引用本文： 杜書祥, 張璐璐, 王濤, 梁彥旭, 楊敬舒, 張偉, 吳剛. Siewert Ⅱ/Ⅲ 型食管胃結合部腺癌腹腔各組淋巴結轉移率的meta分析和系統評價. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(11): 1495-1502. doi: 10.7507/1007-9424.202204019 復制
食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）通常指腫瘤中心位于食管胃結合部上下5 cm內并延伸到食管的腺癌。近年來，AEG的發病率在全球呈快速上升趨勢[1-3]。最常采用的AEG分型是由Siewert等[4]于1998年提出，Siewert分型是根據腫瘤中心位置分為3種類型，Siewert Ⅰ型，腫瘤中心位于齒狀線上方且距齒狀線1～5 cm；Siewert Ⅱ型，腫瘤中心位于齒狀線以上1 cm和齒狀線以下2 cm之間；Siewert Ⅲ型，腫瘤中心位于齒狀線以下且距齒狀線2～5 cm。目前，Siewert Ⅰ型AEG的手術方式與淋巴結清掃范圍已基本達成共識，而Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG的淋巴結清掃范圍有一定的爭議[5-13]，尤其是對于遠端胃周淋巴結（No.4d、5和6)的清掃。本研究通過系統分析Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG患者的臨床病理特征，以探討Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG患者腹腔各組淋巴結的轉移情況，以幫助確定最佳的淋巴結清掃范圍。
1 資料與方法
本系統回顧和meta分析是按照PRISMA指南推薦的報告項目進行的。
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究中納入患者經術后病理檢查證實為AEG并評估了受侵淋巴結狀態；② 所納入研究必須包含Siewert Ⅱ型和（或）Ⅲ型患者；③ 病例數至少20例；④ 有患者特征、研究設計、結果等充足的信息。
1.1.2 排除標準
① 關于AEG以外腫瘤的文獻如未侵犯食管胃結合部的食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、賁門下癌或胃間質瘤；② 與各組淋巴結無關的研究；③ 僅報道淋巴結清掃和淋巴結轉移的發生率或百分比而未提供患者數量的研究；④ 個案報道、社論、評論和信件；⑤ 綜述和meta分析；⑥ 重疊研究。
1.1.3 觀察指標
主要觀察指標：AEG各組腹腔淋巴結轉移率；次要觀察指標：影響AEG腹腔淋巴結轉移的危險因素。
1.2 檢索策略
在PubMed、Medline和Cochrane Library中系統檢索建庫至2021年10月1日期間符合要求的已發表文獻，檢索限制為英文、中文、日文、韓文文獻，在檢索過程中對醫學主題術語（醫學主題詞）和布爾運算符（和、或、不）進行了組合使用，以PubMed為例其檢索關鍵詞及檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選和數據提取
在選擇合格的文獻納入研究后，由2名獨立研究者進行數據的提取并檢查所有要納入的結果，與第3位研究者達成共識以盡可能排除潛在差異。提取的變量包括一般研究特征（如作者、發表年份、患者數量、Siewert分型等）以及術后臨床病理特征。
1.4 統計學方法
采用RevMan5.4軟件進行meta分析。根據淋巴結清掃（n）和淋巴結轉移（X）的患者數，通過以下公式計算每組淋巴結轉移率（Pi）=X/n。合并發病率的統計分析使用逆方差方法通過以下公式計算：
。對于影響AEG轉移的可能危險因素使用meta分析，采用Mantel-Haenzel方法得到合并的OR值及95%可信區間（confidence interval，CI），檢驗水準α=0.05。在meta分析中，當統計異質性較低時（P>0.1 或I2<50%）采用固定效應模型分析，當統計異質性較高時（P≥0.1或I2≥50%）采用隨機效應模型分析。納入研究的質量評價由2位獨立研究者使用Cochrane風險偏倚評估工具進行評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
在篩選了查重后的1 324項記錄后，最終共有22項研究共3 934例患者被納入分析，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
本研究共納入22篇文獻，其中21項回顧性研究[3, 6-7, 9-12, 14-27]、1項前瞻性性研究[28]。納入研究的一般特征見表1。共有3 934例患者，其中Siewert Ⅱ型患者2 663例、Siewert Ⅲ型患者908例，Siewert Ⅱ和Ⅲ型合并報道的有363例。納入的研究中大多數排除了接受新輔助化學藥物治療的患者，采用經食管裂孔入路或經胸入路，大多數（2 091例）患者接受了全胃切除術；病理分期中15項研究采用第7版AJCC[6-7, 10-14, 17, 19]/UICC[15-16, 18, 20-21, 23, 28]、2項研究[3, 9]采用JGCA 2010、1項研究[22]采用AJCC第6版、1項研究[22]采用JRSGC 1995、1項研究[26]采用UICC 2002、1項研究[27]采用UICC第5版、1項研究[24]未提及。納入研究的出版年份為2003–2021年，有21項研究來自東亞國家（其中日本13項[3, 9, 15-16, 18-23, 25, 27-28]，中國7項[6-7, 10-12, 17, 24]，韓國1項[14]），其余1項研究來自德國[26]。使用“The Joanna Briggs Institute Critical Appraisal Checklist for Prevalence Studies”評估每項研究的風險偏倚[29]，該清單由9個項目組成，評估研究的內部和外部有效性。經評判納入的22項研究均為低偏倚風險。
表1
納入研究的基本信息
2.3 各組淋巴結轉移情況
Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG各組腹腔淋巴結轉移情況見表2。從表2可見，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的淋巴結轉移率No.1、2、1&2、3、7≥20%，No.4、9、11（11p+11d）、11p、16為10%～20%（含10%），No.4sa、8a、10、11d為5%～10%（含5%），其余均<5%；Siewert Ⅱ型AEG患者的淋巴結轉移率No. 1、2、1&2、3、7≥20%，No.4、9、11（11p+11d）、11p為10%～20%（含10%），No.8a、10為5%～10%（含5%），其余均<5%；Siewert Ⅲ型AEG患者的淋巴結轉移率No.1、2、1&2、3、4、7≥20%，No.11p為10%～20%（含10%），No.4sa、4sb、4d、8a、9、10、11（11p+11d）、11d為5%～10%（含5%），其余均<5%。Siewert Ⅱ、Ⅲ型及 Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的No.5、6、12a淋巴結轉移率均<5%。
表2
Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG腹腔各組淋巴結轉移情況
2.4 AEG患者淋巴結轉移的危險因素分析結果
5篇文獻[6-7, 9, 12, 26]提供了關于AEG患者臨床病理資料與淋巴結轉移關系的數據，對其進行匯總分析的結果見表3。從表3可見，腫瘤大小 ［OR=0.03，95%CI（0.00，0.22），P=0.000 7］、腫瘤侵犯深度［OR=0.07，95%CI （0.03，0.16），P<0.000 001］與Siewert Ⅱ/Ⅲ型 AEG腹腔淋巴結轉移有關，而AEG患者的性別、年齡、腫瘤類型、大體類型、分化程度、淋巴管侵犯與此無關（P>0.05）。
表3
Siewert Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者臨床病理資料與其腹腔淋巴結轉移關系的meta分析結果
3 討論
食管胃交界部的淋巴引流有其自身的特點和規律，其既與食管下段周圍淋巴管相貫通，又與胃體上部、膈肌及裂孔周圍淋巴管密切相通，而其轉移重點在腹腔。Siewert Ⅰ型AEG淋巴結清掃范圍以及手術方式已經基本達成共識[30]。然而Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG的腹腔淋巴結轉移雖然非常普遍，但是腹腔淋巴結如何清掃至今仍未完全達成一致標準。有研究[30]結果表明，Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG復發多為淋巴結、腹膜和肝臟轉移，這與胃癌的結果相類似，此結果似乎提示，對于Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG淋巴結清掃的范圍應與胃癌相似。基于此，本研究對Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG患者的淋巴結轉移規律及影響AEG淋巴結轉移的影響因素進行分析，并對其腹腔淋巴結清掃范圍進行了分析。
從本meta分析結果中可以看出，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG以胃小彎側（No.3）、賁門（No.1&2）、胃左動脈旁（No.7）區域淋巴結轉移為主（均超過20%），這些淋巴結的清掃可能會使患者生存獲益，建議常規清掃；然而腹主動脈周圍（No.16）、肝動脈旁（No.8a）、脾門（No.10）、遠端胃周（No.4d、5、6）淋巴結轉移率總體較低（均未超過10%）；而且比較 Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG各組淋巴結轉移率發現，Siewert Ⅱ型AEG在脾門（No.10）、遠端胃周（No.4d、5、6）均相應低于Siewert Ⅲ型AEG；同時發現，Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG的肝十二指腸韌帶內（No.12a）、腹主動脈周圍（No.16）淋巴結轉移率均為3%。另外，本meta分析對Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者淋巴結轉移的影響因素進行了匯總分析，結果顯示，腫瘤直徑≥2 cm、腫瘤侵犯深度深（T2～T4）與淋巴結轉移風險增加有關。因此，本研究重點討論脾門（No.10）、遠端胃周（No.4d、5、6）、肝十二指腸韌帶內（No.12a）及腹主動脈周圍（No.16）這幾組淋巴結是否應清掃以及什么情況下應該清掃。
3.1 脾門（No.10）淋巴結清掃
研究[31]表明，AEG的脾門（No.10）淋巴結轉移主要發生于晚期如ⅢB和Ⅳ期。根據JCOG0110研究[32]，非大彎側近端胃癌或AEG采取全胃切除+脾切除不但增加了手術并發癥，而且不能提高患者的遠期生存率，因此，第5版日本胃癌治療指南[33]中全胃切除D2淋巴結清掃范圍剔除了No.10淋巴結。本meta分析的合并結果顯示，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者脾門（No.10）淋巴結轉移率約為6%。Meier等[26]的研究顯示，No.10淋巴結轉移率在pT2～4、pT2、pT3期AEG患者中分別為15%、6%、36%，女性、Borrmann Ⅳ型、腫瘤直徑>5 cm、分化程度較差、印戒細胞癌、Lauren彌漫型、術中No.4sa、4sb、10、11p淋巴結腫大或整體腫大淋巴結較多等為No.10淋巴結轉移的危險因素，結果提示，對存在上述情況時應進行No.10淋巴結的清掃。對于早期腫瘤位于胃小彎側時，若未發現No.10淋巴結轉移可不必清掃；對于胃大彎側的近端胃癌，預防性清掃No.10淋巴結是否能改善患者生存尚無證據支持。中國的一項回顧性研究[34]納入了412例腫瘤長徑≥4.0 cm的Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG患者的臨床資料，其結果顯示，Siewert Ⅱ型患者中，保留脾臟No.10淋巴結清掃患者的3年總體生存率和無病生存率分別為72.9%和63.7%，保留脾臟未行No.10淋巴結清掃者分別為65.1%和59.4%，二者比較差異均無統計學意義；Siewert Ⅲ型患者中，保留脾臟No.10淋巴結清掃組患者的3年總體生存率及無病生存率分別為72.4%和68.3%，高于保留脾臟未行No.10淋巴結清掃者的48.3%和42.2%，二者比較差異均有統計學意義，結果提示，腫瘤長徑≥4 cm的Siewert Ⅲ型AEG患者行保留脾臟No.10淋巴結清掃可使其生存獲益。在本研究中匯總分析腫瘤大小對AEG淋巴結轉移率影響的結果發現，腫瘤直徑≥2 cm是淋巴結轉移的危險因素。結合文獻及本研究分析結果認為，在臨床實踐中，對于Siewert Ⅱ型AEG患者可不必行No.10淋巴結清掃；對于Siewert Ⅲ型AEG 患者，若直徑＜2 cm則行近端胃切除+No.1、2、3、4sa、4sb、7、8a、9、11p淋巴結清掃即可，若腫瘤直徑>2 cm行No.10淋巴結清掃或可受益。
3.2 遠端胃周（No.4d、5、6）淋巴結清掃
對于遠端胃周（No.4d、5、6）淋巴結，本meta分析結果顯示，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者總體淋巴結轉移率<5%。日本的一項前瞻性研究[28]結果顯示，Siewert Ⅲ型AEG患者的No.5、6 淋巴結轉移率分別為1.1%、1.7%，Siewert Ⅱ型AEG的No.4d、5、6淋巴結轉移率別分為3%、3%、2%，此屬于第3類（不建議清掃）淋巴結（比率低于5%），該臨界值是根據日本的區域淋巴結分組確定的[35]；日本Yamashita等[36]開展的一項回顧性研究分析了2 807例Siewert Ⅲ型AEG患者的臨床病理資料（腫瘤長徑均<4 cm 的Siewert Ⅲ型且行R0切除），發現無論腫瘤中心位于胃或食管，AEG遠端胃周淋巴結轉移率<1%。Goto等[3]表明，Siewert Ⅱ型AEG的淋巴結轉移率No.5為7%、No.6為0%，建議不進行幽門區（No.5、6）淋巴結常規清掃的近端胃切除術。中國的Cao等[37]研究者也提出，Siewert Ⅱ型AEG的幽門區（No.5、6）淋巴結轉移率較低（No.5為4%、No.6為7%），對其清掃的益處可忽略不計。但在實際臨床工作中，多數臨床醫師仍在手術中選擇清掃該部位淋巴結。根據本meta分析及相關文獻報道結果提示，對于Siewert Ⅱ或Ⅲ型AEG，只要滿足腫瘤長徑<2 cm、T分期較低（T1），可不行遠端胃周（No.4d、5、6）淋巴結清掃。
3.3 肝十二指腸韌帶內（No.12a）淋巴結清掃
關于肝十二指腸韌帶內（沿肝動脈，No.12a）淋巴結，本meta分析結果顯示，Siewert Ⅱ和（或）Ⅲ型AEG患者的No.12a淋巴結轉移率均僅為3%。Zheng等[12]對26例No.12a淋巴結清掃的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的研究結果顯示，無一例No.12a 淋巴結陽性病例。Suh等[14]和Hosoda等[15]對行No.12a淋巴結清掃術的AEG患者進行了研究均得到了相似的結果，無一例No.12a淋巴結陽性。Sao等[9]對51例No.12a 淋巴結清掃患者進行研究，僅有1例No.12a淋巴結陽性，但是研究者并沒有說明該例患者是Ⅱ型還是Ⅲ型。此外中國的另一項337例行根治性切除術后的Siewert Ⅱ型AEG患者的研究[13]中，No.12a淋巴結陽性者9例（2.4%），這9例患者的術后5年生存率為0，提示雖然Siewert Ⅱ型AEG患者的No.12a淋巴結轉移率低，但其預后較差。盡管如此，根據本meta分析及相關文獻報道結果，綜合而言，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者可不必清掃No.12a淋巴結，但此結論仍需更多的前瞻性研究以評估No.12a淋巴結與術后并發癥、生存率的關系。
3.4 腹主動脈周圍（No.16）淋巴結清掃
關于腹主動脈周圍（No.16）淋巴結，一些回顧性研究[23, 38-39]報道了AEG轉移到腹主動脈旁No.16淋巴結發生率高（8%～17%）。但日本的前瞻性研究[28]報道該發生率僅為4.7%（16/344），這種差異可能是研究中的腫瘤大小不同造成的。如JCOG9502試驗[30]中腫瘤的平均大小為6.5 cm，而日本的前瞻性研究[28]中是4.6 cm。由于對No.16淋巴結的研究少且報道的轉移率差別較大，所以需要多樣本、多中心的數據來確認。
綜上，不管是Siewert Ⅱ或Ⅲ型 AEG 患者，應常規解剖并清掃No.1、2、3、4sa、4sb、7、8、9和11p。對于重點討論的幾組淋巴結：① Siewert Ⅱ型以及直徑＜2 cm且腫瘤侵犯深度較淺（T1）的Siewert Ⅲ型AEG患者可不必行No.10淋巴結清掃；② 無論Siewert Ⅱ型還是Ⅲ型AEG，只要滿足腫瘤長徑<2 cm且腫瘤侵犯深度較淺（T1），可不行遠端胃周（No.4d、5、6）淋巴結清掃；③ Siewert Ⅱ或Ⅲ型AEG患者均可不必清掃No.12a淋巴結。不過本研究結論也需要謹慎看待，雖然納入的研究中、日、韓亞洲國家都是胃癌高發國家，具有一定的代表性，但是，本meta分析也有一些缺陷，比如未檢索中文數據庫，限制了一些國家或地區，今后可進一步進行更全面的分析。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：杜書祥和張璐璐撰寫文章；王濤和楊敬舒進行了數據搜索和數據分析；梁彥旭和張偉使用Cochrane風險偏差評估工具進行研究的質量評估。所有作者都對最終文本進行了更正和校對并認可終稿。
食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）通常指腫瘤中心位于食管胃結合部上下5 cm內并延伸到食管的腺癌。近年來，AEG的發病率在全球呈快速上升趨勢[1-3]。最常采用的AEG分型是由Siewert等[4]于1998年提出，Siewert分型是根據腫瘤中心位置分為3種類型，Siewert Ⅰ型，腫瘤中心位于齒狀線上方且距齒狀線1～5 cm；Siewert Ⅱ型，腫瘤中心位于齒狀線以上1 cm和齒狀線以下2 cm之間；Siewert Ⅲ型，腫瘤中心位于齒狀線以下且距齒狀線2～5 cm。目前，Siewert Ⅰ型AEG的手術方式與淋巴結清掃范圍已基本達成共識，而Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG的淋巴結清掃范圍有一定的爭議[5-13]，尤其是對于遠端胃周淋巴結（No.4d、5和6)的清掃。本研究通過系統分析Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG患者的臨床病理特征，以探討Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG患者腹腔各組淋巴結的轉移情況，以幫助確定最佳的淋巴結清掃范圍。
1 資料與方法
本系統回顧和meta分析是按照PRISMA指南推薦的報告項目進行的。
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究中納入患者經術后病理檢查證實為AEG并評估了受侵淋巴結狀態；② 所納入研究必須包含Siewert Ⅱ型和（或）Ⅲ型患者；③ 病例數至少20例；④ 有患者特征、研究設計、結果等充足的信息。
1.1.2 排除標準
① 關于AEG以外腫瘤的文獻如未侵犯食管胃結合部的食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、賁門下癌或胃間質瘤；② 與各組淋巴結無關的研究；③ 僅報道淋巴結清掃和淋巴結轉移的發生率或百分比而未提供患者數量的研究；④ 個案報道、社論、評論和信件；⑤ 綜述和meta分析；⑥ 重疊研究。
1.1.3 觀察指標
主要觀察指標：AEG各組腹腔淋巴結轉移率；次要觀察指標：影響AEG腹腔淋巴結轉移的危險因素。
1.2 檢索策略
在PubMed、Medline和Cochrane Library中系統檢索建庫至2021年10月1日期間符合要求的已發表文獻，檢索限制為英文、中文、日文、韓文文獻，在檢索過程中對醫學主題術語（醫學主題詞）和布爾運算符（和、或、不）進行了組合使用，以PubMed為例其檢索關鍵詞及檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選和數據提取
在選擇合格的文獻納入研究后，由2名獨立研究者進行數據的提取并檢查所有要納入的結果，與第3位研究者達成共識以盡可能排除潛在差異。提取的變量包括一般研究特征（如作者、發表年份、患者數量、Siewert分型等）以及術后臨床病理特征。
1.4 統計學方法
采用RevMan5.4軟件進行meta分析。根據淋巴結清掃（n）和淋巴結轉移（X）的患者數，通過以下公式計算每組淋巴結轉移率（Pi）=X/n。合并發病率的統計分析使用逆方差方法通過以下公式計算：。對于影響AEG轉移的可能危險因素使用meta分析，采用Mantel-Haenzel方法得到合并的OR值及95%可信區間（confidence interval，CI），檢驗水準α=0.05。在meta分析中，當統計異質性較低時（P>0.1 或I2<50%）采用固定效應模型分析，當統計異質性較高時（P≥0.1或I2≥50%）采用隨機效應模型分析。納入研究的質量評價由2位獨立研究者使用Cochrane風險偏倚評估工具進行評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
在篩選了查重后的1 324項記錄后，最終共有22項研究共3 934例患者被納入分析，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
本研究共納入22篇文獻，其中21項回顧性研究[3, 6-7, 9-12, 14-27]、1項前瞻性性研究[28]。納入研究的一般特征見表1。共有3 934例患者，其中Siewert Ⅱ型患者2 663例、Siewert Ⅲ型患者908例，Siewert Ⅱ和Ⅲ型合并報道的有363例。納入的研究中大多數排除了接受新輔助化學藥物治療的患者，采用經食管裂孔入路或經胸入路，大多數（2 091例）患者接受了全胃切除術；病理分期中15項研究采用第7版AJCC[6-7, 10-14, 17, 19]/UICC[15-16, 18, 20-21, 23, 28]、2項研究[3, 9]采用JGCA 2010、1項研究[22]采用AJCC第6版、1項研究[22]采用JRSGC 1995、1項研究[26]采用UICC 2002、1項研究[27]采用UICC第5版、1項研究[24]未提及。納入研究的出版年份為2003–2021年，有21項研究來自東亞國家（其中日本13項[3, 9, 15-16, 18-23, 25, 27-28]，中國7項[6-7, 10-12, 17, 24]，韓國1項[14]），其余1項研究來自德國[26]。使用“The Joanna Briggs Institute Critical Appraisal Checklist for Prevalence Studies”評估每項研究的風險偏倚[29]，該清單由9個項目組成，評估研究的內部和外部有效性。經評判納入的22項研究均為低偏倚風險。
表1
納入研究的基本信息
2.3 各組淋巴結轉移情況
Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG各組腹腔淋巴結轉移情況見表2。從表2可見，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的淋巴結轉移率No.1、2、1&2、3、7≥20%，No.4、9、11（11p+11d）、11p、16為10%～20%（含10%），No.4sa、8a、10、11d為5%～10%（含5%），其余均<5%；Siewert Ⅱ型AEG患者的淋巴結轉移率No. 1、2、1&2、3、7≥20%，No.4、9、11（11p+11d）、11p為10%～20%（含10%），No.8a、10為5%～10%（含5%），其余均<5%；Siewert Ⅲ型AEG患者的淋巴結轉移率No.1、2、1&2、3、4、7≥20%，No.11p為10%～20%（含10%），No.4sa、4sb、4d、8a、9、10、11（11p+11d）、11d為5%～10%（含5%），其余均<5%。Siewert Ⅱ、Ⅲ型及 Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的No.5、6、12a淋巴結轉移率均<5%。
表2
Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG腹腔各組淋巴結轉移情況
2.4 AEG患者淋巴結轉移的危險因素分析結果
5篇文獻[6-7, 9, 12, 26]提供了關于AEG患者臨床病理資料與淋巴結轉移關系的數據，對其進行匯總分析的結果見表3。從表3可見，腫瘤大小 ［OR=0.03，95%CI（0.00，0.22），P=0.000 7］、腫瘤侵犯深度［OR=0.07，95%CI （0.03，0.16），P<0.000 001］與Siewert Ⅱ/Ⅲ型 AEG腹腔淋巴結轉移有關，而AEG患者的性別、年齡、腫瘤類型、大體類型、分化程度、淋巴管侵犯與此無關（P>0.05）。
表3
Siewert Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者臨床病理資料與其腹腔淋巴結轉移關系的meta分析結果
3 討論
食管胃交界部的淋巴引流有其自身的特點和規律，其既與食管下段周圍淋巴管相貫通，又與胃體上部、膈肌及裂孔周圍淋巴管密切相通，而其轉移重點在腹腔。Siewert Ⅰ型AEG淋巴結清掃范圍以及手術方式已經基本達成共識[30]。然而Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG的腹腔淋巴結轉移雖然非常普遍，但是腹腔淋巴結如何清掃至今仍未完全達成一致標準。有研究[30]結果表明，Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG復發多為淋巴結、腹膜和肝臟轉移，這與胃癌的結果相類似，此結果似乎提示，對于Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG淋巴結清掃的范圍應與胃癌相似。基于此，本研究對Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG患者的淋巴結轉移規律及影響AEG淋巴結轉移的影響因素進行分析，并對其腹腔淋巴結清掃范圍進行了分析。
從本meta分析結果中可以看出，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG以胃小彎側（No.3）、賁門（No.1&2）、胃左動脈旁（No.7）區域淋巴結轉移為主（均超過20%），這些淋巴結的清掃可能會使患者生存獲益，建議常規清掃；然而腹主動脈周圍（No.16）、肝動脈旁（No.8a）、脾門（No.10）、遠端胃周（No.4d、5、6）淋巴結轉移率總體較低（均未超過10%）；而且比較 Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG各組淋巴結轉移率發現，Siewert Ⅱ型AEG在脾門（No.10）、遠端胃周（No.4d、5、6）均相應低于Siewert Ⅲ型AEG；同時發現，Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG的肝十二指腸韌帶內（No.12a）、腹主動脈周圍（No.16）淋巴結轉移率均為3%。另外，本meta分析對Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者淋巴結轉移的影響因素進行了匯總分析，結果顯示，腫瘤直徑≥2 cm、腫瘤侵犯深度深（T2～T4）與淋巴結轉移風險增加有關。因此，本研究重點討論脾門（No.10）、遠端胃周（No.4d、5、6）、肝十二指腸韌帶內（No.12a）及腹主動脈周圍（No.16）這幾組淋巴結是否應清掃以及什么情況下應該清掃。
3.1 脾門（No.10）淋巴結清掃
研究[31]表明，AEG的脾門（No.10）淋巴結轉移主要發生于晚期如ⅢB和Ⅳ期。根據JCOG0110研究[32]，非大彎側近端胃癌或AEG采取全胃切除+脾切除不但增加了手術并發癥，而且不能提高患者的遠期生存率，因此，第5版日本胃癌治療指南[33]中全胃切除D2淋巴結清掃范圍剔除了No.10淋巴結。本meta分析的合并結果顯示，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者脾門（No.10）淋巴結轉移率約為6%。Meier等[26]的研究顯示，No.10淋巴結轉移率在pT2～4、pT2、pT3期AEG患者中分別為15%、6%、36%，女性、Borrmann Ⅳ型、腫瘤直徑>5 cm、分化程度較差、印戒細胞癌、Lauren彌漫型、術中No.4sa、4sb、10、11p淋巴結腫大或整體腫大淋巴結較多等為No.10淋巴結轉移的危險因素，結果提示，對存在上述情況時應進行No.10淋巴結的清掃。對于早期腫瘤位于胃小彎側時，若未發現No.10淋巴結轉移可不必清掃；對于胃大彎側的近端胃癌，預防性清掃No.10淋巴結是否能改善患者生存尚無證據支持。中國的一項回顧性研究[34]納入了412例腫瘤長徑≥4.0 cm的Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG患者的臨床資料，其結果顯示，Siewert Ⅱ型患者中，保留脾臟No.10淋巴結清掃患者的3年總體生存率和無病生存率分別為72.9%和63.7%，保留脾臟未行No.10淋巴結清掃者分別為65.1%和59.4%，二者比較差異均無統計學意義；Siewert Ⅲ型患者中，保留脾臟No.10淋巴結清掃組患者的3年總體生存率及無病生存率分別為72.4%和68.3%，高于保留脾臟未行No.10淋巴結清掃者的48.3%和42.2%，二者比較差異均有統計學意義，結果提示，腫瘤長徑≥4 cm的Siewert Ⅲ型AEG患者行保留脾臟No.10淋巴結清掃可使其生存獲益。在本研究中匯總分析腫瘤大小對AEG淋巴結轉移率影響的結果發現，腫瘤直徑≥2 cm是淋巴結轉移的危險因素。結合文獻及本研究分析結果認為，在臨床實踐中，對于Siewert Ⅱ型AEG患者可不必行No.10淋巴結清掃；對于Siewert Ⅲ型AEG 患者，若直徑＜2 cm則行近端胃切除+No.1、2、3、4sa、4sb、7、8a、9、11p淋巴結清掃即可，若腫瘤直徑>2 cm行No.10淋巴結清掃或可受益。
3.2 遠端胃周（No.4d、5、6）淋巴結清掃
對于遠端胃周（No.4d、5、6）淋巴結，本meta分析結果顯示，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者總體淋巴結轉移率<5%。日本的一項前瞻性研究[28]結果顯示，Siewert Ⅲ型AEG患者的No.5、6 淋巴結轉移率分別為1.1%、1.7%，Siewert Ⅱ型AEG的No.4d、5、6淋巴結轉移率別分為3%、3%、2%，此屬于第3類（不建議清掃）淋巴結（比率低于5%），該臨界值是根據日本的區域淋巴結分組確定的[35]；日本Yamashita等[36]開展的一項回顧性研究分析了2 807例Siewert Ⅲ型AEG患者的臨床病理資料（腫瘤長徑均<4 cm 的Siewert Ⅲ型且行R0切除），發現無論腫瘤中心位于胃或食管，AEG遠端胃周淋巴結轉移率<1%。Goto等[3]表明，Siewert Ⅱ型AEG的淋巴結轉移率No.5為7%、No.6為0%，建議不進行幽門區（No.5、6）淋巴結常規清掃的近端胃切除術。中國的Cao等[37]研究者也提出，Siewert Ⅱ型AEG的幽門區（No.5、6）淋巴結轉移率較低（No.5為4%、No.6為7%），對其清掃的益處可忽略不計。但在實際臨床工作中，多數臨床醫師仍在手術中選擇清掃該部位淋巴結。根據本meta分析及相關文獻報道結果提示，對于Siewert Ⅱ或Ⅲ型AEG，只要滿足腫瘤長徑<2 cm、T分期較低（T1），可不行遠端胃周（No.4d、5、6）淋巴結清掃。
3.3 肝十二指腸韌帶內（No.12a）淋巴結清掃
關于肝十二指腸韌帶內（沿肝動脈，No.12a）淋巴結，本meta分析結果顯示，Siewert Ⅱ和（或）Ⅲ型AEG患者的No.12a淋巴結轉移率均僅為3%。Zheng等[12]對26例No.12a淋巴結清掃的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的研究結果顯示，無一例No.12a 淋巴結陽性病例。Suh等[14]和Hosoda等[15]對行No.12a淋巴結清掃術的AEG患者進行了研究均得到了相似的結果，無一例No.12a淋巴結陽性。Sao等[9]對51例No.12a 淋巴結清掃患者進行研究，僅有1例No.12a淋巴結陽性，但是研究者并沒有說明該例患者是Ⅱ型還是Ⅲ型。此外中國的另一項337例行根治性切除術后的Siewert Ⅱ型AEG患者的研究[13]中，No.12a淋巴結陽性者9例（2.4%），這9例患者的術后5年生存率為0，提示雖然Siewert Ⅱ型AEG患者的No.12a淋巴結轉移率低，但其預后較差。盡管如此，根據本meta分析及相關文獻報道結果，綜合而言，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者可不必清掃No.12a淋巴結，但此結論仍需更多的前瞻性研究以評估No.12a淋巴結與術后并發癥、生存率的關系。
3.4 腹主動脈周圍（No.16）淋巴結清掃
關于腹主動脈周圍（No.16）淋巴結，一些回顧性研究[23, 38-39]報道了AEG轉移到腹主動脈旁No.16淋巴結發生率高（8%～17%）。但日本的前瞻性研究[28]報道該發生率僅為4.7%（16/344），這種差異可能是研究中的腫瘤大小不同造成的。如JCOG9502試驗[30]中腫瘤的平均大小為6.5 cm，而日本的前瞻性研究[28]中是4.6 cm。由于對No.16淋巴結的研究少且報道的轉移率差別較大，所以需要多樣本、多中心的數據來確認。
綜上，不管是Siewert Ⅱ或Ⅲ型 AEG 患者，應常規解剖并清掃No.1、2、3、4sa、4sb、7、8、9和11p。對于重點討論的幾組淋巴結：① Siewert Ⅱ型以及直徑＜2 cm且腫瘤侵犯深度較淺（T1）的Siewert Ⅲ型AEG患者可不必行No.10淋巴結清掃；② 無論Siewert Ⅱ型還是Ⅲ型AEG，只要滿足腫瘤長徑<2 cm且腫瘤侵犯深度較淺（T1），可不行遠端胃周（No.4d、5、6）淋巴結清掃；③ Siewert Ⅱ或Ⅲ型AEG患者均可不必清掃No.12a淋巴結。不過本研究結論也需要謹慎看待，雖然納入的研究中、日、韓亞洲國家都是胃癌高發國家，具有一定的代表性，但是，本meta分析也有一些缺陷，比如未檢索中文數據庫，限制了一些國家或地區，今后可進一步進行更全面的分析。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：杜書祥和張璐璐撰寫文章；王濤和楊敬舒進行了數據搜索和數據分析；梁彥旭和張偉使用Cochrane風險偏差評估工具進行研究的質量評估。所有作者都對最終文本進行了更正和校對并認可終稿。
