降低肺動脈壓+靜脈伊前列醇治療，2019年患者的心功能分級為WHO FC Ⅳ級，6 分鐘步行距離（6-min walk distance，6-MWD）為197 m，存在嚴重右心衰竭合并液體潴留，等待肺移植中。由于患者情況不斷惡化，對右心室減壓沒有進一步可選擇的藥物，對其進行BAS后，其SaO2下降至72%，立即置入直徑6 mm AFR后，SaO2升至90%（氧流量3L/min），8周后，患者心功能分級改善至WHO FCⅢ 級，10周后，患者成功實施了肺移植手術。2021年，Vanhie等[53]報道了1例2歲男性患者在1.5歲時診斷為IPAH，mPAP 32 mm Hg，WHO FC分級Ⅱ級，為了治療反復發作暈厥，使用6 mm球囊做了房間隔開窗，術后幾個月患兒未再發展暈厥，直到再發暈厥，復查心臟超聲提示ASD自發閉合，患兒再次反復發作暈厥，心臟超聲提示：急性右心室嚴重擴張，左心室受到壓迫，確診為PAH危象。由于患兒心功能分級為Ⅱ級，未考慮加用前列環素類藥物，選擇了新型AFR裝置（Occlutech）。隨訪5個月，患兒未再發作暈厥，超聲可見開窗處分流持續通暢。
2017年，Rajeshkumar等[43]為12例平均年齡為（28.3±8.5）歲的重度PAH患者實施了AFR植入術。所有手術均成功，無任何重大并發癥。所有患者暈厥緩解，6-MWD顯著改善。中位隨訪時間189（10～296）d時，所有AFR均保持通暢，運動后脈搏血氧飽和度從98.00%±0.18%降到85.26%±2.86%。Sivakumar等[37]為39例PAH患者（包括9例兒童），其中暈厥患者34例，右心衰竭27例，實施了AFR植入術，術中均無手術并發癥。6-MWD從（310.0±158.2）m增加到（376.4±182.6）m，術后患者未再出現暈厥。SaO2從靜止時的96.4%±6.4%降到92.0%±4.9%，在運動時進一步降低到80.3%±5.9%。心臟指數從［0.98～4.3（2.4±0.8）］L/（min·m2）上升到［1.1～5.1（3.0±1.0）］L/（min·m2），全身氧輸送從［256.2～910.5（546.1±157.9）］mL/min增加到［301.3～1020.2（637.2±191.1）］mL/min。隨訪37個月的超聲心動圖顯示，心包積液和下腔靜脈充血量顯著減少。在中期隨訪中，暈厥癥狀、運動耐量和右心室收縮功能均有所改善，且分流器保持穩定通暢。中位隨訪時間為33（9～53）個月，均無與器械相關的并發癥或心律失常。需要利尿劑的患者從19例減少到6例。22例患者復查心導管術證實所有AFR均保持通暢，肺動脈壓無顯著差異。2例患者在7 d內死亡，其中1例為58歲女性患者，心包積液、心力衰竭，肺血管阻力 35 Wood·U，REVEAL 2.0評分（Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management 2.0 risk calculator）[39]為18分；1例為30歲男性患者，肺血管阻力 39 Wood·U，REVEAL 2.0 評分16分。另1例20歲男性患者，在植入AFR 2年后猝死，可能為心律失常所致。其WHO FC心功能分級Ⅲ級，B型利鈉肽原水平一直高于1 300 pg/mL，REVEAL 2.0評分高于12分，預測1年生存率<40%。3例死亡患者均為高危PAH和晚期PAH患者。
目前對于ISD型號的選擇尚無統一標準，單中心臨床研究建議對于<8歲或體重<20 kg的患者，選擇6 mm開窗直徑的ISD。在年長患者中，以右心房壓力確定開窗大小，對于右心房壓力>12 mm Hg患者選擇8 mm ISD，右心房壓力<12 mm Hg患者選擇10 mm ISD。建議行BAS后選用10 mm球囊擴張房間隔，置入輸送鞘，6 mm、8 mm、10 mm ISD分別為選用10F、12F和14F輸送鞘[43]。在兒童中，其經驗僅限于病例報告和基于不同病因PAH患者的小樣本研究[37-38]，較小的ISD尺寸（4 mm和6 mm開窗直徑）尚未獲得CE批準[53]。
臨床試驗[42]表明，ISD很容易一次性成功置入，沒有重大并發癥，通過長期觀察成人患者心臟指數得到改善，閉塞率非常低，且暈厥未再發生。兒童PAH危象更多表現為反復發作暈厥或抽搐。研究[54]顯示，在AFR置入后均未再發作，建議兒童盡早行AFR置入。
然而，術前氧飽和度低于85%～90%和右心房壓力高于20 mm Hg是迄今為止房間隔造口術的禁忌證[19]，不推薦行ISD置入。由于從右到左較大的分流可能導致肺水腫和/或嚴重低氧血癥，對于肺血管阻力為55 Wood·U，預期1年生存率<40%的患者也不建議行該手術[55]。對于達到如此程度肺血管阻力的患者，即使房間隔打孔也沒有辦法挽救。
4 房間隔分流器展望
姑息性經導管ISD植入以建立房間隔通道是治療晚期PAH患者的新方法。ISD作為一種基于器械植入的方法來治療PAH是改善其血流動力學和癥狀的唯一替代方法[56]。ISD為兒童和成人提供了安全和可控的房間隔開窗，該裝置在PAH病程早期植入的實用性及其對當前使用靶向肺血管擴張劑治療患者生存率改善的影響有待進一步研究[43]。該設備的應用可能會擴展到患有慢性難治性右心和左心衰竭且心房壓升高的患者，特別是那些嚴重限制性心肌病或嚴重左心室舒張功能障礙、等待左心室輔助裝置的終末期收縮功能障礙患者，以及盡管間斷使用正性肌力藥物左心房壓仍升高且有癥狀的患者。但是，需要進一步的長期多中心臨床試驗來評估其療效和長期預后。
利益沖突：無。
作者貢獻：張長東、智瑩負責查閱文獻；肖書娜、何艷負責撰寫論文初稿；黃愷、尚小珂、袁媛負責審閱與修改論文。
