引用本文： 劉芳, 李建. 非酒精性脂肪性肝臟疾病的疾病負擔及醫療費用控制的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(8): 1115-1120. doi: 10.7507/1007-9424.202204032 復制
2019年的文獻[1]報道，非酒精性脂肪性肝臟疾病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為中國第一大慢性肝臟疾病和健康體檢中肝臟生物化學指標異常的首要原因。2021年的流行病學調查[2-3]結果顯示，NAFLD年發病率逐年上升，與病毒性肝炎導致的肝臟疾病相比，NAFLD進展相對緩慢。NAFLD疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化及肝細胞癌，其中15%～20%的NASH患者可進展為肝硬化或肝癌[4]。隨著NAFLD不斷進展及其發病率持續上升，其疾病負擔將會越來越重。因此，了解NAFLD的疾病負擔，科學有效地預測其發展趨勢將為衛生行政部門政策制定者的決策提供參考資料。
1 NAFLD的流行病學情況
NAFLD在全球的流行情況日益嚴重。2016年美國Younossi等[5]報道，全球NAFLD患病率在2005年為15%、2010年上升為25%，其中NASH增長速率更為明顯，其在2005年為33%、2010年為59.1%；NAFLD患病率在中東和南美地區最高，而在包括中國在內的大部分亞洲國家NAFLD患病率處于中上水平。2019年中國的Li等[6]的一項meta分析報道，NAFLD總患病率在亞洲地區的1999–2005年期間為25.28% ［95%CI（22.42%，28.37%）］，2006–2011年期間上升至28.46% ［95%CI（26.70%，30.29%）］，2012–2017年期間上升至33.90% ［95%CI（31.74%，36.12%）］。在中國，2018年的文獻[7]報道，2016年我國NAFLD患者約為2.43億（患病率約為17.6%），據估計到2030年，隨著肥胖患者增加，我國NAFLD患者將達到3.15億（增幅預計為29.1%），其中50～59歲年齡段患者最多，將超過總患病人數的20%。中國Zhou等[8-9]團隊的2019、2020年關于NAFLD的流行病學調查結果顯示，過去20年（1999–2018年），中國的NAFLD患病率呈逐年增長趨勢，NAFLD整體患病率達29.6%，2010年后增長迅速，2018年達32.9%；此外還發現，中國的NAFLD患病率因民族分布而有差異，如回族、維吾爾族患病率分別高達53.8%、46.6%[8]；就我國地理區域整體分布流行情況而言，北方各省的患病率普遍高于南方各省，其中黑龍江省患病率最高（50.48%），海南省患病率不足10%[10]；在中國香港，學者通過質子磁共振光譜來量化肝臟脂肪變發現NAFLD患病率為28.8%，其中在非肥胖人群中為19.3%，在肥胖人群中為60.5%[11]；中國臺灣地區NAFLD在老年（平均年齡70.3歲）人群中患病率為50.1%[12]。可見，中國NAFLD患病率不低且呈逐年增長趨勢，尤其是2010年后增長迅速，并且中國的NAFLD患病率因民族、地理分布而呈現明顯差異，因此應引起高度重視。
2 NAFLD/NASH導致的疾病負擔
疾病負擔包括疾病的流行病學負擔和經濟負擔。
2.1 NAFLD/NASH的流行病學負擔
NAFLD起病隱匿，肝臟病變進展緩慢，如NASH患者肝纖維化平均7～10年進展一個等級，10～15年內肝硬化發病率為15%～25%[13]。由于人口老齡化、代謝綜合征患者增多等綜合因素，1990–2015年，全球肝癌的發病率增加了75%，其中在東亞地區NAFLD相關肝癌發病率、病死率和生命年數損失負擔最高[14]。2021年文獻[15]報道，全球范圍內由NAFLD導致的肝硬化和肝癌有17萬例，占所有肝硬化和肝癌病例的6.6%；NAFLD導致的肝硬化和肝癌患者病死有16萬例，占所有肝硬化和肝癌病死原因的8.6%。相對于病毒性肝炎等其他病因導致的肝癌，NAFLD導致的肝癌平均發病年齡更大（平均發病年齡73歲，而丙肝導致的肝癌為66歲、乙肝導致的肝癌為70歲）[16]。NAFLD導致的肝癌具有診斷時腫瘤分期更晚、預后更差的特點，部分患者已失去肝移植等根治性手術機會，其中原因可能與NAFLD進展為肝硬化和肝癌較為緩慢有關，部分NAFLD相關的肝癌患者沒有經歷肝硬化的病理生理過程而直接進展為肝癌，導致大部分患者失去早期肝癌篩查的機會。一項meta分析[17]結果顯示，NASH導致的肝癌患者中有大約38%沒有肝硬化背景，而其他肝臟疾病病因導致的肝癌患者中沒有肝硬化者占比約為14%。2007–2017年期間，NAFLD/NASH導致的傷殘調整壽命年增長了23.4%，NAFLD/NASH引起的肝硬化和肝癌導致傷殘調整壽命年增長為37.5%[18]。2009–2019年期間，從全球范圍看，與其他病因相比，NAFLD導致肝硬化和肝癌的發病率（+1.75%比+0.41%）、病死率（+1.54%比+0.07%）和傷殘調整壽命年（+1.14% 比–0.47%）年增長率均增高；而在我國患者中， 其相應的年增長率也均增高（發病率：+2.70%比+0.77%；病死率：+2.66%比+0.37%；傷殘調整壽命年：+1.95%比–0.19%）[15]。
相對于歐美國家，中國NAFLD患者的平均年齡偏小，NAFLD發病時間相對較短，肥胖和糖尿病患者增長高峰相對滯后，預計隨著我國的人口老齡化，未來幾十年我國NAFLD導致的肝硬化和肝癌疾病負擔將越來越重。2018年的研究[19]結果表明，中國大陸和香港地區NAFLD患者中分別有58.9%、46.1%的患者顯現出NASH的形態結構，其中明顯的肝纖維化比例分別為37.2%～40%和13.7%～25%。2015年全球健康評估結果[20]顯示，在中國大陸，11.7%肝硬化和10.5%肝癌死亡患者的病因為NAFLD。預計2016–2030年期間，中國NAFLD導致的失代償肝硬化患者總數將達到75.1萬，NAFLD導致肝癌患者將從2016年的1.4萬增加到2030年的2.6萬（增幅為86%），肝癌患者年發病患者數將從7千增加到1.28萬[7]。
綜上可見，NASH作為NAFLD的一種較嚴重類型，其進展可導致肝硬化和肝癌的發生。與其他病因相比，NAFLD導致肝硬化和肝癌的發病率、病死率和傷殘調整壽命年增長率均增高。相對于歐美國家，中國NAFLD患者的平均年齡偏小，NAFLD發病時間相對較短，肥胖和糖尿病患者增長高峰相對滯后，預計隨著我國的人口老齡化，未來幾十年我國NAFLD導致的肝硬化和肝癌的疾病負擔將越來越重。
2.2 NAFLD/NASH的經濟負擔
在美國的醫療保險人群中，因NAFLD的住院和門診患者顯著增加。2005–2010年期間美國一項針對29 528例NAFLD醫保受益人的調查[21]發現，NAFLD患者在門診就診次數增加了54%，即從2005年的3 585次增加到2010年的6 646次，總費用增加了38%，研究人員進一步發現，收治的NAFLD患者中終末期肝臟疾病的比例大大增加。另一項關于美國和4個歐洲國家（德國、法國、意大利及英國）的Markov模型預測NAFLD經濟負擔的研究[22]中，美國每年用于NAFLD的費用總計約為1 030億美元（每例患者1 613美元），歐洲4國為350億歐元（每例患者354～1 163歐元），同時也發現45～65歲患者的醫療成本最高。有文獻[23]報道，用于NAFLD患者的門診費用也在逐年上漲，在調整通貨膨脹因素后，2005年每例NAFLD患者的年費用為（2 624±3 308）美元，2010年為（3 608±5 132）美元。如果假設NAFLD相關費用的年增長率與肥胖流行率的年增長率相一致，那么預計到2026年，美國用于NAFLD的費用將增加到1.005萬億美元，歐洲4國將增加到3 340億歐元[22]。中國關于NAFLD經濟負擔的研究較少，有一項通過Markov模型預測中國香港地區NASH經濟負擔的研究[24]預測，未來20年（2020–2040年）NASH的總成本估計為13.2億美元，約124例患者需要行肝移植手術，平均每人每年治療費用為257美元，其中80歲以上的患者的人均年治療費用最高，可達295美元。
綜上可見，在美國、歐洲及中國香港，NAFLD的經濟負擔逐年增加，目前中國關于NAFLD經濟負擔的研究較少，以后需要給予更多的關注。
3 兒童和青少年相關NAFLD
文獻[25]報道，美國2～19歲兒童和青少年肥胖率從1960年的5.0%上升到2009–2010年的16.9%。而NAFLD又與肥胖相關，NAFLD相關肝臟或肝外疾病并發癥發生率將顯著提高，因此，NAFLD疾病負擔并不僅限于成年人，并且對于兒童和青少年NAFLD，其發病后自然病程可能伴隨其一生。另有研究[26]表明，兒童及青少年代謝異常和糖尿病的發病率極高。一項文獻[27]匯總分析，全球未成年人的NAFLD患病率為7.6%，而肥胖的青少年NAFLD患病率為34.2%，胰島素抵抗、高血壓和腹型肥胖是NAFLD患兒的典型特征，兒童期和青春期體質量異常增加已被證明不僅會增加其成年階段患NAFLD的風險，還會增加終末期肝病和肝癌的風險。一項通過38年的隨訪研究[28]證實，在青春期末期體質量超重者成年后NAFLD發病率較體質量指數正常者增加64%，且每增加1個體質量指數單位，其NAFLD患病風險增加5%。另一項研究[29]表明，7～13歲學齡兒童，體質量指數z評分每增加一個單位，30年后患肝癌的風險就會增加20%～30%。另有研究[30]發現，患有NAFLD的兒童也有很高風險發生肝外合并癥，如心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、多囊卵巢綜合征、骨質減少癥等。中國NAFLD疾病負擔的研究[9]顯示，2007–2010年期間我國60歲以下人群的NAFLD患病率從17.8%上升到2015–2018年期間的28.7%，與60歲以上人群相比，增長率更高，這一趨勢表明，未來幾十年，兒童和青少年人群中NAFLD發病率的增加將造成嚴重的疾病負擔。可見，兒童和青少年NAFLD的患病情況不容忽視，不僅增加NAFLD的疾病負擔，而且由于兒童及青少年在成年之前就已經患有NAFLD或肥胖癥，其一生中患NAFLD相關肝臟或肝外疾病的風險將顯著升高。
4 NAFLD醫療費用的影響因素
NAFLD的發病率逐年增高，人民的健康保健意識不斷提升，并且伴隨著社會、經濟和科技的進步，新型NAFLD/NASH藥物相繼進入臨床應用，NAFLD整體醫療費用也呈現不斷上升的趨勢[31]。除此之外，由NAFLD診斷產生的間接費用包括缺勤、休假、過早死亡也會加重疾病經濟負擔[32]。NAFLD是肝臟疾病患者中的一個重要群體，且部分患者合并心血管疾病、糖尿病等，治療費用逐年增加，了解患者的醫療費用情況，可以促進醫療資源的合理利用，減少不必要的費用支出。
4.1 健康保健意識的提高與過度醫療
由于非肝硬化NAFLD患者并發肝癌風險較低，目前指南暫不推薦對于尚無肝硬化的NAFLD和NASH患者常規篩查肝癌。然而隨著人民生活水平的提高，患者出于對潛在肝癌發生的擔憂，部分患者和醫生在NAFLD的診治過程中可能會出現過度醫療消費的情況，如：對于非肝硬化NAFLD患者也常規篩查肝癌，選擇增強CT或MRI等費用昂貴的檢查；對輕型NAFLD患者不首選生活方式改變，而是直接選擇藥物治療或肝臟組織活檢等。因此，為了更好地減輕患者家庭的負擔，國家制定了醫療保險制度，制定制度在服務醫患的同時也潛在消耗了一定的醫療衛生資源，增加了醫療支出[33]。
4.2 心血管疾病、糖尿病等合并癥
NAFLD患者中約80%為無炎癥的脂肪肝臟疾病，這類患者心血管疾病、糖尿病的發病率顯著增加，其主要死因為心血管疾病、肝外腫瘤，而炎癥脂肪肝臟疾病即NASH患者的死亡人數排在所有肝臟疾病病因的第3位。NAFLD治療費用不僅受到肝臟疾病的影響，還包括合并疾病的治療費用影響。美國梅奧醫學中心Allen等[34]通過對醫保患者的真實世界研究發現，每個新診斷為NAFLD患者每年的醫療費用為7 804美元，長期的管理費為3 789美元，NAFLD患者的醫療費用顯著高于具有類似合并癥但無NAFLD診斷的患者，其導致醫療費用增加的主要影響因素包括NAFLD相關的肝臟組織活檢、影像學檢測和住院治療費用。
4.3 人口老齡化
NAFLD相關的肝硬化和肝癌通常發生于老年患者，年齡>50歲是NASH患者間隔纖維化和肝硬化的危險因素[13]。隨著中國人口老齡化進程加快，全國第七次人口普查的數據顯示，我國60歲以上人口比例達到18.7%，其中65歲人口比例達到13.5%，預計到2030年中國的老齡化人口將超過2.2億。NAFLD醫療費用支出多集中在晚年，NAFLD相關肝臟疾病與心血管合并癥存在發現時間長、病愈時間長、醫療費用支出較高等特征。隨著老齡化狀態持續發展，糖尿病、心腦血管疾病等慢性疾病患者增加也將導致NAFLD的發病率不斷增長，由此所產生的治療費用也將進一步增加[35]。
總之，NAFLD相關疾病的整體醫療費用呈現不斷上升的趨勢，一方面與患病率逐年上升有關，而另一方面健康保健意識、過度醫療消費、人口老齡化都是影響NAFLD醫療費用增加的重要因素，新型NAFLD/NASH藥物相繼進入臨床應用，也可能成為影響NAFLD醫療費用的重要因素。
5 討論與展望
NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損害，不僅可以導致肝硬化并進展為肝癌，還與代謝綜合征、2型糖尿病、動脈硬化性心血管疾病、結直腸癌等的高發密切相關，對于伴有這些疾病的患者需通過肝功能和B型超聲篩查其是否患有NAFLD[36-37]。
過去20年，隨著乙肝疫苗接種計劃的成功執行和加強輸血、獻血的管控，乙肝和丙肝發病率逐年下降，NAFLD將逐漸取代病毒性肝炎成為我國慢性肝臟疾病最主要的病因。目前，由于我國國民不良的生活方式和飲食習慣的變化、肥胖和代謝性疾病的患病率增長迅速以及我國人口逐漸步入老齡化，NAFLD造成的疾病負擔將日益嚴重，并已成為我國肝臟疾病和代謝領域的新挑戰，對國民健康構成嚴重威脅。當前中國公眾對于NAFLD的認識還不夠全面，對北京市辦公室員工的調查中僅約5%受訪者對于NAFLD有全面的認識和了解，這可能與NAFLD近10年短時間大流行及中國公眾對該病的認識時間不夠有關[9]。而相比于病毒性肝炎，NAFLD相關的研究論文發表情況和注冊的臨床研究不足1/5，NAFLD研究的增速遠遠落后于其發病率增長速度[9]，因此，提高公眾對于NAFLD的認識對于控制該病流行及并發癥至關重要。了解NAFLD的疾病負擔將為疾病防治打下重要基礎，NAFLD的防治不但是臨床醫學問題，而且也是預防醫學、社會醫學和衛生行政主管部門共同面臨的問題。
NASH作為NAFLD的一種進展形式，很大程度影響肝臟疾病相關病死率、健康相關生活質量和疾病經濟負擔。NAFLD患者中全因死亡特別是肝病死亡風險隨著肝纖維化的出現及程度加重而顯著增加[38-39]。肝活檢仍然是診斷NAFLD和區分脂肪變性和NASH的金標準。然而肝活檢和費用及其潛在的并發癥和采樣誤差限制了其在大規模人群篩查中使用。許多用于診斷NAFLD的非侵入性方法正在開發中，不同的方法在診斷NAFLD方面顯示出優勢和局限性。為了提高NASH的診斷效能，血清生物標志物和風險分層算法已經在我國開發并進行小樣本量的測試，在用于臨床之前，還需要在更大規模的人群中進一步驗證。另一方面基于美國肝移植患者的研究[40]表明，2002–2017年，NASH中肝癌的患病率增加了11.5倍，NASH也已成為美國肝癌和肝硬化增長最快的病因。而在中國的肝移植報告中，沒有關于NAFLD的相關報道，可能原因是在登記肝移植的病因時許多患者被歸為肝硬化或者肝癌，導致NAFLD或者NASH不被作為肝移植的病因。關于我國NASH患者肝移植的流行病學調查還需要進一步的統計和分析。
總而言之，我國NAFLD患者人口基數較大，應當制定科學有效的衛生政策來預防和控制NAFLD，加深對NAFLD疾病負擔和醫療費用的認知是發現問題和制定決策的第一步。由于NASH復雜的發病機制和個體異質性較大，目前為止，還沒有用于治療NASH的特效藥物。歐美國家現有的NASH臨床試驗研究中的對象90%以上為歐美人種，這些研究中的藥物用于中國患者的效果和安全性需要進一步驗證。此外，當前我國NAFLD全國流行病學調查數據不夠全面，一部分原因是由于NAFLD缺乏有效而經濟的診斷手段及隨訪手段。下一步為了實現NAFLD的有效控制，臨床醫生與基礎科研工作者可加強相關臨床與基礎研究，包括基于NAFLD及其相關肝硬化和肝癌的遺傳特征、發病機制、藥物研發、早期診斷等。通過臨床和基礎研究的深入，將會加深對NAFLD的全面認識，從而加速制定新的治療策略來控制和預防；同時應當規范醫療機構的診療行為，早期干預NAFLD患者的生活方式，完善醫療保障制度，切實減輕該病的疾病和經濟負擔。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉芳負責文獻檢索和文章撰寫；李建負責論文修改與投稿、質量控制。
志謝 嚴律南教授在文章撰寫中給予了無私幫助和專業指導。
2019年的文獻[1]報道，非酒精性脂肪性肝臟疾病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為中國第一大慢性肝臟疾病和健康體檢中肝臟生物化學指標異常的首要原因。2021年的流行病學調查[2-3]結果顯示，NAFLD年發病率逐年上升，與病毒性肝炎導致的肝臟疾病相比，NAFLD進展相對緩慢。NAFLD疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化及肝細胞癌，其中15%～20%的NASH患者可進展為肝硬化或肝癌[4]。隨著NAFLD不斷進展及其發病率持續上升，其疾病負擔將會越來越重。因此，了解NAFLD的疾病負擔，科學有效地預測其發展趨勢將為衛生行政部門政策制定者的決策提供參考資料。
1 NAFLD的流行病學情況
NAFLD在全球的流行情況日益嚴重。2016年美國Younossi等[5]報道，全球NAFLD患病率在2005年為15%、2010年上升為25%，其中NASH增長速率更為明顯，其在2005年為33%、2010年為59.1%；NAFLD患病率在中東和南美地區最高，而在包括中國在內的大部分亞洲國家NAFLD患病率處于中上水平。2019年中國的Li等[6]的一項meta分析報道，NAFLD總患病率在亞洲地區的1999–2005年期間為25.28% ［95%CI（22.42%，28.37%）］，2006–2011年期間上升至28.46% ［95%CI（26.70%，30.29%）］，2012–2017年期間上升至33.90% ［95%CI（31.74%，36.12%）］。在中國，2018年的文獻[7]報道，2016年我國NAFLD患者約為2.43億（患病率約為17.6%），據估計到2030年，隨著肥胖患者增加，我國NAFLD患者將達到3.15億（增幅預計為29.1%），其中50～59歲年齡段患者最多，將超過總患病人數的20%。中國Zhou等[8-9]團隊的2019、2020年關于NAFLD的流行病學調查結果顯示，過去20年（1999–2018年），中國的NAFLD患病率呈逐年增長趨勢，NAFLD整體患病率達29.6%，2010年后增長迅速，2018年達32.9%；此外還發現，中國的NAFLD患病率因民族分布而有差異，如回族、維吾爾族患病率分別高達53.8%、46.6%[8]；就我國地理區域整體分布流行情況而言，北方各省的患病率普遍高于南方各省，其中黑龍江省患病率最高（50.48%），海南省患病率不足10%[10]；在中國香港，學者通過質子磁共振光譜來量化肝臟脂肪變發現NAFLD患病率為28.8%，其中在非肥胖人群中為19.3%，在肥胖人群中為60.5%[11]；中國臺灣地區NAFLD在老年（平均年齡70.3歲）人群中患病率為50.1%[12]。可見，中國NAFLD患病率不低且呈逐年增長趨勢，尤其是2010年后增長迅速，并且中國的NAFLD患病率因民族、地理分布而呈現明顯差異，因此應引起高度重視。
2 NAFLD/NASH導致的疾病負擔
疾病負擔包括疾病的流行病學負擔和經濟負擔。
2.1 NAFLD/NASH的流行病學負擔
NAFLD起病隱匿，肝臟病變進展緩慢，如NASH患者肝纖維化平均7～10年進展一個等級，10～15年內肝硬化發病率為15%～25%[13]。由于人口老齡化、代謝綜合征患者增多等綜合因素，1990–2015年，全球肝癌的發病率增加了75%，其中在東亞地區NAFLD相關肝癌發病率、病死率和生命年數損失負擔最高[14]。2021年文獻[15]報道，全球范圍內由NAFLD導致的肝硬化和肝癌有17萬例，占所有肝硬化和肝癌病例的6.6%；NAFLD導致的肝硬化和肝癌患者病死有16萬例，占所有肝硬化和肝癌病死原因的8.6%。相對于病毒性肝炎等其他病因導致的肝癌，NAFLD導致的肝癌平均發病年齡更大（平均發病年齡73歲，而丙肝導致的肝癌為66歲、乙肝導致的肝癌為70歲）[16]。NAFLD導致的肝癌具有診斷時腫瘤分期更晚、預后更差的特點，部分患者已失去肝移植等根治性手術機會，其中原因可能與NAFLD進展為肝硬化和肝癌較為緩慢有關，部分NAFLD相關的肝癌患者沒有經歷肝硬化的病理生理過程而直接進展為肝癌，導致大部分患者失去早期肝癌篩查的機會。一項meta分析[17]結果顯示，NASH導致的肝癌患者中有大約38%沒有肝硬化背景，而其他肝臟疾病病因導致的肝癌患者中沒有肝硬化者占比約為14%。2007–2017年期間，NAFLD/NASH導致的傷殘調整壽命年增長了23.4%，NAFLD/NASH引起的肝硬化和肝癌導致傷殘調整壽命年增長為37.5%[18]。2009–2019年期間，從全球范圍看，與其他病因相比，NAFLD導致肝硬化和肝癌的發病率（+1.75%比+0.41%）、病死率（+1.54%比+0.07%）和傷殘調整壽命年（+1.14% 比–0.47%）年增長率均增高；而在我國患者中， 其相應的年增長率也均增高（發病率：+2.70%比+0.77%；病死率：+2.66%比+0.37%；傷殘調整壽命年：+1.95%比–0.19%）[15]。
相對于歐美國家，中國NAFLD患者的平均年齡偏小，NAFLD發病時間相對較短，肥胖和糖尿病患者增長高峰相對滯后，預計隨著我國的人口老齡化，未來幾十年我國NAFLD導致的肝硬化和肝癌疾病負擔將越來越重。2018年的研究[19]結果表明，中國大陸和香港地區NAFLD患者中分別有58.9%、46.1%的患者顯現出NASH的形態結構，其中明顯的肝纖維化比例分別為37.2%～40%和13.7%～25%。2015年全球健康評估結果[20]顯示，在中國大陸，11.7%肝硬化和10.5%肝癌死亡患者的病因為NAFLD。預計2016–2030年期間，中國NAFLD導致的失代償肝硬化患者總數將達到75.1萬，NAFLD導致肝癌患者將從2016年的1.4萬增加到2030年的2.6萬（增幅為86%），肝癌患者年發病患者數將從7千增加到1.28萬[7]。
綜上可見，NASH作為NAFLD的一種較嚴重類型，其進展可導致肝硬化和肝癌的發生。與其他病因相比，NAFLD導致肝硬化和肝癌的發病率、病死率和傷殘調整壽命年增長率均增高。相對于歐美國家，中國NAFLD患者的平均年齡偏小，NAFLD發病時間相對較短，肥胖和糖尿病患者增長高峰相對滯后，預計隨著我國的人口老齡化，未來幾十年我國NAFLD導致的肝硬化和肝癌的疾病負擔將越來越重。
2.2 NAFLD/NASH的經濟負擔
在美國的醫療保險人群中，因NAFLD的住院和門診患者顯著增加。2005–2010年期間美國一項針對29 528例NAFLD醫保受益人的調查[21]發現，NAFLD患者在門診就診次數增加了54%，即從2005年的3 585次增加到2010年的6 646次，總費用增加了38%，研究人員進一步發現，收治的NAFLD患者中終末期肝臟疾病的比例大大增加。另一項關于美國和4個歐洲國家（德國、法國、意大利及英國）的Markov模型預測NAFLD經濟負擔的研究[22]中，美國每年用于NAFLD的費用總計約為1 030億美元（每例患者1 613美元），歐洲4國為350億歐元（每例患者354～1 163歐元），同時也發現45～65歲患者的醫療成本最高。有文獻[23]報道，用于NAFLD患者的門診費用也在逐年上漲，在調整通貨膨脹因素后，2005年每例NAFLD患者的年費用為（2 624±3 308）美元，2010年為（3 608±5 132）美元。如果假設NAFLD相關費用的年增長率與肥胖流行率的年增長率相一致，那么預計到2026年，美國用于NAFLD的費用將增加到1.005萬億美元，歐洲4國將增加到3 340億歐元[22]。中國關于NAFLD經濟負擔的研究較少，有一項通過Markov模型預測中國香港地區NASH經濟負擔的研究[24]預測，未來20年（2020–2040年）NASH的總成本估計為13.2億美元，約124例患者需要行肝移植手術，平均每人每年治療費用為257美元，其中80歲以上的患者的人均年治療費用最高，可達295美元。
綜上可見，在美國、歐洲及中國香港，NAFLD的經濟負擔逐年增加，目前中國關于NAFLD經濟負擔的研究較少，以后需要給予更多的關注。
3 兒童和青少年相關NAFLD
文獻[25]報道，美國2～19歲兒童和青少年肥胖率從1960年的5.0%上升到2009–2010年的16.9%。而NAFLD又與肥胖相關，NAFLD相關肝臟或肝外疾病并發癥發生率將顯著提高，因此，NAFLD疾病負擔并不僅限于成年人，并且對于兒童和青少年NAFLD，其發病后自然病程可能伴隨其一生。另有研究[26]表明，兒童及青少年代謝異常和糖尿病的發病率極高。一項文獻[27]匯總分析，全球未成年人的NAFLD患病率為7.6%，而肥胖的青少年NAFLD患病率為34.2%，胰島素抵抗、高血壓和腹型肥胖是NAFLD患兒的典型特征，兒童期和青春期體質量異常增加已被證明不僅會增加其成年階段患NAFLD的風險，還會增加終末期肝病和肝癌的風險。一項通過38年的隨訪研究[28]證實，在青春期末期體質量超重者成年后NAFLD發病率較體質量指數正常者增加64%，且每增加1個體質量指數單位，其NAFLD患病風險增加5%。另一項研究[29]表明，7～13歲學齡兒童，體質量指數z評分每增加一個單位，30年后患肝癌的風險就會增加20%～30%。另有研究[30]發現，患有NAFLD的兒童也有很高風險發生肝外合并癥，如心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、多囊卵巢綜合征、骨質減少癥等。中國NAFLD疾病負擔的研究[9]顯示，2007–2010年期間我國60歲以下人群的NAFLD患病率從17.8%上升到2015–2018年期間的28.7%，與60歲以上人群相比，增長率更高，這一趨勢表明，未來幾十年，兒童和青少年人群中NAFLD發病率的增加將造成嚴重的疾病負擔。可見，兒童和青少年NAFLD的患病情況不容忽視，不僅增加NAFLD的疾病負擔，而且由于兒童及青少年在成年之前就已經患有NAFLD或肥胖癥，其一生中患NAFLD相關肝臟或肝外疾病的風險將顯著升高。
4 NAFLD醫療費用的影響因素
NAFLD的發病率逐年增高，人民的健康保健意識不斷提升，并且伴隨著社會、經濟和科技的進步，新型NAFLD/NASH藥物相繼進入臨床應用，NAFLD整體醫療費用也呈現不斷上升的趨勢[31]。除此之外，由NAFLD診斷產生的間接費用包括缺勤、休假、過早死亡也會加重疾病經濟負擔[32]。NAFLD是肝臟疾病患者中的一個重要群體，且部分患者合并心血管疾病、糖尿病等，治療費用逐年增加，了解患者的醫療費用情況，可以促進醫療資源的合理利用，減少不必要的費用支出。
4.1 健康保健意識的提高與過度醫療
由于非肝硬化NAFLD患者并發肝癌風險較低，目前指南暫不推薦對于尚無肝硬化的NAFLD和NASH患者常規篩查肝癌。然而隨著人民生活水平的提高，患者出于對潛在肝癌發生的擔憂，部分患者和醫生在NAFLD的診治過程中可能會出現過度醫療消費的情況，如：對于非肝硬化NAFLD患者也常規篩查肝癌，選擇增強CT或MRI等費用昂貴的檢查；對輕型NAFLD患者不首選生活方式改變，而是直接選擇藥物治療或肝臟組織活檢等。因此，為了更好地減輕患者家庭的負擔，國家制定了醫療保險制度，制定制度在服務醫患的同時也潛在消耗了一定的醫療衛生資源，增加了醫療支出[33]。
4.2 心血管疾病、糖尿病等合并癥
NAFLD患者中約80%為無炎癥的脂肪肝臟疾病，這類患者心血管疾病、糖尿病的發病率顯著增加，其主要死因為心血管疾病、肝外腫瘤，而炎癥脂肪肝臟疾病即NASH患者的死亡人數排在所有肝臟疾病病因的第3位。NAFLD治療費用不僅受到肝臟疾病的影響，還包括合并疾病的治療費用影響。美國梅奧醫學中心Allen等[34]通過對醫保患者的真實世界研究發現，每個新診斷為NAFLD患者每年的醫療費用為7 804美元，長期的管理費為3 789美元，NAFLD患者的醫療費用顯著高于具有類似合并癥但無NAFLD診斷的患者，其導致醫療費用增加的主要影響因素包括NAFLD相關的肝臟組織活檢、影像學檢測和住院治療費用。
4.3 人口老齡化
NAFLD相關的肝硬化和肝癌通常發生于老年患者，年齡>50歲是NASH患者間隔纖維化和肝硬化的危險因素[13]。隨著中國人口老齡化進程加快，全國第七次人口普查的數據顯示，我國60歲以上人口比例達到18.7%，其中65歲人口比例達到13.5%，預計到2030年中國的老齡化人口將超過2.2億。NAFLD醫療費用支出多集中在晚年，NAFLD相關肝臟疾病與心血管合并癥存在發現時間長、病愈時間長、醫療費用支出較高等特征。隨著老齡化狀態持續發展，糖尿病、心腦血管疾病等慢性疾病患者增加也將導致NAFLD的發病率不斷增長，由此所產生的治療費用也將進一步增加[35]。
總之，NAFLD相關疾病的整體醫療費用呈現不斷上升的趨勢，一方面與患病率逐年上升有關，而另一方面健康保健意識、過度醫療消費、人口老齡化都是影響NAFLD醫療費用增加的重要因素，新型NAFLD/NASH藥物相繼進入臨床應用，也可能成為影響NAFLD醫療費用的重要因素。
5 討論與展望
NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損害，不僅可以導致肝硬化并進展為肝癌，還與代謝綜合征、2型糖尿病、動脈硬化性心血管疾病、結直腸癌等的高發密切相關，對于伴有這些疾病的患者需通過肝功能和B型超聲篩查其是否患有NAFLD[36-37]。
過去20年，隨著乙肝疫苗接種計劃的成功執行和加強輸血、獻血的管控，乙肝和丙肝發病率逐年下降，NAFLD將逐漸取代病毒性肝炎成為我國慢性肝臟疾病最主要的病因。目前，由于我國國民不良的生活方式和飲食習慣的變化、肥胖和代謝性疾病的患病率增長迅速以及我國人口逐漸步入老齡化，NAFLD造成的疾病負擔將日益嚴重，并已成為我國肝臟疾病和代謝領域的新挑戰，對國民健康構成嚴重威脅。當前中國公眾對于NAFLD的認識還不夠全面，對北京市辦公室員工的調查中僅約5%受訪者對于NAFLD有全面的認識和了解，這可能與NAFLD近10年短時間大流行及中國公眾對該病的認識時間不夠有關[9]。而相比于病毒性肝炎，NAFLD相關的研究論文發表情況和注冊的臨床研究不足1/5，NAFLD研究的增速遠遠落后于其發病率增長速度[9]，因此，提高公眾對于NAFLD的認識對于控制該病流行及并發癥至關重要。了解NAFLD的疾病負擔將為疾病防治打下重要基礎，NAFLD的防治不但是臨床醫學問題，而且也是預防醫學、社會醫學和衛生行政主管部門共同面臨的問題。
NASH作為NAFLD的一種進展形式，很大程度影響肝臟疾病相關病死率、健康相關生活質量和疾病經濟負擔。NAFLD患者中全因死亡特別是肝病死亡風險隨著肝纖維化的出現及程度加重而顯著增加[38-39]。肝活檢仍然是診斷NAFLD和區分脂肪變性和NASH的金標準。然而肝活檢和費用及其潛在的并發癥和采樣誤差限制了其在大規模人群篩查中使用。許多用于診斷NAFLD的非侵入性方法正在開發中，不同的方法在診斷NAFLD方面顯示出優勢和局限性。為了提高NASH的診斷效能，血清生物標志物和風險分層算法已經在我國開發并進行小樣本量的測試，在用于臨床之前，還需要在更大規模的人群中進一步驗證。另一方面基于美國肝移植患者的研究[40]表明，2002–2017年，NASH中肝癌的患病率增加了11.5倍，NASH也已成為美國肝癌和肝硬化增長最快的病因。而在中國的肝移植報告中，沒有關于NAFLD的相關報道，可能原因是在登記肝移植的病因時許多患者被歸為肝硬化或者肝癌，導致NAFLD或者NASH不被作為肝移植的病因。關于我國NASH患者肝移植的流行病學調查還需要進一步的統計和分析。
總而言之，我國NAFLD患者人口基數較大，應當制定科學有效的衛生政策來預防和控制NAFLD，加深對NAFLD疾病負擔和醫療費用的認知是發現問題和制定決策的第一步。由于NASH復雜的發病機制和個體異質性較大，目前為止，還沒有用于治療NASH的特效藥物。歐美國家現有的NASH臨床試驗研究中的對象90%以上為歐美人種，這些研究中的藥物用于中國患者的效果和安全性需要進一步驗證。此外，當前我國NAFLD全國流行病學調查數據不夠全面，一部分原因是由于NAFLD缺乏有效而經濟的診斷手段及隨訪手段。下一步為了實現NAFLD的有效控制，臨床醫生與基礎科研工作者可加強相關臨床與基礎研究，包括基于NAFLD及其相關肝硬化和肝癌的遺傳特征、發病機制、藥物研發、早期診斷等。通過臨床和基礎研究的深入，將會加深對NAFLD的全面認識，從而加速制定新的治療策略來控制和預防；同時應當規范醫療機構的診療行為，早期干預NAFLD患者的生活方式，完善醫療保障制度，切實減輕該病的疾病和經濟負擔。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉芳負責文獻檢索和文章撰寫；李建負責論文修改與投稿、質量控制。
志謝 嚴律南教授在文章撰寫中給予了無私幫助和專業指導。