引用本文： 李孟宇, 潘鑫源, 郭曉蝶, 左懷全. 乳腺X線密度預測新輔助化學藥物治療效果的可行性分析：基于新改良病理評估標準. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(11): 1475-1481. doi: 10.7507/1007-9424.202204075 復制
乳腺X線密度（mammographic density，MD）反映了乳房中基質和上皮組織的數量[1]，高MD是乳腺癌的重要風險因素之一。近30%的絕經前和15%的絕經后乳腺癌患者MD較高[2]，可見提高對MD的了解至關重要。隨著乳腺癌新輔助化學藥物治療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）適應證的逐漸擴大[3]，追求病理完全緩解（pathological complete response，pCR）已成為NACT的主要目的[4]，及時獲取NACT反應的臨床信息以及探索有關NACT效果預測的指標成為了臨床關注的重點。既往有研究者[5-8]研究了將MD作為NACT效果預測指標，但其結果并不一致，如有研究者[8]認為MD與pCR無關，而有研究者[6]認為MD與pCR有關。但這些研究中僅將MD分為高MD與低MD兩種情況，并且僅采用Miller-Payne（MP）[9]分級系統來評估NACT后的病理反應結果，具有一定的局限性。基于此，本研究將MD進行進一步細分，同時基于MP和殘余腫瘤負荷（residual cancer burden，RCB）[10]這兩種病理評估系統將殘留癌細胞狀態及淋巴結狀態納入分析，從而形成新改良病理評估標準，用來分析MD與NACT后效果的關系并探索MD在預測NACT后效果方面的價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2019年1月至2021年12月期間在西南醫科大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）確診為乳腺癌的患者。患者納入標準：① 原發性Ⅱ～Ⅲ期女性乳腺癌患者； ② NACT前經粗針穿刺活檢證實為單側乳腺癌且病理類型為非特殊類型浸潤性癌；③ 進行完整療程NACT后成功完成手術；④ 既往無任何抗癌治療史；⑤ 患者NACT前均行腋窩淋巴結細針穿刺確定有無轉移；⑥ 臨床病理資料完整者。排除標準為：男性乳腺癌、晚期（Ⅳ期）乳腺癌、診斷時為雙側乳腺癌、炎性乳腺癌、術后腫瘤復發或轉移、既往有化學藥物治療或放射治療等抗癌治療史、手術失敗以及相關檢查信息缺失。
1.2 收集指標及判斷標準
1.2.1 指標
患者的姓名、年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）、絕經狀態、腫瘤大小、初診時腋窩淋巴結狀態、組織學分級、雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態、Ki-67狀態、MD分類、NACT方案等。
1.2.2 指標判斷標準
① 腫瘤大小，根據體格檢查及相關輔助檢查（主要包括彩色多普勒超聲、鉬靶、磁共振）結果判斷。② 初診時腋窩淋巴結狀態采用細針穿刺活檢結果。③ ER、PR、HER2及Ki-67在乳腺癌中的表達情況根據2019版WHO標準結合我院的臨床實踐經驗，ER、PR陽性為腫瘤細胞陽性比例≥1%，HER2陽性為免疫組織化學染色結果“+++”或原位雜交檢測顯示基因擴增，Ki-67增殖指數>14%為陽性。④ NACT方案，依據術前活檢病理分型及患者實際情況決定，HER2陽性患者需要在蒽環或紫杉類為基礎的化學藥物治療方案上聯合靶向治療，具體方案有多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗和（或）帕妥珠單抗（TCbH/P）、蒽環類聯合環磷酰胺序貫紫杉類聯合曲妥珠單抗和（或）帕妥珠單抗（EC-TH/P）、蒽環類聯合環磷酰胺序貫紫杉類（EC-T）、多西他賽+多柔比星+環磷酰胺（TEC）、多西他賽聯合曲妥珠單抗和（或）帕妥珠單抗（TH/P），以上方案均21 d為1個周期，每周期用藥時間為1～2 d，總體療程為6～8個周期，需靶向治療的患者手術后需要繼續靶向治療達1年。⑤ MD分類，通過東華信息系統回顧性收集NACT前的乳腺X線平片，根據乳腺影像報告和數據系統第5版[11]由我院2名高年資放射科醫生獨立進行目視評估并分類，對每例患者的MD進行a、b、c及d分類（圖1a～1d）：a類，乳腺組織幾乎完全被脂肪替代；b類，乳腺組織內有散在纖維腺體；c類，乳腺組織致密且密度不均勻、可能遮蔽小腫塊；d類，乳腺組織極其致密。
圖1
示MD分類和淋巴結治療后反應（蘇木精-伊紅染色 ×100）
a～d：分別對應MD分類a、b、c、d類型；e：淋巴結中有轉移癌但缺乏治療后反應（紅箭）；f：淋巴結中有轉移癌且伴有治療后反應（紅箭）；g：淋巴結中未見確切癌細胞但可見治療后反應（紅箭）；h：淋巴結中未見確切癌細胞且缺乏治療后反應
1.3 術后病理評估標準
將NACT后手術切除的病理標本常規制作成石蠟切片，根據MP病理評估系統[9]和RCB[10]病理評估系統制定新改良病理評估標準，具體內容見表1。該標準是在病理取材充分徹底基礎上的同時對NACT后乳腺原發癌灶及淋巴結轉移癌灶（圖1e～1h）進行評估，將評估結果分為4級，進而更精準描述NACT后治療效果。該標準由我院3名病理科醫師共同認證。
表1
新改良病理評估標準
1.4 統計學方法
采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行分析。分類變量以例數和百分率（%）的形式呈現，無序分類資料采用四格表或R×C列聯表卡方（χ2）檢驗；有序分類變量在多組間的差異性分析采用Kruskal-Wallis H檢驗。計量資料以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）的形式呈現，當滿足獨立、正態、方差齊性時采用單因素方差分析進行組間差異性分析，不滿足則采用Kruskal-Wallis H檢驗。使用多分類有序logistic回歸分析MD分類與NACT效果之間的關系。為避免混雜因素的影響而導致結論偏差，使用了原始模型、最小調整模型和完全調整模型3個回歸模型進行分析，其中原始模型僅包括MD分類作為自變量，最小調整模型在原始模型基礎上增加了年齡、BMI、絕經狀態作為自變量，完全調整模型在最小調整模型基礎上進一步包括了ER、PR、Ki-67、HER2、初診時腋窩淋巴結狀態和NACT方案。3個模型中均以MD分類a類為對照。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究共納入287例符合研究條件的乳腺癌患者，其中MD分類a、b、c、d類型患者分別為38、76、114和59例，NACT后病理反應結果為L1、L2、L3及L4級的患者分別為14、74、117、82例。
2.1 不同MD分類患者和不同NACT效果分級患者的臨床病理特征比較結果
不同MD分類患者和不同NACT效果分級患者的臨床病理特征比較結果見表2。不同MD分類患者在年齡、BMI及絕經狀態方面比較差異有統計學意義（P<0.05），即隨MD分類增高，呈現出患者越年輕趨勢，且未絕經患者中MD分類高者占比更高；而未發現不同MD分類患者在其他臨床病理特征方面比較差異有統計學意義（P>0.05）。不同NACT效果分級患者在初診時腋窩淋巴結狀態、ER、PR、HER2、NACT方案及MD分類方面比較差異均有統計學意義（P<0.05）；而未發現不同NACT效果分級患者在其他臨床病理特征方面差異有統計學意義（P>0.05）。
表2
不同MD分類患者和不同NACT效果分級患者的臨床病理特征比較結果
2.2 整體患者和其中絕經前患者MD分類與NACT后效果關系的多分類有序 logistic 回歸分析結果
結果見表3。3個模型中，隨著調整變量的數量不斷增加，混雜因素的影響越小。無論是全部患者還是其中的絕經前患者中，并且無論哪種調整模型分析的結果均表明，以MD分類a類為對照，b、c、d類的OR 值呈遞減趨勢且OR<1，回歸系數為負數（除外絕經前患者的原始模型和最小調整模型中MD分類b，其無統計學意義），均P<0.05。完全調整模型表明，MD分類增高可能對NACT效果產生負向影響，乳腺癌患者的MD分類越高，其NACT效果越差。
表3
整體患者和其中絕經前患者MD與NACT效果關系的logistic回歸分析結果
3 討論
MD是乳腺組織成分的影像學評價指標，它反映了乳腺上皮和上皮結構的比例[12]；而且MD是一種多因素動態生物標志物，在女性一生中會發生變化，是遺傳[13]、激素[14]和生活方式[15]因素共同作用的結果。已有研究證實MD與女性患乳腺癌風險和復發間存在一定的關系，如Rusiecki等[16]指出MD較高的女性有更高的患乳腺癌風險；林燦潔等[17]證實MD是乳腺癌保乳手術后局部復發的重要危險因素，即MD較高的患者復發率更高，但該研究中MD僅簡單分為高MD和低MD兩類；另有研究[18]報道，在輔助化學藥物治療期間MD發生了改變，并提供了MD變化的定量測量結果且認為，與MD降低較少的女性相比，MD降低10%以上的女性（主要是年輕女性）發生對側乳腺癌的風險降低。以上研究結果似乎提示，高MD可代表“生物學上不良疾病的不良表型”，但現階段有關MD與NACT治療效果的研究證據尚不足。
近年來，乳腺癌NACT逐漸普及，但其治療后的病理反應尤其是pCR結果評估對后續治療策略和個體化治療非常重要。目前大部分病理學評估方法僅通過判定癌細胞殘留數目對NACT效果進行評估，具有一定局限性。如國際通用的RCB病理評估系統[10]忽略了NACT前后癌細胞的形態變化，MP病理評估系統[9]未評估淋巴結狀態，均在一定程度上影響了患者治療決策及生存預后。基于此，本研究結合MP和RCB病理評估系統制定了新改良病理評估標準，以此來綜合評估NACT后殘余腫瘤細胞的豐富程度、狀態變化及淋巴結反應結果，其在一定程度上彌補了MP僅評估原發灶的不足以及更加全面地考慮了腫瘤細胞對NACT的反應。
本研究分析了MD與采用新改良病理評估標準評估的病理分級結果之間的關系，探索MD是否可以用來預測乳腺癌患者NACT后的效果。本研究根據乳腺影像報告和數據系統第5版[11]將乳腺癌MD分為a、b、c及d類這4種類型，根據新改良病理評估標準將NACT后的療效結果分為4級，然后采用logistic回歸模型分析MD類型與NACT效果之間的關系。為避免混雜因素的影響，本研究采用了原始模型、最小調整模型和完全調整模型3個模型對全部患者和其中絕經前患者分別進行分析，均以MD分類a類為對照。原始模型僅包括MD分類作為自變量進行分析，然后調整了單因素分析結果中影響MD的因素如年齡、BMI、絕經狀態，最后進一步調整了ER、PR、HER2、Ki-67、初診時腋窩淋巴結狀態、NACT方案等因素擬合完全調整模型，結果顯示，無論是全部患者還是其中的絕經前患者，完全調整模型結果表明，NACT效果隨著MD分類級別增高而降低，結果提示，在NACT過程中做出臨床治療決策時可以參考MD分類。對于高MD分類級別的患者，可考慮為其制定其他治療方案，或者至少在NACT期間更密切地監測其效果。
分析MD分類越高的乳腺癌患者對NACT的反應更差的原因可能為：相比MD分類低的乳腺組織，MD分類高的乳腺擁有更多的基質成分[19]，這些成分由細胞外基質蛋白、脂肪細胞、成纖維細胞和免疫細胞組成，在乳腺癌發生發展過程中，腫瘤基質的改變可促進乳腺癌產生治療耐受，主要的方式有：① 限制藥物通過[20-21]。MD分類越高的乳腺基質越致密，產生物理屏障，減少了藥物擴散到癌細胞；癌細胞黏附隱藏在細胞外基質中逃避化學藥物；高密度乳腺組織基質壓力高于低密度乳腺組織，影響藥物擴散和運輸。② MD分類高的乳腺組織腫瘤基質分泌更多的細胞因子抑制抗腫瘤藥物的療效。腫瘤細胞被殺傷、消滅時，基質細胞產生應激反應，分泌更多促腫瘤存活、轉移的生長因子、趨化因子[22-23]等，如多西他賽引起的腫瘤細胞DNA損傷可促進基質細胞中的膠質細胞源性神經營養因子表達增加，進而以旁分泌方式促進腫瘤細胞增殖與侵襲，并產生化學藥物耐受，導致效果不佳。③ 在靶向治療中，靶向一種蛋白或者單個信號通路常導致旁路的異常激活進而導致腫瘤細胞耐藥、進展。④ 腫瘤基質中細胞外基質、成纖維細胞等具有免疫調節作用，如疏松的纖維連接蛋白和膠原區域中可見活化的T細胞，而高密度乳腺組織區域活化的T細胞相比低密度乳腺組織區域更少，免疫細胞的分布差異導致療效差異[24-25]。
總之，從本研究結果看，對于乳腺癌患者，尤其是絕經前患者，在NACT前檢測到較高MD分類時意味著可能對NACT的敏感性降低。對此結論也需要客觀看待，由于乳腺癌的高度異質性，使得不同分子分型亞型乳腺癌的臨床生物學、病理學特征和對治療反應均存在不同[26]，本研究未評估MD與不同分子分型亞型乳腺癌的相關性。此外，本研究中使用的MD的定量視覺評估存在一定的局限性，比如除了不同觀察者造成的評估差異外，它缺乏計算機輔助評估提供的對MD的準確估計。盡管有這些不足，但是本研究的優點是無需特殊軟件即可在日常實踐中輕松實施。在未來的研究中可收集更多患者或者進行前瞻性研究，以進一步提高結果的精度，使結果更具普遍性，并更好地理解不同分子分型亞型乳腺癌患者的不同MD對NACT的反應，將MD帶來的NACT效果預測價值更好地納入臨床實踐，以改進有關NACT的臨床決策。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李孟宇負責文章的撰寫；李孟宇、潘鑫源、郭曉蝶負責文章數據的收集、整理及分析；左懷全負責文章內容的審閱及提出修改意見。
倫理聲明：本研究通過西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審核通過（批文編號：KY202219）。
乳腺X線密度（mammographic density，MD）反映了乳房中基質和上皮組織的數量[1]，高MD是乳腺癌的重要風險因素之一。近30%的絕經前和15%的絕經后乳腺癌患者MD較高[2]，可見提高對MD的了解至關重要。隨著乳腺癌新輔助化學藥物治療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）適應證的逐漸擴大[3]，追求病理完全緩解（pathological complete response，pCR）已成為NACT的主要目的[4]，及時獲取NACT反應的臨床信息以及探索有關NACT效果預測的指標成為了臨床關注的重點。既往有研究者[5-8]研究了將MD作為NACT效果預測指標，但其結果并不一致，如有研究者[8]認為MD與pCR無關，而有研究者[6]認為MD與pCR有關。但這些研究中僅將MD分為高MD與低MD兩種情況，并且僅采用Miller-Payne（MP）[9]分級系統來評估NACT后的病理反應結果，具有一定的局限性。基于此，本研究將MD進行進一步細分，同時基于MP和殘余腫瘤負荷（residual cancer burden，RCB）[10]這兩種病理評估系統將殘留癌細胞狀態及淋巴結狀態納入分析，從而形成新改良病理評估標準，用來分析MD與NACT后效果的關系并探索MD在預測NACT后效果方面的價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2019年1月至2021年12月期間在西南醫科大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）確診為乳腺癌的患者。患者納入標準：① 原發性Ⅱ～Ⅲ期女性乳腺癌患者； ② NACT前經粗針穿刺活檢證實為單側乳腺癌且病理類型為非特殊類型浸潤性癌；③ 進行完整療程NACT后成功完成手術；④ 既往無任何抗癌治療史；⑤ 患者NACT前均行腋窩淋巴結細針穿刺確定有無轉移；⑥ 臨床病理資料完整者。排除標準為：男性乳腺癌、晚期（Ⅳ期）乳腺癌、診斷時為雙側乳腺癌、炎性乳腺癌、術后腫瘤復發或轉移、既往有化學藥物治療或放射治療等抗癌治療史、手術失敗以及相關檢查信息缺失。
1.2 收集指標及判斷標準
1.2.1 指標
患者的姓名、年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）、絕經狀態、腫瘤大小、初診時腋窩淋巴結狀態、組織學分級、雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態、Ki-67狀態、MD分類、NACT方案等。
1.2.2 指標判斷標準
① 腫瘤大小，根據體格檢查及相關輔助檢查（主要包括彩色多普勒超聲、鉬靶、磁共振）結果判斷。② 初診時腋窩淋巴結狀態采用細針穿刺活檢結果。③ ER、PR、HER2及Ki-67在乳腺癌中的表達情況根據2019版WHO標準結合我院的臨床實踐經驗，ER、PR陽性為腫瘤細胞陽性比例≥1%，HER2陽性為免疫組織化學染色結果“+++”或原位雜交檢測顯示基因擴增，Ki-67增殖指數>14%為陽性。④ NACT方案，依據術前活檢病理分型及患者實際情況決定，HER2陽性患者需要在蒽環或紫杉類為基礎的化學藥物治療方案上聯合靶向治療，具體方案有多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗和（或）帕妥珠單抗（TCbH/P）、蒽環類聯合環磷酰胺序貫紫杉類聯合曲妥珠單抗和（或）帕妥珠單抗（EC-TH/P）、蒽環類聯合環磷酰胺序貫紫杉類（EC-T）、多西他賽+多柔比星+環磷酰胺（TEC）、多西他賽聯合曲妥珠單抗和（或）帕妥珠單抗（TH/P），以上方案均21 d為1個周期，每周期用藥時間為1～2 d，總體療程為6～8個周期，需靶向治療的患者手術后需要繼續靶向治療達1年。⑤ MD分類，通過東華信息系統回顧性收集NACT前的乳腺X線平片，根據乳腺影像報告和數據系統第5版[11]由我院2名高年資放射科醫生獨立進行目視評估并分類，對每例患者的MD進行a、b、c及d分類（圖1a～1d）：a類，乳腺組織幾乎完全被脂肪替代；b類，乳腺組織內有散在纖維腺體；c類，乳腺組織致密且密度不均勻、可能遮蔽小腫塊；d類，乳腺組織極其致密。
圖1
示MD分類和淋巴結治療后反應（蘇木精-伊紅染色 ×100）
a～d：分別對應MD分類a、b、c、d類型；e：淋巴結中有轉移癌但缺乏治療后反應（紅箭）；f：淋巴結中有轉移癌且伴有治療后反應（紅箭）；g：淋巴結中未見確切癌細胞但可見治療后反應（紅箭）；h：淋巴結中未見確切癌細胞且缺乏治療后反應
1.3 術后病理評估標準
將NACT后手術切除的病理標本常規制作成石蠟切片，根據MP病理評估系統[9]和RCB[10]病理評估系統制定新改良病理評估標準，具體內容見表1。該標準是在病理取材充分徹底基礎上的同時對NACT后乳腺原發癌灶及淋巴結轉移癌灶（圖1e～1h）進行評估，將評估結果分為4級，進而更精準描述NACT后治療效果。該標準由我院3名病理科醫師共同認證。
表1
新改良病理評估標準
1.4 統計學方法
采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行分析。分類變量以例數和百分率（%）的形式呈現，無序分類資料采用四格表或R×C列聯表卡方（χ2）檢驗；有序分類變量在多組間的差異性分析采用Kruskal-Wallis H檢驗。計量資料以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）的形式呈現，當滿足獨立、正態、方差齊性時采用單因素方差分析進行組間差異性分析，不滿足則采用Kruskal-Wallis H檢驗。使用多分類有序logistic回歸分析MD分類與NACT效果之間的關系。為避免混雜因素的影響而導致結論偏差，使用了原始模型、最小調整模型和完全調整模型3個回歸模型進行分析，其中原始模型僅包括MD分類作為自變量，最小調整模型在原始模型基礎上增加了年齡、BMI、絕經狀態作為自變量，完全調整模型在最小調整模型基礎上進一步包括了ER、PR、Ki-67、HER2、初診時腋窩淋巴結狀態和NACT方案。3個模型中均以MD分類a類為對照。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究共納入287例符合研究條件的乳腺癌患者，其中MD分類a、b、c、d類型患者分別為38、76、114和59例，NACT后病理反應結果為L1、L2、L3及L4級的患者分別為14、74、117、82例。
2.1 不同MD分類患者和不同NACT效果分級患者的臨床病理特征比較結果
不同MD分類患者和不同NACT效果分級患者的臨床病理特征比較結果見表2。不同MD分類患者在年齡、BMI及絕經狀態方面比較差異有統計學意義（P<0.05），即隨MD分類增高，呈現出患者越年輕趨勢，且未絕經患者中MD分類高者占比更高；而未發現不同MD分類患者在其他臨床病理特征方面比較差異有統計學意義（P>0.05）。不同NACT效果分級患者在初診時腋窩淋巴結狀態、ER、PR、HER2、NACT方案及MD分類方面比較差異均有統計學意義（P<0.05）；而未發現不同NACT效果分級患者在其他臨床病理特征方面差異有統計學意義（P>0.05）。
表2
不同MD分類患者和不同NACT效果分級患者的臨床病理特征比較結果
2.2 整體患者和其中絕經前患者MD分類與NACT后效果關系的多分類有序 logistic 回歸分析結果
結果見表3。3個模型中，隨著調整變量的數量不斷增加，混雜因素的影響越小。無論是全部患者還是其中的絕經前患者中，并且無論哪種調整模型分析的結果均表明，以MD分類a類為對照，b、c、d類的OR 值呈遞減趨勢且OR<1，回歸系數為負數（除外絕經前患者的原始模型和最小調整模型中MD分類b，其無統計學意義），均P<0.05。完全調整模型表明，MD分類增高可能對NACT效果產生負向影響，乳腺癌患者的MD分類越高，其NACT效果越差。
表3
整體患者和其中絕經前患者MD與NACT效果關系的logistic回歸分析結果
3 討論
MD是乳腺組織成分的影像學評價指標，它反映了乳腺上皮和上皮結構的比例[12]；而且MD是一種多因素動態生物標志物，在女性一生中會發生變化，是遺傳[13]、激素[14]和生活方式[15]因素共同作用的結果。已有研究證實MD與女性患乳腺癌風險和復發間存在一定的關系，如Rusiecki等[16]指出MD較高的女性有更高的患乳腺癌風險；林燦潔等[17]證實MD是乳腺癌保乳手術后局部復發的重要危險因素，即MD較高的患者復發率更高，但該研究中MD僅簡單分為高MD和低MD兩類；另有研究[18]報道，在輔助化學藥物治療期間MD發生了改變，并提供了MD變化的定量測量結果且認為，與MD降低較少的女性相比，MD降低10%以上的女性（主要是年輕女性）發生對側乳腺癌的風險降低。以上研究結果似乎提示，高MD可代表“生物學上不良疾病的不良表型”，但現階段有關MD與NACT治療效果的研究證據尚不足。
近年來，乳腺癌NACT逐漸普及，但其治療后的病理反應尤其是pCR結果評估對后續治療策略和個體化治療非常重要。目前大部分病理學評估方法僅通過判定癌細胞殘留數目對NACT效果進行評估，具有一定局限性。如國際通用的RCB病理評估系統[10]忽略了NACT前后癌細胞的形態變化，MP病理評估系統[9]未評估淋巴結狀態，均在一定程度上影響了患者治療決策及生存預后。基于此，本研究結合MP和RCB病理評估系統制定了新改良病理評估標準，以此來綜合評估NACT后殘余腫瘤細胞的豐富程度、狀態變化及淋巴結反應結果，其在一定程度上彌補了MP僅評估原發灶的不足以及更加全面地考慮了腫瘤細胞對NACT的反應。
本研究分析了MD與采用新改良病理評估標準評估的病理分級結果之間的關系，探索MD是否可以用來預測乳腺癌患者NACT后的效果。本研究根據乳腺影像報告和數據系統第5版[11]將乳腺癌MD分為a、b、c及d類這4種類型，根據新改良病理評估標準將NACT后的療效結果分為4級，然后采用logistic回歸模型分析MD類型與NACT效果之間的關系。為避免混雜因素的影響，本研究采用了原始模型、最小調整模型和完全調整模型3個模型對全部患者和其中絕經前患者分別進行分析，均以MD分類a類為對照。原始模型僅包括MD分類作為自變量進行分析，然后調整了單因素分析結果中影響MD的因素如年齡、BMI、絕經狀態，最后進一步調整了ER、PR、HER2、Ki-67、初診時腋窩淋巴結狀態、NACT方案等因素擬合完全調整模型，結果顯示，無論是全部患者還是其中的絕經前患者，完全調整模型結果表明，NACT效果隨著MD分類級別增高而降低，結果提示，在NACT過程中做出臨床治療決策時可以參考MD分類。對于高MD分類級別的患者，可考慮為其制定其他治療方案，或者至少在NACT期間更密切地監測其效果。
分析MD分類越高的乳腺癌患者對NACT的反應更差的原因可能為：相比MD分類低的乳腺組織，MD分類高的乳腺擁有更多的基質成分[19]，這些成分由細胞外基質蛋白、脂肪細胞、成纖維細胞和免疫細胞組成，在乳腺癌發生發展過程中，腫瘤基質的改變可促進乳腺癌產生治療耐受，主要的方式有：① 限制藥物通過[20-21]。MD分類越高的乳腺基質越致密，產生物理屏障，減少了藥物擴散到癌細胞；癌細胞黏附隱藏在細胞外基質中逃避化學藥物；高密度乳腺組織基質壓力高于低密度乳腺組織，影響藥物擴散和運輸。② MD分類高的乳腺組織腫瘤基質分泌更多的細胞因子抑制抗腫瘤藥物的療效。腫瘤細胞被殺傷、消滅時，基質細胞產生應激反應，分泌更多促腫瘤存活、轉移的生長因子、趨化因子[22-23]等，如多西他賽引起的腫瘤細胞DNA損傷可促進基質細胞中的膠質細胞源性神經營養因子表達增加，進而以旁分泌方式促進腫瘤細胞增殖與侵襲，并產生化學藥物耐受，導致效果不佳。③ 在靶向治療中，靶向一種蛋白或者單個信號通路常導致旁路的異常激活進而導致腫瘤細胞耐藥、進展。④ 腫瘤基質中細胞外基質、成纖維細胞等具有免疫調節作用，如疏松的纖維連接蛋白和膠原區域中可見活化的T細胞，而高密度乳腺組織區域活化的T細胞相比低密度乳腺組織區域更少，免疫細胞的分布差異導致療效差異[24-25]。
總之，從本研究結果看，對于乳腺癌患者，尤其是絕經前患者，在NACT前檢測到較高MD分類時意味著可能對NACT的敏感性降低。對此結論也需要客觀看待，由于乳腺癌的高度異質性，使得不同分子分型亞型乳腺癌的臨床生物學、病理學特征和對治療反應均存在不同[26]，本研究未評估MD與不同分子分型亞型乳腺癌的相關性。此外，本研究中使用的MD的定量視覺評估存在一定的局限性，比如除了不同觀察者造成的評估差異外，它缺乏計算機輔助評估提供的對MD的準確估計。盡管有這些不足，但是本研究的優點是無需特殊軟件即可在日常實踐中輕松實施。在未來的研究中可收集更多患者或者進行前瞻性研究，以進一步提高結果的精度，使結果更具普遍性，并更好地理解不同分子分型亞型乳腺癌患者的不同MD對NACT的反應，將MD帶來的NACT效果預測價值更好地納入臨床實踐，以改進有關NACT的臨床決策。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李孟宇負責文章的撰寫；李孟宇、潘鑫源、郭曉蝶負責文章數據的收集、整理及分析；左懷全負責文章內容的審閱及提出修改意見。
倫理聲明：本研究通過西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審核通過（批文編號：KY202219）。
