引用本文： 郭瓊, 趙晴雯, 顧先林, 蔣桂昱, 馮堃, 龍囿霖, 林逸飛, 黃進, 杜亮. 經心腔內與經食管超聲心動圖引導下左心耳封堵術的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(11): 1492-1502. doi: 10.7507/1007-4848.202208045 復制
心房顫動（房顫）是臨床上常見的心律失常，全球人群患病率為0.51%，房顫時心房不規則收縮，血流可能會減慢或聚集而導致血栓形成[1-3]。因此，房顫患者具有較大的血栓栓塞風險[4]。口服抗凝劑是預防房顫患者卒中和全身性血栓栓塞的首選方法，但其存在出血風險高、患者不依從和藥物相互作用等問題[5-6]。由于非瓣膜性房顫患者90%的左側心臟血栓來源于左心耳[2, 7]，目前，左心耳封堵術（left atrial appendage occlusion，LAAO）已成為口服抗凝劑有效的替代方案，主要用于卒中風險較高且無法接受長期口服抗凝劑治療的非瓣膜性房顫患者[5, 8]。LAAO是經介入手術采用封堵器堵塞左心耳，以預防血栓形成、降低血栓栓塞風險[9]。
透視輔助的經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）是目前引導LAAO術中成像的金標準手段，其能提供高清圖像且成本低[10-11]，但TEE需氣管插管和全身麻醉或深度鎮靜，這不但需要專人操作，而且可能增加并發癥發生風險，如誤吸和食管損傷[7, 12]，同時伴隨患者不適感，影響患者滿意度[6, 10]。因此，近年來，有研究提出心腔內超聲心動圖（intracardiac echocardiography，ICE）作為TEE的替代成像方式[4, 11, 13]，因為ICE可在局部麻醉或適度鎮靜下使用，無需全身麻醉[6]。但ICE也存在視野受限和導管成本高等問題。既往已有不少學者開展ICE與TEE引導LAAO術中成像的比較研究，但結果存在差異。本研究旨在采用Meta分析方法，系統比較ICE和TEE引導LAAO術中成像的安全性、有效性和經濟性，以期為LAAO術中成像方式的選擇提供證據支撐。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究。
1.1.2 研究對象
行LAAO的房顫患者，年齡、性別和國籍不限。
1.1.3 干預措施
干預組采用ICE引導LAAO術中成像；對照組采用TEE引導LAAO術中成像。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括技術成功率和總體并發癥，次要結局指標包括單個并發癥（包括心包積液/心臟壓塞、器械栓塞、器械周圍漏、器械相關血栓、卒中、血管并發癥和出血）、導管室內總時間、手術時間、透視時間、造影劑劑量、X線曝光量、住院時間和經濟學相關指標（包括總費用、專業費用、住院費用和住院成本）。其中技術成功率指左心耳封堵器成功植入，且未出現裝置相關并發癥；總體并發癥包括心包積液/心臟壓塞、器械栓塞、器械相關血栓、器械周圍漏、卒中/短暫性腦缺血發作、血管并發癥、出血和死亡等；血管并發癥包括腹股溝血腫、動靜脈瘺、假性動脈瘤和穿刺部位出血等[14]；導管室內總時間指從到達導管室到離開導管室的總時間；手術時間指從靜脈穿刺到血管閉合的總時間。
1.1.5 排除標準
① 術前TEE或CT檢查發現心內血栓的患者； ② 會議摘要，無法提取數據；③ 重復發表文獻。
1.2 文獻檢索
檢索在線電子數據庫：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Database）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。中文檢索詞包括：心腔內超聲、心內超聲、心腔超聲、經食管超聲、左心耳封堵術。英文檢索詞包括：intracardiac echocardiography、transesophageal echocardiography、 left atrial appendage occlusion、left atrial appendage closure。檢索時限為從建庫至 2022 年6月 15日，并追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關比較研究。以PubMed為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選及資料提取
根據制定的納入排除標準，由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則通過討論或咨詢第3位研究者解決。文獻篩選時，首先閱讀題目及摘要，然后對相關文獻進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。數據提取主要提取：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、國家地區、研究設計類型等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、患者性別、年齡等；③ 干預措施相關特征，包括ICE導管類型和位置、左心耳封堵器類型等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。對僅報告結果效應值的中位數和四分位數間距或范圍的研究，采用相應公式將結果效應量轉換為均數和標準差[15]。
1.4 納入研究的方法學質量評價
由2位研究者獨立采用ROBINS-I量表和Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評價工具分別對納入的觀察性研究和RCT的偏倚風險進行評價。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.3軟件進行 Meta 分析。對于具有零事件的研究，采用連續性校正法（加0.5）處理后，采用R 4.0.3軟件進行合并分析[16]。計量資料采用均數差（mean difference，MD）及95%置信區間（confidence interval，CI）表示，計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）和 95%CI表示。采用χ2檢驗判斷研究間的異質性（檢驗水準α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2>50%），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型；反之，采用固定效應模型。本研究通過剔除回顧性隊列研究實施敏感性分析，并分別對不同左心耳封堵器類型和ICE導管類型進行亞組分析。對于納入≥10個研究的結局指標，采用漏斗圖和Egger檢驗評估發表偏倚（檢驗水準 α=0.05）。采用TSA 0.9.5.10軟件對各指標的Meta分析納入研究進行樣本量估計（α=0.05，β=0.20）[17-18]。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢索出235篇相關文獻，剔重后剩余169篇，閱讀標題和摘要排除101篇，剩余68篇研究進一步閱讀全文篩選，最終納入14篇[4, 7, 11, 19-29]，共6 599例患者，其中ICE組1502例，TEE組5097例，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*PubMed （
2.2 納入研究基本特征
納入研究均為隊列研究，其中7個為前瞻性隊列研究[19, 22-23, 25-27, 29]。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 偏倚風險評價結果
ROBINS-I評價結果顯示，3篇（21.4%）研究[11, 24, 28]為低偏倚風險，3篇（21.4%）[21, 25, 29]為高偏倚風險，剩余研究（57.1%）[4, 7, 19-20, 22-23, 26-27]為中度偏倚風險。主要體現在混雜偏倚和結果選擇性報告偏倚方面；見表2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta分析結果
2.4.1 主要結局指標
2.4.1.1 技術成功率
共納入12個研究[4, 7, 11, 19-24, 26-27, 29]， 包含ICE組1071例患者和TEE組4 566例患者。其中4個研究[19, 23-24, 26]顯示ICE組和TEE組的技術成功率均為100%，所有納入研究的固定效應模型Meta分析結果顯示ICE組與TEE組之間差異無統計學意義［RR=1.01，95%CI （1.00，1.02），P=0.24］；見圖2a。
圖2
ICE組與TEE組主要結局指標比較的Meta分析
a：技術成功率；b：總體并發癥
2.4.1.2 總體并發癥
共納入14個研究[4, 7, 11, 19-29]，包含ICE組1496例患者和TEE組5091例患者。納入研究的固定效應模型Meta分析結果顯示ICE組與TEE組之間差異無統計學意義［RR=0.95，95%CI （0.82，1.09）， P=0.46］；見圖2b。
2.4.2 次要結局指標
2.4.2.1 單個并發癥
共11個研究[4, 7, 11, 19-20, 22-25, 27-28]報告心包積液/心臟壓塞，包含ICE組1261例患者和TEE組2467例患者，其固定效應模型Meta分析結果顯示ICE組比TEE組顯著更高［RR=1.57，95%CI （1.01，2.45），P=0.048］。此外，本研究還分別定量分析了其它并發癥，包括器械栓塞、器械周圍漏、器械相關血栓、卒中、血管并發癥和出血，Meta分析結果均顯示ICE組與TEE組差異無統計學意義；見表3。
表3
ICE組與TEE組次要結局指標比較的Meta分析結果
2.4.2.2 導管室內總時間
共納入4個研究[7, 20, 24, 27], 包含ICE組427例患者和TEE組403例患者。納入研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示ICE組的導管室內總時間顯著短于TEE組［MD=–33.47 min，95%CI （–41.20，–25.73），P<0.00001］；見表3。
2.4.2.3 手術時間
共納入10個研究[4, 7, 11, 19-20, 22, 24-26]，包含ICE組826例患者和TEE組2133例患者。納入研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示ICE組與TEE組之間差異無統計學意義［MD=0.62 min，95%CI （–6.44，7.68），P=0.86］；見表3。
2.4.2.4 透視時間
共納入12個研究[4, 7, 11, 19-27]，包含ICE組1012例患者和TEE組2194例患者。納入研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示ICE組與TEE組之間差異無統計學意義［MD=–0.30 min，95%CI（–1.77，1.17），P=0.69］；見表3。
2.4.2.5 造影劑劑量
共納入7個研究[7, 19-20, 22-23, 26-27]，包含ICE組669例患者和TEE組1431例患者。納入研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示ICE組與TEE組之間差異無統計學意義［MD=–3.91 mL，95%CI （–12.44，4.63），P=0.37］；見表3。
2.4.2.6 X線曝光量
共納入3個研究[4, 25-26]，包含ICE組199例患者和TEE組307例患者。納入研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示ICE組比TEE組的X線曝光量顯著更低［MD=–170.20 mGy，95%CI （–309.79，–30.62），P=0.02］；見表3。
2.4.2.7 住院時間
共納入6個研究[7, 19-20, 22-23，28]，包含ICE組1440例患者和TEE組721例患者。由于納入研究報告數據無法轉換為均數和標準差，故未實施Meta分析。Morcos等[28]的研究顯示無論是否進行基線特征匹配，TEE組的住院時間均顯著短于ICE組（P<0.001），其余5個研究則均顯示兩組無顯著差異。
2.4.2.8 經濟學相關指標
共3個納入研究[7, 24, 28]報告了ICE和TEE的經濟學相關指標，包括總費用、專業費用（如ICE特有的超聲導管費和TEE特有的麻醉費用等）、住院費用和住院成本。其中，關于專業費用，2項研究[7, 24]均顯示ICE組顯著低于TEE組。對于住院成本和住院費用，Morcos等[28]和Alkhouli等[7]發現ICE組顯著高于TEE組，而Hemam等[24]發現兩組均相似。對于總費用，Alkhouli等[7]發現兩組無顯著差異，而Hemam等[24]發現TEE組顯著更高；見表4。
表4
ICE組和TEE組的經濟學相關指標結果
2.4.3 亞組分析
根據ICE導管類型不同，分為AcuNav?[4, 11, 19, 23]、ViewFlex Xtra?[20, 22, 27]和SoundStar?[25]3組，除SoundStar?組納入1個研究[25]顯示ICE組透視時間短于TEE組［MD=–2.10 min，95%CI （–3.20，–1.00），P=0.0002］，以及3個亞組均顯示ICE組的心包積液/心臟壓塞發生率與TEE組無顯著差異，與總體分析結果不同外，其余各亞組各結局指標的Meta分析結果均與總體結果一致。
根據左心耳封堵器類型不同，分為Watchman?[7, 19, 24, 26, 29]和Amulet?[22-23]兩組，除Amulet?組納入1個研究[22]顯示ICE組手術時間長于TEE組［MD=7.00 min，95%CI （1.51，12.49），P=0.01］，以及Watchman?組和Amulet?組都顯示ICE組的心包積液/心臟壓塞發生率與TEE組無顯著差異外，其余各亞組各結局指標的Meta分析結果均與總體結果一致。
2.4.4 敏感性分析
僅納入7個前瞻性隊列研究[19, 22-23, 25-27, 29]進行敏感性分析，Meta分析結果顯示ICE組與TEE組在技術成功率、總體并發癥、器械栓塞、器械周圍漏、器械相關血栓、卒中、血管并發癥、出血、手術時間、透視時間和造影劑劑量方面差異仍無統計學意義。ICE組的導管室內總時間和X線曝光量仍顯著少于TEE組。但敏感性分析納入4個研究[19, 22, 25, 27]，結果顯示ICE組與TEE組的心包積液/心臟壓塞發生率差異無統計學意義［RR=1.31，95%CI （0.62，2.75），P=0.48］。
2.5 發表偏倚
漏斗圖和Egger檢驗均未發現技術成功率（t=0.93，P=0.37）、總體并發癥（t=–0.83，P=0.42）、心包積液/心臟壓塞（t=–1.16，P=0.28）、器械栓塞（t=0.74，P=0.48）、卒中（t=0.49，P=0.64）、手術時間（t=0.35，P=0.73）和透視時間（t=0.80，P=0.44）有明顯的發表偏倚；見圖3。
圖3
ICE組與TEE組各結局指標比較的漏斗圖
a：技術成功率；b：總體并發癥；c：心包積液/心臟壓塞；d：器械栓塞；e：卒中；f：手術時間；g：透視時間
2.6 試驗序貫分析
技術成功率、器械栓塞、器械周圍漏、器械相關血栓、卒中、血管并發癥、出血、手術時間、透視時間和造影劑劑量的TSA結果均顯示累計Z值既未穿過傳統界值和TSA界值，也未達到期望信息量（required information size，RIS），因此， 兩組可能差異無統計學意義，仍需更多試驗證明。總體并發癥的TSA結果顯示累計的信息量已超過RIS，但兩組差異仍無統計學意義，可認為ICE組與TEE組差異無統計學意義；見圖4a。心包積液/心臟壓塞的TSA結果顯示累計Z值穿過傳統界值，但未跨過TSA界值，且未達到RIS，因此，可能得到假陽性結論，需更多試驗證明；見圖4b。導管室內總時間和X線曝光量的TSA結果顯示累計Z值同時穿過傳統界值和TSA界值，雖累計信息量未達到RIS，但無需更多的試驗，提前得到肯定結論；見圖4c～d。
圖4
TEE組與ICE組比較的試驗序貫分析
a：總體并發癥；b：心包積液/心臟壓塞；c：導管室內總時間；d：X線曝光量
3 討論
本研究共納入14個隊列研究[4, 7, 11, 19-29]，Meta分析結果顯示：ICE和TEE引導LAAO術中成像在技術成功率、總體并發癥、器械栓塞、器械周圍漏、器械相關血栓、卒中、血管并發癥、出血、手術時間、透視時間和造影劑劑量方面差異均無統計學意義，但ICE組的導管室內總時間和X線曝光量低于TEE組，而心包積液/心臟壓塞發生率高于TEE組。基于前瞻性隊列研究開展的敏感性分析，以及根據ICE導管類型和左心耳封堵器類型不同開展的亞組分析發現，除心包積液/心臟壓塞指標外，其余指標均得出相似結果。多數納入研究顯示住院時間兩組無差異，基于美國的費用數據分析顯示ICE與TEE總費用相當，甚至更低。
ICE和TEE引導LAAO的技術成功率均較高，所有納入原始研究均顯示兩組差異無統計學意義。關于并發癥，基于目前已有研究的匯總結果顯示兩組總體并發癥發生率差異無統計學意義，但ICE組的心包積液/心臟壓塞發生風險比TEE組可能更高，不過亞組分析和敏感性分析均未發現兩組心包積液/心臟壓塞發生風險差異有統計學意義，同時TSA顯示Meta分析樣本量不足，且結果可信區間較寬，其下限接近無效線，需納入更多研究進一步證實。我們分析ICE組的心包積液/心臟壓塞發生率更高的可能原因如下：① ICE在心內實時監測更易發現早期心包積液，診斷靈敏度更高；② 可能與導管類型有關，三維成像的ICE導管可能發生率更低，但亞組數據有限，尚難以評估；③ ICE可能用于病情更重的患者。
由于TEE引導LAAO需要全身麻醉，術前麻醉和術后恢復都需一定時間，故所有研究都顯示TEE組的導管室內總時間顯著長于ICE組。ICE組的導管室內總時間平均縮短約33 min，可提高醫院導管室周轉率。另外，ICE組和TEE組均在術中進行透視，所需透視時間和造影劑劑量差異無統計學意義，但ICE組具有更低的X線曝光量，甚至可實現零射線[30]，以減少輻射所致損傷。對于某些特殊人群，如造影劑過敏人群和不能接受X線的人群等，只能選擇ICE引導LAAO成像。此外，ICE組無需全身麻醉，一方面手術全程由心內科醫生獨自完成，無需與麻醉醫生預約時間，簡化手術流程；另一方面對于全身麻醉風險大的老年或虛弱人群，ICE提供了一個替代的選擇。
亞組分析和敏感性分析均顯示兩組的心包積液/心臟壓塞發生率無顯著差異，可能是因為分析納入研究有限，樣本量小，不足以發現兩組差異，也可能是某些類型的封堵器和ICE導管本身導致的心包積液/心臟壓塞風險更低。此外，基于不同導管類型的亞組分析顯示SoundStar?組的透視時間顯著短于TEE組，因為SoundStar?是三維超聲導管，手術過程可實時監控消融導管尖端，故提高了醫生信心以減少輻射暴露。但本研究只有1篇納入研究采用SoundStar?導管，故亞組分析數據有限，有待進一步評估SoundStar?導管的效果。關于左心耳封堵器類型，目前臨床常用的封堵器主要是Watchman?、Amulet?、 ACP?和LAmbreTM?等，其本身具有的引發心包積液和封堵器脫落等潛在風險不同，但多數原始研究同時使用多種封堵器，故本研究難以全面分析不同封堵器的臨床效果。隨著封堵器不斷更新發展，封堵器本身引發的并發癥減少，更利于比較ICE與TEE引導LAAO的安全性。
基于美國的費用數據分析顯示ICE與TEE總費用相當，甚至更低，但在我國由于TEE的全身麻醉費用遠低于ICE導管費用，故臨床實際中使用ICE引導LAAO的總費用可能高于TEE，但目前尚缺乏在國內應用的經濟學比較研究。未來研究應在費用比較的基礎上，開展ICE和TEE的成本效用分析，充分考慮患者對自身健康狀況改善的滿意程度，遴選更具經濟性的LAAO術中成像方式。
TEE是引導LAAO成像的金標準，但其需全身麻醉，具有全身麻醉風險，同時還存在一定的食管內壁血腫、黏膜撕裂和食道穿孔等風險，有研究[31]顯示TEE相關的血腫和黏膜撕裂發生率高達40%。因此，對于某些食管并發癥發生率更高的亞組人群，如年老、體弱且有較高合并癥負擔的患者[31]，使用ICE的風險可能比TEE更低，但目前缺乏優勢亞組人群效果比較研究。此外，患者使用TEE具有明顯的不適感，臨床實際中發現患者滿意度低，目前也缺乏相關研究。
盡管既往已有5篇Meta分析[6, 8, 12-13, 32]關注ICE與TEE引導LAAO的安全性與有效性，但其最新檢索截止時間為2020年6月，而近2年新發表了多篇相關的前瞻性隊列研究。本研究補充納入最新研究，充分關注所有重要結局指標，對多個主要并發癥分別進行定量分析，研究結果更全面客觀，并首次關注經濟學相關指標。此外，本研究還開展了敏感性分析和亞組分析以評估研究結果的穩定性，通過TSA評估Meta分析的樣本量。既往所有Meta分析均顯示ICE與TEE引導LAAO術中成像在手術成功率、手術相關并發癥、手術時間和透視時間方面均無差異，這與本研究結果一致。關于造影劑劑量，Ribeiro等[32]納入2個研究的Meta分析顯示ICE組使用的造影劑劑量比TEE組少，而Jhand等[6]納入5個研究和本研究納入8個研究的合并結果均顯示兩組的造影劑劑量差異無統計學意義。
本研究也存在一些局限性：① 納入研究均為隊列研究，僅1篇研究[28]進行匹配后效果比較，因此，本研究可能引入選擇性偏倚，研究結論需要大樣本RCT進一步驗證；② 部分研究未報告ICE導管類型和左心耳封堵器類型，或者報告同時使用多種類型，導致本研究亞組分析的納入研究有限，部分亞組效果需進一步研究證實；③ 納入研究的隨訪時間各異，可能未觀察到某些重要并發癥而導致偏倚；④ 大部分指標的Meta分析納入病例數未達到足夠樣本量，因此需進一步試驗以擴大樣本量加以證明；⑤ ICE的效果可能與醫生技術水平和偏好相關，但僅1篇研究[22]報告學習曲線和醫生偏好對ICE效果的影響，故本研究無法匯總評估其影響。
綜上所述，與TEE相比，使用ICE引導LAAO術中成像可減少X線曝光量和縮短導管室內總時間，且兩組總體并發癥發生率差異無統計學意義。國外數據顯示使用ICE總費用與TEE相當甚至更低，但缺乏在國內應用的經濟學研究，同時也缺乏針對患者報告結局（如體驗感）的研究。受納入研究樣本量和質量限制，本研究結論尚需要大樣本高質量RCT 加以驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭瓊提出設想，分析數據，撰寫初稿；趙晴雯分析數據，修改論文；顧先林、蔣桂昱提取數據，修改論文；馮堃、龍囿霖、林逸飛修改論文；杜亮、黃進提出設想，審閱及修改論文。
心房顫動（房顫）是臨床上常見的心律失常，全球人群患病率為0.51%，房顫時心房不規則收縮，血流可能會減慢或聚集而導致血栓形成[1-3]。因此，房顫患者具有較大的血栓栓塞風險[4]。口服抗凝劑是預防房顫患者卒中和全身性血栓栓塞的首選方法，但其存在出血風險高、患者不依從和藥物相互作用等問題[5-6]。由于非瓣膜性房顫患者90%的左側心臟血栓來源于左心耳[2, 7]，目前，左心耳封堵術（left atrial appendage occlusion，LAAO）已成為口服抗凝劑有效的替代方案，主要用于卒中風險較高且無法接受長期口服抗凝劑治療的非瓣膜性房顫患者[5, 8]。LAAO是經介入手術采用封堵器堵塞左心耳，以預防血栓形成、降低血栓栓塞風險[9]。
透視輔助的經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）是目前引導LAAO術中成像的金標準手段，其能提供高清圖像且成本低[10-11]，但TEE需氣管插管和全身麻醉或深度鎮靜，這不但需要專人操作，而且可能增加并發癥發生風險，如誤吸和食管損傷[7, 12]，同時伴隨患者不適感，影響患者滿意度[6, 10]。因此，近年來，有研究提出心腔內超聲心動圖（intracardiac echocardiography，ICE）作為TEE的替代成像方式[4, 11, 13]，因為ICE可在局部麻醉或適度鎮靜下使用，無需全身麻醉[6]。但ICE也存在視野受限和導管成本高等問題。既往已有不少學者開展ICE與TEE引導LAAO術中成像的比較研究，但結果存在差異。本研究旨在采用Meta分析方法，系統比較ICE和TEE引導LAAO術中成像的安全性、有效性和經濟性，以期為LAAO術中成像方式的選擇提供證據支撐。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究。
1.1.2 研究對象
行LAAO的房顫患者，年齡、性別和國籍不限。
1.1.3 干預措施
干預組采用ICE引導LAAO術中成像；對照組采用TEE引導LAAO術中成像。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括技術成功率和總體并發癥，次要結局指標包括單個并發癥（包括心包積液/心臟壓塞、器械栓塞、器械周圍漏、器械相關血栓、卒中、血管并發癥和出血）、導管室內總時間、手術時間、透視時間、造影劑劑量、X線曝光量、住院時間和經濟學相關指標（包括總費用、專業費用、住院費用和住院成本）。其中技術成功率指左心耳封堵器成功植入，且未出現裝置相關并發癥；總體并發癥包括心包積液/心臟壓塞、器械栓塞、器械相關血栓、器械周圍漏、卒中/短暫性腦缺血發作、血管并發癥、出血和死亡等；血管并發癥包括腹股溝血腫、動靜脈瘺、假性動脈瘤和穿刺部位出血等[14]；導管室內總時間指從到達導管室到離開導管室的總時間；手術時間指從靜脈穿刺到血管閉合的總時間。
1.1.5 排除標準
① 術前TEE或CT檢查發現心內血栓的患者； ② 會議摘要，無法提取數據；③ 重復發表文獻。
1.2 文獻檢索
檢索在線電子數據庫：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Database）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。中文檢索詞包括：心腔內超聲、心內超聲、心腔超聲、經食管超聲、左心耳封堵術。英文檢索詞包括：intracardiac echocardiography、transesophageal echocardiography、 left atrial appendage occlusion、left atrial appendage closure。檢索時限為從建庫至 2022 年6月 15日，并追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關比較研究。以PubMed為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選及資料提取
根據制定的納入排除標準，由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則通過討論或咨詢第3位研究者解決。文獻篩選時，首先閱讀題目及摘要，然后對相關文獻進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。數據提取主要提取：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、國家地區、研究設計類型等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、患者性別、年齡等；③ 干預措施相關特征，包括ICE導管類型和位置、左心耳封堵器類型等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。對僅報告結果效應值的中位數和四分位數間距或范圍的研究，采用相應公式將結果效應量轉換為均數和標準差[15]。
1.4 納入研究的方法學質量評價
由2位研究者獨立采用ROBINS-I量表和Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評價工具分別對納入的觀察性研究和RCT的偏倚風險進行評價。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.3軟件進行 Meta 分析。對于具有零事件的研究，采用連續性校正法（加0.5）處理后，采用R 4.0.3軟件進行合并分析[16]。計量資料采用均數差（mean difference，MD）及95%置信區間（confidence interval，CI）表示，計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）和 95%CI表示。采用χ2檢驗判斷研究間的異質性（檢驗水準α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2>50%），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型；反之，采用固定效應模型。本研究通過剔除回顧性隊列研究實施敏感性分析，并分別對不同左心耳封堵器類型和ICE導管類型進行亞組分析。對于納入≥10個研究的結局指標，采用漏斗圖和Egger檢驗評估發表偏倚（檢驗水準 α=0.05）。采用TSA 0.9.5.10軟件對各指標的Meta分析納入研究進行樣本量估計（α=0.05，β=0.20）[17-18]。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢索出235篇相關文獻，剔重后剩余169篇，閱讀標題和摘要排除101篇，剩余68篇研究進一步閱讀全文篩選，最終納入14篇[4, 7, 11, 19-29]，共6 599例患者，其中ICE組1502例，TEE組5097例，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*PubMed （
2.2 納入研究基本特征
納入研究均為隊列研究，其中7個為前瞻性隊列研究[19, 22-23, 25-27, 29]。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 偏倚風險評價結果
ROBINS-I評價結果顯示，3篇（21.4%）研究[11, 24, 28]為低偏倚風險，3篇（21.4%）[21, 25, 29]為高偏倚風險，剩余研究（57.1%）[4, 7, 19-20, 22-23, 26-27]為中度偏倚風險。主要體現在混雜偏倚和結果選擇性報告偏倚方面；見表2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta分析結果
2.4.1 主要結局指標
2.4.1.1 技術成功率
共納入12個研究[4, 7, 11, 19-24, 26-27, 29]， 包含ICE組1071例患者和TEE組4 566例患者。其中4個研究[19, 23-24, 26]顯示ICE組和TEE組的技術成功率均為100%，所有納入研究的固定效應模型Meta分析結果顯示ICE組與TEE組之間差異無統計學意義［RR=1.01，95%CI （1.00，1.02），P=0.24］；見圖2a。
圖2
ICE組與TEE組主要結局指標比較的Meta分析
a：技術成功率；b：總體并發癥
2.4.1.2 總體并發癥
共納入14個研究[4, 7, 11, 19-29]，包含ICE組1496例患者和TEE組5091例患者。納入研究的固定效應模型Meta分析結果顯示ICE組與TEE組之間差異無統計學意義［RR=0.95，95%CI （0.82，1.09）， P=0.46］；見圖2b。
2.4.2 次要結局指標
2.4.2.1 單個并發癥
共11個研究[4, 7, 11, 19-20, 22-25, 27-28]報告心包積液/心臟壓塞，包含ICE組1261例患者和TEE組2467例患者，其固定效應模型Meta分析結果顯示ICE組比TEE組顯著更高［RR=1.57，95%CI （1.01，2.45），P=0.048］。此外，本研究還分別定量分析了其它并發癥，包括器械栓塞、器械周圍漏、器械相關血栓、卒中、血管并發癥和出血，Meta分析結果均顯示ICE組與TEE組差異無統計學意義；見表3。
表3
ICE組與TEE組次要結局指標比較的Meta分析結果
2.4.2.2 導管室內總時間
共納入4個研究[7, 20, 24, 27], 包含ICE組427例患者和TEE組403例患者。納入研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示ICE組的導管室內總時間顯著短于TEE組［MD=–33.47 min，95%CI （–41.20，–25.73），P<0.00001］；見表3。
2.4.2.3 手術時間
共納入10個研究[4, 7, 11, 19-20, 22, 24-26]，包含ICE組826例患者和TEE組2133例患者。納入研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示ICE組與TEE組之間差異無統計學意義［MD=0.62 min，95%CI （–6.44，7.68），P=0.86］；見表3。
2.4.2.4 透視時間
共納入12個研究[4, 7, 11, 19-27]，包含ICE組1012例患者和TEE組2194例患者。納入研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示ICE組與TEE組之間差異無統計學意義［MD=–0.30 min，95%CI（–1.77，1.17），P=0.69］；見表3。
2.4.2.5 造影劑劑量
共納入7個研究[7, 19-20, 22-23, 26-27]，包含ICE組669例患者和TEE組1431例患者。納入研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示ICE組與TEE組之間差異無統計學意義［MD=–3.91 mL，95%CI （–12.44，4.63），P=0.37］；見表3。
2.4.2.6 X線曝光量
共納入3個研究[4, 25-26]，包含ICE組199例患者和TEE組307例患者。納入研究的隨機效應模型Meta分析結果顯示ICE組比TEE組的X線曝光量顯著更低［MD=–170.20 mGy，95%CI （–309.79，–30.62），P=0.02］；見表3。
2.4.2.7 住院時間
共納入6個研究[7, 19-20, 22-23，28]，包含ICE組1440例患者和TEE組721例患者。由于納入研究報告數據無法轉換為均數和標準差，故未實施Meta分析。Morcos等[28]的研究顯示無論是否進行基線特征匹配，TEE組的住院時間均顯著短于ICE組（P<0.001），其余5個研究則均顯示兩組無顯著差異。
2.4.2.8 經濟學相關指標
共3個納入研究[7, 24, 28]報告了ICE和TEE的經濟學相關指標，包括總費用、專業費用（如ICE特有的超聲導管費和TEE特有的麻醉費用等）、住院費用和住院成本。其中，關于專業費用，2項研究[7, 24]均顯示ICE組顯著低于TEE組。對于住院成本和住院費用，Morcos等[28]和Alkhouli等[7]發現ICE組顯著高于TEE組，而Hemam等[24]發現兩組均相似。對于總費用，Alkhouli等[7]發現兩組無顯著差異，而Hemam等[24]發現TEE組顯著更高；見表4。
表4
ICE組和TEE組的經濟學相關指標結果
2.4.3 亞組分析
根據ICE導管類型不同，分為AcuNav?[4, 11, 19, 23]、ViewFlex Xtra?[20, 22, 27]和SoundStar?[25]3組，除SoundStar?組納入1個研究[25]顯示ICE組透視時間短于TEE組［MD=–2.10 min，95%CI （–3.20，–1.00），P=0.0002］，以及3個亞組均顯示ICE組的心包積液/心臟壓塞發生率與TEE組無顯著差異，與總體分析結果不同外，其余各亞組各結局指標的Meta分析結果均與總體結果一致。
根據左心耳封堵器類型不同，分為Watchman?[7, 19, 24, 26, 29]和Amulet?[22-23]兩組，除Amulet?組納入1個研究[22]顯示ICE組手術時間長于TEE組［MD=7.00 min，95%CI （1.51，12.49），P=0.01］，以及Watchman?組和Amulet?組都顯示ICE組的心包積液/心臟壓塞發生率與TEE組無顯著差異外，其余各亞組各結局指標的Meta分析結果均與總體結果一致。
2.4.4 敏感性分析
僅納入7個前瞻性隊列研究[19, 22-23, 25-27, 29]進行敏感性分析，Meta分析結果顯示ICE組與TEE組在技術成功率、總體并發癥、器械栓塞、器械周圍漏、器械相關血栓、卒中、血管并發癥、出血、手術時間、透視時間和造影劑劑量方面差異仍無統計學意義。ICE組的導管室內總時間和X線曝光量仍顯著少于TEE組。但敏感性分析納入4個研究[19, 22, 25, 27]，結果顯示ICE組與TEE組的心包積液/心臟壓塞發生率差異無統計學意義［RR=1.31，95%CI （0.62，2.75），P=0.48］。
2.5 發表偏倚
漏斗圖和Egger檢驗均未發現技術成功率（t=0.93，P=0.37）、總體并發癥（t=–0.83，P=0.42）、心包積液/心臟壓塞（t=–1.16，P=0.28）、器械栓塞（t=0.74，P=0.48）、卒中（t=0.49，P=0.64）、手術時間（t=0.35，P=0.73）和透視時間（t=0.80，P=0.44）有明顯的發表偏倚；見圖3。
圖3
ICE組與TEE組各結局指標比較的漏斗圖
a：技術成功率；b：總體并發癥；c：心包積液/心臟壓塞；d：器械栓塞；e：卒中；f：手術時間；g：透視時間
2.6 試驗序貫分析
技術成功率、器械栓塞、器械周圍漏、器械相關血栓、卒中、血管并發癥、出血、手術時間、透視時間和造影劑劑量的TSA結果均顯示累計Z值既未穿過傳統界值和TSA界值，也未達到期望信息量（required information size，RIS），因此， 兩組可能差異無統計學意義，仍需更多試驗證明。總體并發癥的TSA結果顯示累計的信息量已超過RIS，但兩組差異仍無統計學意義，可認為ICE組與TEE組差異無統計學意義；見圖4a。心包積液/心臟壓塞的TSA結果顯示累計Z值穿過傳統界值，但未跨過TSA界值，且未達到RIS，因此，可能得到假陽性結論，需更多試驗證明；見圖4b。導管室內總時間和X線曝光量的TSA結果顯示累計Z值同時穿過傳統界值和TSA界值，雖累計信息量未達到RIS，但無需更多的試驗，提前得到肯定結論；見圖4c～d。
圖4
TEE組與ICE組比較的試驗序貫分析
a：總體并發癥；b：心包積液/心臟壓塞；c：導管室內總時間；d：X線曝光量
3 討論
本研究共納入14個隊列研究[4, 7, 11, 19-29]，Meta分析結果顯示：ICE和TEE引導LAAO術中成像在技術成功率、總體并發癥、器械栓塞、器械周圍漏、器械相關血栓、卒中、血管并發癥、出血、手術時間、透視時間和造影劑劑量方面差異均無統計學意義，但ICE組的導管室內總時間和X線曝光量低于TEE組，而心包積液/心臟壓塞發生率高于TEE組。基于前瞻性隊列研究開展的敏感性分析，以及根據ICE導管類型和左心耳封堵器類型不同開展的亞組分析發現，除心包積液/心臟壓塞指標外，其余指標均得出相似結果。多數納入研究顯示住院時間兩組無差異，基于美國的費用數據分析顯示ICE與TEE總費用相當，甚至更低。
ICE和TEE引導LAAO的技術成功率均較高，所有納入原始研究均顯示兩組差異無統計學意義。關于并發癥，基于目前已有研究的匯總結果顯示兩組總體并發癥發生率差異無統計學意義，但ICE組的心包積液/心臟壓塞發生風險比TEE組可能更高，不過亞組分析和敏感性分析均未發現兩組心包積液/心臟壓塞發生風險差異有統計學意義，同時TSA顯示Meta分析樣本量不足，且結果可信區間較寬，其下限接近無效線，需納入更多研究進一步證實。我們分析ICE組的心包積液/心臟壓塞發生率更高的可能原因如下：① ICE在心內實時監測更易發現早期心包積液，診斷靈敏度更高；② 可能與導管類型有關，三維成像的ICE導管可能發生率更低，但亞組數據有限，尚難以評估；③ ICE可能用于病情更重的患者。
由于TEE引導LAAO需要全身麻醉，術前麻醉和術后恢復都需一定時間，故所有研究都顯示TEE組的導管室內總時間顯著長于ICE組。ICE組的導管室內總時間平均縮短約33 min，可提高醫院導管室周轉率。另外，ICE組和TEE組均在術中進行透視，所需透視時間和造影劑劑量差異無統計學意義，但ICE組具有更低的X線曝光量，甚至可實現零射線[30]，以減少輻射所致損傷。對于某些特殊人群，如造影劑過敏人群和不能接受X線的人群等，只能選擇ICE引導LAAO成像。此外，ICE組無需全身麻醉，一方面手術全程由心內科醫生獨自完成，無需與麻醉醫生預約時間，簡化手術流程；另一方面對于全身麻醉風險大的老年或虛弱人群，ICE提供了一個替代的選擇。
亞組分析和敏感性分析均顯示兩組的心包積液/心臟壓塞發生率無顯著差異，可能是因為分析納入研究有限，樣本量小，不足以發現兩組差異，也可能是某些類型的封堵器和ICE導管本身導致的心包積液/心臟壓塞風險更低。此外，基于不同導管類型的亞組分析顯示SoundStar?組的透視時間顯著短于TEE組，因為SoundStar?是三維超聲導管，手術過程可實時監控消融導管尖端，故提高了醫生信心以減少輻射暴露。但本研究只有1篇納入研究采用SoundStar?導管，故亞組分析數據有限，有待進一步評估SoundStar?導管的效果。關于左心耳封堵器類型，目前臨床常用的封堵器主要是Watchman?、Amulet?、 ACP?和LAmbreTM?等，其本身具有的引發心包積液和封堵器脫落等潛在風險不同，但多數原始研究同時使用多種封堵器，故本研究難以全面分析不同封堵器的臨床效果。隨著封堵器不斷更新發展，封堵器本身引發的并發癥減少，更利于比較ICE與TEE引導LAAO的安全性。
基于美國的費用數據分析顯示ICE與TEE總費用相當，甚至更低，但在我國由于TEE的全身麻醉費用遠低于ICE導管費用，故臨床實際中使用ICE引導LAAO的總費用可能高于TEE，但目前尚缺乏在國內應用的經濟學比較研究。未來研究應在費用比較的基礎上，開展ICE和TEE的成本效用分析，充分考慮患者對自身健康狀況改善的滿意程度，遴選更具經濟性的LAAO術中成像方式。
TEE是引導LAAO成像的金標準，但其需全身麻醉，具有全身麻醉風險，同時還存在一定的食管內壁血腫、黏膜撕裂和食道穿孔等風險，有研究[31]顯示TEE相關的血腫和黏膜撕裂發生率高達40%。因此，對于某些食管并發癥發生率更高的亞組人群，如年老、體弱且有較高合并癥負擔的患者[31]，使用ICE的風險可能比TEE更低，但目前缺乏優勢亞組人群效果比較研究。此外，患者使用TEE具有明顯的不適感，臨床實際中發現患者滿意度低，目前也缺乏相關研究。
盡管既往已有5篇Meta分析[6, 8, 12-13, 32]關注ICE與TEE引導LAAO的安全性與有效性，但其最新檢索截止時間為2020年6月，而近2年新發表了多篇相關的前瞻性隊列研究。本研究補充納入最新研究，充分關注所有重要結局指標，對多個主要并發癥分別進行定量分析，研究結果更全面客觀，并首次關注經濟學相關指標。此外，本研究還開展了敏感性分析和亞組分析以評估研究結果的穩定性，通過TSA評估Meta分析的樣本量。既往所有Meta分析均顯示ICE與TEE引導LAAO術中成像在手術成功率、手術相關并發癥、手術時間和透視時間方面均無差異，這與本研究結果一致。關于造影劑劑量，Ribeiro等[32]納入2個研究的Meta分析顯示ICE組使用的造影劑劑量比TEE組少，而Jhand等[6]納入5個研究和本研究納入8個研究的合并結果均顯示兩組的造影劑劑量差異無統計學意義。
本研究也存在一些局限性：① 納入研究均為隊列研究，僅1篇研究[28]進行匹配后效果比較，因此，本研究可能引入選擇性偏倚，研究結論需要大樣本RCT進一步驗證；② 部分研究未報告ICE導管類型和左心耳封堵器類型，或者報告同時使用多種類型，導致本研究亞組分析的納入研究有限，部分亞組效果需進一步研究證實；③ 納入研究的隨訪時間各異，可能未觀察到某些重要并發癥而導致偏倚；④ 大部分指標的Meta分析納入病例數未達到足夠樣本量，因此需進一步試驗以擴大樣本量加以證明；⑤ ICE的效果可能與醫生技術水平和偏好相關，但僅1篇研究[22]報告學習曲線和醫生偏好對ICE效果的影響，故本研究無法匯總評估其影響。
綜上所述，與TEE相比，使用ICE引導LAAO術中成像可減少X線曝光量和縮短導管室內總時間，且兩組總體并發癥發生率差異無統計學意義。國外數據顯示使用ICE總費用與TEE相當甚至更低，但缺乏在國內應用的經濟學研究，同時也缺乏針對患者報告結局（如體驗感）的研究。受納入研究樣本量和質量限制，本研究結論尚需要大樣本高質量RCT 加以驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭瓊提出設想，分析數據，撰寫初稿；趙晴雯分析數據，修改論文；顧先林、蔣桂昱提取數據，修改論文；馮堃、龍囿霖、林逸飛修改論文；杜亮、黃進提出設想，審閱及修改論文。
