引用本文： 李薇, 張龍浩, 龔小清, 李柏宏, 蒲劍, 鄧太兵, 魏璦琳, 劉丹. 基于文獻計量的肺癌早期篩查技術前沿與熱點分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(11): 1478-1484. doi: 10.7507/1007-4848.202201085 復制
據最新數據統計，肺癌發病率居全球癌癥發病率第二位，死亡率居全球癌癥死亡率第一位[1]。“發現晚，治療難”與其高病死率相關，易導致錯過最佳治療時期[2-3]。因此對肺癌高危人群提供早期篩查干預，可幫助早期確診肺癌并提前有效治療。
關于肺癌早期篩查技術的探索一直是醫學領域的熱點問題，從20世紀30年代起，痰細胞學檢測、胸部X線片、胸部增強CT、發射型計算機斷層掃描、正電子發射計算機斷層顯像等都曾作為肺癌篩查的手段；現國內外最主要的篩查手段低劑量螺旋計算機斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）由Naidich 等[4]于20世紀90年代提出。隨著時代和技術的發展，探索新興肺癌篩查技術受到了諸多學者的關注，相關領域研究與成果也越來越廣泛。為全面了解肺癌篩查技術相關研究的前沿與熱點，本文擬采用文獻計量和可視化分析來展示該領域的研究現狀及前沿熱點，為相關學者在該領域的探索提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 文獻納入標準
以肺癌診斷、篩查的技術手段為研究主題，以人群為研究對象，文獻類型為論著（article）的英文論文。
1.1.2 文獻排除標準
排除系統評價、Meta分析、技術開發、基礎研究、動物實驗、理論研究等類型的文獻；重復出現的文獻；只有摘要的未公開發表的文獻。
1.2 檢索策略
在Web of Science的核心合集數據庫中進行檢索；檢索策略為：TS=（（“pulmonary nodule” OR “pulmonary tubercle”）AND screening）OR TS=（（“lung nodule” OR “lung tubercle”）AND screening）OR TS=（（“lung cancer” OR “pulmonary cancer”）AND screening）OR TS=（（“lung carcinoma” OR “pulmonary carcinoma”）AND screening）OR TS=（（“lung tumor” OR “pulmonary tumor”） AND screening）；檢索時間限定為2011—2021年。
1.3 分析方法
采用文獻計量學對納入文獻進行分析。通過對納入文獻的年份、期刊分布進行基礎計量的分析，利用文獻共現、PageRank分析發文國家、機構的合作情況，再根據普萊斯定律確定核心作者。此外，使用Excel和文本對源數據進行管理和存儲，使用Biblioshiny可視化軟件進行分析，并借助其“Thematic Map”獲取熱點主題，并基于熱點主題文獻的閱讀，系統歸納關鍵詞聚類、題目聚類以總結當前前沿熱點趨勢。
2 結果
2.1 發文情況
2011—2021年，肺癌篩查相關研究逐年增加，2021年全年達到1 226篇，近11年發文量的變化趨勢見圖1。
圖1
發文量變化趨勢（2011—2021年）
2.2 國家/機構合作情況
從合作情況中可以發現國家之間的連線繁多，提示領域內跨國合作密切程度較高；見圖2、表1。其中美國、英國、中國、德國等在合作網絡中占有主導地位，美國尤為突出。連線的粗細反映兩個節點之間的聯系程度，可見美國與中國合作最為頻繁，此外中國與加拿大、德國等國家均有合作。同時國家之間形成6大合作群，在國際上形成了以德克薩斯大學MD安德森癌癥研究中心、斯隆凱特琳癌癥中心（美國）為首的研究機構群；在國內則形成了以復旦大學、上海交通大學、北京大學為首的研究機構群。
圖2
國家（a）與機構（b）合作網絡
表1
國家/機構PageRank排名（前10）
2.3 核心作者情況
從作者合作網絡圖譜中，作者之間合作較緊密，也各自形成了較明顯的合作網絡；見圖3。從顏色區分可以看到主要的作者分為了4個群體，其中主要形成了以Oudkerk教授、de Koning教授等學者為首的荷蘭學者研究群，以Henschke教授為首的美國學者研究群以及以中國學者為主體的亞洲學者研究群。
圖3
作者合作網絡
利用普萊斯定律得到5 923位候選作者，再計算每位作者的綜合指數后進行排序，選擇綜合指數≥100的作者為核心作者，共獲得1 778位，并選取前10位進行分析；見表2。
表2
核心作者情況（前10）
Berg來自美國國家癌癥研究所，致力于改進識別肺癌高危人群的生物標志物；Aberle領導了美國國家肺癌篩查試驗；Oudkerk是荷蘭格羅寧根大學醫學科學院放射學教授，在CT肺癌領域開創了自2000年以來的篩選早期肺癌檢測的新管理策略。
2.4 肺癌篩查領域研究前沿與熱點
本文基于熱點文獻及其內容將研究熱點分為了3個方向，并列出相關文獻信息；見表3。根據所提取出的關鍵文獻并結合該數據集中的高被引論文和熱點論文的內容進行了梳理和總結，得出了肺癌早期篩查技術領域目前的研究熱點主要集中于放射影像、液體活檢以及人工智能的多方向融合。人工智能可在大規模的肺癌篩查中起到關鍵作用，也一直是醫學成像領域中的熱門課題，其中包括成像質量的優化、圖像分類和讀數、對各類生物標志物的新興應用和個性化便攜檢測方式的探索等都是現在乃至將來的研究熱點。
表3
研究熱點相關文獻信息
2.4.1 放射影像
2.4.1.1 LDCT
LDCT作為近年來主要的肺癌早篩方式，也一直是近年來的研究熱點。LDCT篩查可以更好地發現較小或較早期的肺結節，輻射較低但同時也降低了部分清晰度，利用深度學習圖像重建能在低輻射量的前提下保證圖像質量，尤其與30%水平的自適應統計迭代算法相比，深度學習圖像重建顯著降低了LDCT掃描圖像的噪點[5]。此外，將手工特征和深度卷積神經網絡（convolutional neural networks，CNN）輸出層學習的特征相結合，可以對LDCT肺癌篩查具有高靈敏度和特異性的肺惡性腫瘤有較好效果[6]。
對于LDCT掃描的分級間變異性和高假陽性和假陰性率的問題，有研究[7]提出了一種使用患者當前和先前的計算機斷層掃描容積來預測肺癌風險的深度學習算法，包括肺部分割、癌癥ROI（region-of-interest）檢測、全量模型和癌癥風險預測模型，這為通過深度學習進行肺癌惡性腫瘤風險評估的自動化圖像評估創造了機會。
2.4.1.2 圖像讀數
影像學對癌癥早期的篩查歷史由來已久，利用深度學習技術在肺結節診斷和檢測、CT圖像讀數等方向的探索也成為近年來研究熱點。在此次新型冠狀病毒肺炎疫情的背景下，有研究團隊[8]通過增強編碼器，改進分類模型，在注釋較少的數據集的前提下開發了一種新的深度學習多任務模型，用于聯合檢測新型冠狀病毒肺炎 CT圖像和分割感染區域，并且實現了圖像重建，細化圖像特征，這一方式不僅幫助改進圖像的分類和分割任務在醫學領域的使用和發展，還可以實現治療結果的預測。另外，Nam等[9]開發并驗證了一種基于深度學習的在胸部X線片上對惡性肺結節自動檢測的算法，同時與放射科醫生進行性能比較，發現前者優于后者，也為臨床醫生提高了作為第二閱讀者的能力。
在非增強CT上區分良惡性結節同樣可以使用機器學習的方式，有研究所介紹的機器學習方法證明了在胸部CT平掃圖像中結合結節及其周圍肺實質的紋理特征來區分良、惡性結節的有效性，而開發計算機輔助肺癌篩查的工具，必須要針對篩查CT圖像進行訓練[10]。
另一方面，機器語言在臨床放射學中的實踐應用也存在著缺乏大量帶注釋的數據集和標準化的方法學和術語進行報告等潛在問題，諸如標準的腫瘤描述符、基于TNM（tumor，nodes and metastases）的報告模板以及類似于通用交通信號的標準標注都是目前學者們提出的一些解決方案，也是需要持續解決的一大問題[11]。
2.4.2 液體活檢
2.4.2.1 循環腫瘤DNA與miRNA
液體活檢技術是腫瘤病理檢測技術中的新興技術。循環腫瘤DNA（circulating tumour DNA，ctDNA）測序有助于幫助我們除利用影像學外對肺癌進行早期鑒別。有研究[12]介紹了一種通過深度測序對癌癥個性化分析的改進方法，開發并驗證了一種名為“lung-clip”的機器學習方法，該方法在性能上與腫瘤相關的ctDNA測序相似，還能調整分析特異性，促進不同的臨床應用，結果還證實了細胞游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）在肺癌篩查中的潛力。有研究[13]構造了一種新的策略，即在RCA和CRISPR/Cas9兩種技術的優點上構建出一個多功能的等溫多靶標核酸檢測平臺（RCA-assisted CRISPR/Cas9 Cleavage，RACE），能在等溫條件下對一系列miRNA進行多路檢測，是一種多功能且較穩定的方法，在疾病的篩查、診斷和預后方面有一定的潛力；另外，還有團隊[14-15]開發和驗證血清multi-microRNA（multimiR）面板作為一種用于早期檢測非小細胞肺癌的微創測驗和一種改進的用于檢測肺癌的全基因組片段化分析的DELFI方法，這種方法為肺癌的非侵入性檢測提供了一種簡便的途徑。
2.4.2.2 生物標志物
通過對體液中的生物標志物的檢測有助于肺癌的早期診斷。蘇格蘭肺癌早期診斷試驗以血液為基礎進行肺癌生物標志物評估，利用EarlyCDT-Lung檢測來預測肺癌風險，認為EarlyCDT-Lung檢測的高特異性可與LDCT聯合使用，能確保早期肺癌的高檢出率[16]；國內學者[17]在這方面提出了一種將代謝組學和機器學習相結合的新的檢測肺癌早期診斷標志物的跨學科方法，利用基于相關性的快速特征選擇算法開發了可作為肺癌早期檢測的潛在篩查生物標志物，為血液篩查的可行性提供了支持。有研究團隊[18]研制了一種能在單個生物樣本中檢測出兩種癌癥生物標志物的生物傳感器，具有高靈敏度、高選擇性、即時性和經濟性，為早期肺癌診斷提供了新的平臺。此類低成本、便攜式的診斷設備以及人工智能在各類生物標志物的應用均將成為未來的研究熱點。
肺癌標志物的聯合檢查能夠提高肺癌診斷和篩查的準確性，或為鑒別診斷提供參考價值。如胃泌素釋放肽前體常考慮作為小細胞肺癌診斷和鑒別診斷的首選標記物；神經元特異性烯醇化酶常用于小細胞肺癌的診斷和治療反應監測；癌胚抗原則主要用于篩查肺腺癌及肺癌治療過程中的療效觀察；細胞角蛋白19片段對肺鱗癌診斷有一定意義；鱗狀細胞癌抗原對肺鱗癌療效監測和預后判斷有一定參考價值[19-20]。
2.4.3 呼出氣代謝組學
除了上面提到的液體活檢、生物標志物的檢測，在傳統呼吸行為分析的基礎上基于化學傳感器的無創呼吸診斷、新興的可穿戴設備技術等都是未來的重要研究方向。不同呼出的生物標志物對應不同的特定疾病，如C4-C11直鏈烷烴或單甲基化烷烴、苯衍生物和醛等生物標志氣體對應肺癌[21-22]。其中，利用對特定揮發性有機物的特點，有學者[23]提出了一種用于非侵襲性肺癌分析的電子鼻傳感系統，能對肺癌患者和健康人群進行準確區分。研究[24]開發了基于濕度或氣體的新型自主式傳感器，具有可穿戴性、自供電、低成本的優點，但在傳感性能和診斷精度上仍存在諸多挑戰，未來有望發展成具有潛力的便攜式、個性化的疾病篩查手段。
3 討論
本文納入近11年以肺癌篩查為主題的論著文獻，通過從發文量、期刊分布、國家、機構、關鍵詞、核心作者、關鍵文獻等角度進行分析。該領域的文獻量總體呈上漲趨勢，中美兩國的發文量遙遙領先、合作頻繁，核心作者均來自美國的高校、醫療單位和研究機構，可見美國在該研究領域有較高的權威性；LDCT作為最主要的肺癌篩查方式，能夠有效降低肺癌死亡率[1, 25-26]，同時具備輻射低、敏感度高等優勢，但自身的高成本、高假陽性和假陰性率、潛在的過度診斷等問題也亟待解決。
研究前沿集中在將篩查方式與機器學習、深度學習等方向的結合探索上，在一定程度上預示著肺癌等癌癥的篩查方式研究已經和人工智能、計算機方向相融合，醫工結合的趨勢愈發顯著，是現在也是未來一個重要且熱門的研究方向。國內學者也同樣抓住這一熱點，南京醫科大學和杭州醫學院利用CNN模型和深度學習算法在肺腺癌侵襲程度和病理亞型的分類能力和在LDCT上識別肺結節上進行探索[27-28]。將人工智能算法應用于評估肺癌篩查中的CT影像分析將會完善肺癌等高危疾病前期診斷，而基于人工智能技術的可穿戴呼吸設備也被認為是未來的研究熱點之一[24,29]。
與此同時，人工智能技術與各篩查方法的融合依舊處于起步探索階段，我們需要更多前瞻性的臨床評估，解決性能優化、診斷精度、圖像標注訓練等諸多問題，努力使其在臨床上發揮實質性的作用，在決策支持模式中做到人機解釋相結合。
本研究對近11年肺癌篩查方式的相關文獻進行可視化的文獻分析研究，有關肺癌早期篩查方式的文獻量巨大，質量參差不齊，通過文獻計量和知識圖譜的方式能夠進行科學聚類和篩選有效文獻，使研究者快速了解當前領域內的研究歷史和研究熱點。與此同時，本文在文獻來源、分析方法、參考內容等方面可能不夠全面或有遺漏，但是通過目前對其文獻的客觀分析，希望能為相關研究提供參考。
利益沖突：無。
作者貢獻：張龍浩、劉丹負責研究設計；李薇、龔小清、李柏宏收集并分析數據；李薇、鄧太兵、魏璦琳撰寫和修改文章；張龍浩、劉丹、蒲劍對文章的相關內容進行指導和修正。
據最新數據統計，肺癌發病率居全球癌癥發病率第二位，死亡率居全球癌癥死亡率第一位[1]。“發現晚，治療難”與其高病死率相關，易導致錯過最佳治療時期[2-3]。因此對肺癌高危人群提供早期篩查干預，可幫助早期確診肺癌并提前有效治療。
關于肺癌早期篩查技術的探索一直是醫學領域的熱點問題，從20世紀30年代起，痰細胞學檢測、胸部X線片、胸部增強CT、發射型計算機斷層掃描、正電子發射計算機斷層顯像等都曾作為肺癌篩查的手段；現國內外最主要的篩查手段低劑量螺旋計算機斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）由Naidich 等[4]于20世紀90年代提出。隨著時代和技術的發展，探索新興肺癌篩查技術受到了諸多學者的關注，相關領域研究與成果也越來越廣泛。為全面了解肺癌篩查技術相關研究的前沿與熱點，本文擬采用文獻計量和可視化分析來展示該領域的研究現狀及前沿熱點，為相關學者在該領域的探索提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 文獻納入標準
以肺癌診斷、篩查的技術手段為研究主題，以人群為研究對象，文獻類型為論著（article）的英文論文。
1.1.2 文獻排除標準
排除系統評價、Meta分析、技術開發、基礎研究、動物實驗、理論研究等類型的文獻；重復出現的文獻；只有摘要的未公開發表的文獻。
1.2 檢索策略
在Web of Science的核心合集數據庫中進行檢索；檢索策略為：TS=（（“pulmonary nodule” OR “pulmonary tubercle”）AND screening）OR TS=（（“lung nodule” OR “lung tubercle”）AND screening）OR TS=（（“lung cancer” OR “pulmonary cancer”）AND screening）OR TS=（（“lung carcinoma” OR “pulmonary carcinoma”）AND screening）OR TS=（（“lung tumor” OR “pulmonary tumor”） AND screening）；檢索時間限定為2011—2021年。
1.3 分析方法
采用文獻計量學對納入文獻進行分析。通過對納入文獻的年份、期刊分布進行基礎計量的分析，利用文獻共現、PageRank分析發文國家、機構的合作情況，再根據普萊斯定律確定核心作者。此外，使用Excel和文本對源數據進行管理和存儲，使用Biblioshiny可視化軟件進行分析，并借助其“Thematic Map”獲取熱點主題，并基于熱點主題文獻的閱讀，系統歸納關鍵詞聚類、題目聚類以總結當前前沿熱點趨勢。
2 結果
2.1 發文情況
2011—2021年，肺癌篩查相關研究逐年增加，2021年全年達到1 226篇，近11年發文量的變化趨勢見圖1。
圖1
發文量變化趨勢（2011—2021年）
2.2 國家/機構合作情況
從合作情況中可以發現國家之間的連線繁多，提示領域內跨國合作密切程度較高；見圖2、表1。其中美國、英國、中國、德國等在合作網絡中占有主導地位，美國尤為突出。連線的粗細反映兩個節點之間的聯系程度，可見美國與中國合作最為頻繁，此外中國與加拿大、德國等國家均有合作。同時國家之間形成6大合作群，在國際上形成了以德克薩斯大學MD安德森癌癥研究中心、斯隆凱特琳癌癥中心（美國）為首的研究機構群；在國內則形成了以復旦大學、上海交通大學、北京大學為首的研究機構群。
圖2
國家（a）與機構（b）合作網絡
表1
國家/機構PageRank排名（前10）
2.3 核心作者情況
從作者合作網絡圖譜中，作者之間合作較緊密，也各自形成了較明顯的合作網絡；見圖3。從顏色區分可以看到主要的作者分為了4個群體，其中主要形成了以Oudkerk教授、de Koning教授等學者為首的荷蘭學者研究群，以Henschke教授為首的美國學者研究群以及以中國學者為主體的亞洲學者研究群。
圖3
作者合作網絡
利用普萊斯定律得到5 923位候選作者，再計算每位作者的綜合指數后進行排序，選擇綜合指數≥100的作者為核心作者，共獲得1 778位，并選取前10位進行分析；見表2。
表2
核心作者情況（前10）
Berg來自美國國家癌癥研究所，致力于改進識別肺癌高危人群的生物標志物；Aberle領導了美國國家肺癌篩查試驗；Oudkerk是荷蘭格羅寧根大學醫學科學院放射學教授，在CT肺癌領域開創了自2000年以來的篩選早期肺癌檢測的新管理策略。
2.4 肺癌篩查領域研究前沿與熱點
本文基于熱點文獻及其內容將研究熱點分為了3個方向，并列出相關文獻信息；見表3。根據所提取出的關鍵文獻并結合該數據集中的高被引論文和熱點論文的內容進行了梳理和總結，得出了肺癌早期篩查技術領域目前的研究熱點主要集中于放射影像、液體活檢以及人工智能的多方向融合。人工智能可在大規模的肺癌篩查中起到關鍵作用，也一直是醫學成像領域中的熱門課題，其中包括成像質量的優化、圖像分類和讀數、對各類生物標志物的新興應用和個性化便攜檢測方式的探索等都是現在乃至將來的研究熱點。
表3
研究熱點相關文獻信息
2.4.1 放射影像
2.4.1.1 LDCT
LDCT作為近年來主要的肺癌早篩方式，也一直是近年來的研究熱點。LDCT篩查可以更好地發現較小或較早期的肺結節，輻射較低但同時也降低了部分清晰度，利用深度學習圖像重建能在低輻射量的前提下保證圖像質量，尤其與30%水平的自適應統計迭代算法相比，深度學習圖像重建顯著降低了LDCT掃描圖像的噪點[5]。此外，將手工特征和深度卷積神經網絡（convolutional neural networks，CNN）輸出層學習的特征相結合，可以對LDCT肺癌篩查具有高靈敏度和特異性的肺惡性腫瘤有較好效果[6]。
對于LDCT掃描的分級間變異性和高假陽性和假陰性率的問題，有研究[7]提出了一種使用患者當前和先前的計算機斷層掃描容積來預測肺癌風險的深度學習算法，包括肺部分割、癌癥ROI（region-of-interest）檢測、全量模型和癌癥風險預測模型，這為通過深度學習進行肺癌惡性腫瘤風險評估的自動化圖像評估創造了機會。
2.4.1.2 圖像讀數
影像學對癌癥早期的篩查歷史由來已久，利用深度學習技術在肺結節診斷和檢測、CT圖像讀數等方向的探索也成為近年來研究熱點。在此次新型冠狀病毒肺炎疫情的背景下，有研究團隊[8]通過增強編碼器，改進分類模型，在注釋較少的數據集的前提下開發了一種新的深度學習多任務模型，用于聯合檢測新型冠狀病毒肺炎 CT圖像和分割感染區域，并且實現了圖像重建，細化圖像特征，這一方式不僅幫助改進圖像的分類和分割任務在醫學領域的使用和發展，還可以實現治療結果的預測。另外，Nam等[9]開發并驗證了一種基于深度學習的在胸部X線片上對惡性肺結節自動檢測的算法，同時與放射科醫生進行性能比較，發現前者優于后者，也為臨床醫生提高了作為第二閱讀者的能力。
在非增強CT上區分良惡性結節同樣可以使用機器學習的方式，有研究所介紹的機器學習方法證明了在胸部CT平掃圖像中結合結節及其周圍肺實質的紋理特征來區分良、惡性結節的有效性，而開發計算機輔助肺癌篩查的工具，必須要針對篩查CT圖像進行訓練[10]。
另一方面，機器語言在臨床放射學中的實踐應用也存在著缺乏大量帶注釋的數據集和標準化的方法學和術語進行報告等潛在問題，諸如標準的腫瘤描述符、基于TNM（tumor，nodes and metastases）的報告模板以及類似于通用交通信號的標準標注都是目前學者們提出的一些解決方案，也是需要持續解決的一大問題[11]。
2.4.2 液體活檢
2.4.2.1 循環腫瘤DNA與miRNA
液體活檢技術是腫瘤病理檢測技術中的新興技術。循環腫瘤DNA（circulating tumour DNA，ctDNA）測序有助于幫助我們除利用影像學外對肺癌進行早期鑒別。有研究[12]介紹了一種通過深度測序對癌癥個性化分析的改進方法，開發并驗證了一種名為“lung-clip”的機器學習方法，該方法在性能上與腫瘤相關的ctDNA測序相似，還能調整分析特異性，促進不同的臨床應用，結果還證實了細胞游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）在肺癌篩查中的潛力。有研究[13]構造了一種新的策略，即在RCA和CRISPR/Cas9兩種技術的優點上構建出一個多功能的等溫多靶標核酸檢測平臺（RCA-assisted CRISPR/Cas9 Cleavage，RACE），能在等溫條件下對一系列miRNA進行多路檢測，是一種多功能且較穩定的方法，在疾病的篩查、診斷和預后方面有一定的潛力；另外，還有團隊[14-15]開發和驗證血清multi-microRNA（multimiR）面板作為一種用于早期檢測非小細胞肺癌的微創測驗和一種改進的用于檢測肺癌的全基因組片段化分析的DELFI方法，這種方法為肺癌的非侵入性檢測提供了一種簡便的途徑。
2.4.2.2 生物標志物
通過對體液中的生物標志物的檢測有助于肺癌的早期診斷。蘇格蘭肺癌早期診斷試驗以血液為基礎進行肺癌生物標志物評估，利用EarlyCDT-Lung檢測來預測肺癌風險，認為EarlyCDT-Lung檢測的高特異性可與LDCT聯合使用，能確保早期肺癌的高檢出率[16]；國內學者[17]在這方面提出了一種將代謝組學和機器學習相結合的新的檢測肺癌早期診斷標志物的跨學科方法，利用基于相關性的快速特征選擇算法開發了可作為肺癌早期檢測的潛在篩查生物標志物，為血液篩查的可行性提供了支持。有研究團隊[18]研制了一種能在單個生物樣本中檢測出兩種癌癥生物標志物的生物傳感器，具有高靈敏度、高選擇性、即時性和經濟性，為早期肺癌診斷提供了新的平臺。此類低成本、便攜式的診斷設備以及人工智能在各類生物標志物的應用均將成為未來的研究熱點。
肺癌標志物的聯合檢查能夠提高肺癌診斷和篩查的準確性，或為鑒別診斷提供參考價值。如胃泌素釋放肽前體常考慮作為小細胞肺癌診斷和鑒別診斷的首選標記物；神經元特異性烯醇化酶常用于小細胞肺癌的診斷和治療反應監測；癌胚抗原則主要用于篩查肺腺癌及肺癌治療過程中的療效觀察；細胞角蛋白19片段對肺鱗癌診斷有一定意義；鱗狀細胞癌抗原對肺鱗癌療效監測和預后判斷有一定參考價值[19-20]。
2.4.3 呼出氣代謝組學
除了上面提到的液體活檢、生物標志物的檢測，在傳統呼吸行為分析的基礎上基于化學傳感器的無創呼吸診斷、新興的可穿戴設備技術等都是未來的重要研究方向。不同呼出的生物標志物對應不同的特定疾病，如C4-C11直鏈烷烴或單甲基化烷烴、苯衍生物和醛等生物標志氣體對應肺癌[21-22]。其中，利用對特定揮發性有機物的特點，有學者[23]提出了一種用于非侵襲性肺癌分析的電子鼻傳感系統，能對肺癌患者和健康人群進行準確區分。研究[24]開發了基于濕度或氣體的新型自主式傳感器，具有可穿戴性、自供電、低成本的優點，但在傳感性能和診斷精度上仍存在諸多挑戰，未來有望發展成具有潛力的便攜式、個性化的疾病篩查手段。
3 討論
本文納入近11年以肺癌篩查為主題的論著文獻，通過從發文量、期刊分布、國家、機構、關鍵詞、核心作者、關鍵文獻等角度進行分析。該領域的文獻量總體呈上漲趨勢，中美兩國的發文量遙遙領先、合作頻繁，核心作者均來自美國的高校、醫療單位和研究機構，可見美國在該研究領域有較高的權威性；LDCT作為最主要的肺癌篩查方式，能夠有效降低肺癌死亡率[1, 25-26]，同時具備輻射低、敏感度高等優勢，但自身的高成本、高假陽性和假陰性率、潛在的過度診斷等問題也亟待解決。
研究前沿集中在將篩查方式與機器學習、深度學習等方向的結合探索上，在一定程度上預示著肺癌等癌癥的篩查方式研究已經和人工智能、計算機方向相融合，醫工結合的趨勢愈發顯著，是現在也是未來一個重要且熱門的研究方向。國內學者也同樣抓住這一熱點，南京醫科大學和杭州醫學院利用CNN模型和深度學習算法在肺腺癌侵襲程度和病理亞型的分類能力和在LDCT上識別肺結節上進行探索[27-28]。將人工智能算法應用于評估肺癌篩查中的CT影像分析將會完善肺癌等高危疾病前期診斷，而基于人工智能技術的可穿戴呼吸設備也被認為是未來的研究熱點之一[24,29]。
與此同時，人工智能技術與各篩查方法的融合依舊處于起步探索階段，我們需要更多前瞻性的臨床評估，解決性能優化、診斷精度、圖像標注訓練等諸多問題，努力使其在臨床上發揮實質性的作用，在決策支持模式中做到人機解釋相結合。
本研究對近11年肺癌篩查方式的相關文獻進行可視化的文獻分析研究，有關肺癌早期篩查方式的文獻量巨大，質量參差不齊，通過文獻計量和知識圖譜的方式能夠進行科學聚類和篩選有效文獻，使研究者快速了解當前領域內的研究歷史和研究熱點。與此同時，本文在文獻來源、分析方法、參考內容等方面可能不夠全面或有遺漏，但是通過目前對其文獻的客觀分析，希望能為相關研究提供參考。
利益沖突：無。
作者貢獻：張龍浩、劉丹負責研究設計；李薇、龔小清、李柏宏收集并分析數據；李薇、鄧太兵、魏璦琳撰寫和修改文章；張龍浩、劉丹、蒲劍對文章的相關內容進行指導和修正。
