癌癥是一種以細胞死亡失調為特征的異質性疾病。細胞死亡最初主要分為意外性細胞死亡和調節性細胞死亡（regulated celldeath，RCD）。目前，研究者已經發現了數十種RCD方式，其中細胞凋亡、細胞焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡是近年來研究得最為廣泛的4種形式。銅死亡是2022年3月17日最新提出的一種銅和線粒體依賴的獨立的細胞死亡機制。針對調節不同細胞死亡途徑的靶向藥物的研發將是未來難治性癌癥治療的熱點和難點。
引用本文： 龔琳婧, 石毓君. 癌癥中調節性細胞死亡方式的研究進展與未來展望. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(5): 582-584. doi: 10.7507/1007-9424.202203088 復制
細胞死亡是原核和真核細胞中的一種保守現象。最初，研究者根據細胞的形態學變化和DNA碎片狀態，將細胞死亡分為意外性細胞死亡和程序性細胞死亡（programmed cell death，PCD）。根據2018年細胞死亡命名委員會的重新定義，PCD目前被認為是一種嚴格的、在生理狀態下發生的調節性細胞死亡（regulatory cell death, RCD）[1]。RCD是由一組在發育和免疫反應中發揮重要作用且進化保守的途徑介導的[2]。一般而言，RCD的誘導和執行主要是通過形成的信號放大復合物來調節。在過去的幾十年里，越來越多的新型RCD方式被研究者提出，包括于2022年3月17日在Science上最新發表的銅死亡（cuproptosis）[3]。該研究首次提出銅死亡是一種銅依賴性的、受調節的、不同于其他已知的細胞死亡調控機制的新型細胞死亡方式。銅離子通過直接結合三羧酸循環途徑中的脂酰化成分，導致脂酰化蛋白異常聚集和鐵硫簇蛋白丟失，從而引發蛋白質毒性應激反應并最終介導細胞死亡。除此以外，近年來研究最為廣泛的RCD類型是凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）、壞死性凋亡（necroptosis）和鐵死亡（ferroptosis）[2]。失去對單一或混合類型細胞死亡方式的控制會導致包括癌癥在內的多種人類疾病的發生。
癌癥是一種病理表現為細胞異常增生，且發病率和死亡率高的惡性疾病。由于癌癥的特點是細胞死亡失調和炎癥反應紊亂，目前的治療策略旨在選擇性誘導癌細胞的死亡并避免傷害非惡性細胞。與細胞意外死亡相比，RCD受特定信號轉導途徑控制，可通過遺傳信號或藥物干預進行調控。RCD過程中不同的致死子程序會影響癌癥的進展以及對治療的反應性。在發病初期，癌細胞即可能因為獲得破壞RCD通路的突變使其具有對抗癌治療的特性，而逃避RCD正是癌癥的重要標志之一。通過某種藥物或基因同時調控多個RCD信號通路，可以避免癌細胞對某一特定類型RCD的耐藥性，從而達到治療目的。基于目前的研究結果，關注不同RCD通路之間的串擾可能是未來癌癥治療手段研究的一個新方向。
盡管過去認為這些RCD途徑中的關鍵啟動者、效應者和執行者是相互獨立的，但越來越多的證據強調了不同的細胞死亡途徑之間存在相互“交流”[4-5]。從機制上來說，細胞凋亡是由啟動含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspases，CASP，包括CASP8、CASP9和CASP10）和下游的效應Caspases（CASP3和CASP7）激活驅動的；細胞焦亡是通過活化的gasdermin家族成員（GSDMs）形成的質膜孔來實現的；壞死性凋亡是由混合譜系激酶域樣蛋白（mixed-lineage kinase domain-like protein，MLKL）磷酸化后形成的MLKL孔所誘發。PANoptosis是最近發現的炎癥性RCD通路，由一種名為PANoptosome的胞質多聚蛋白復合物調控。該復合物具有凋亡、焦亡和（或）壞死性凋亡的關鍵特征，但不能單獨由這3種RCD途徑中的任何一種來解釋[6]。PANoptosis通常與細胞因子風暴有關，已被發現涉及多種人類疾病的致病過程，尤其在微生物感染的情況下。然而，PANoptosis在人類癌細胞中的具體作用仍有待闡明。目前我們對PANoptosis的分子機制和PANoptosome組裝的認識還非常有限，但已經確定了幾個重要的調控靶點，包括黑素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）、Caspases家族成員（包括CASP3、CASP6和CASP8）、Z-DNA結合蛋白1（Z-DNA-binding protein 1，ZBP1）、受體相互作用蛋白激酶1/3（receptor interacting proteinkinase1/3，RIPK1/3）和干擾素調節因子1（interferon regulatory factors，IRF1）。這些標志物的發現將為后續癌癥治療策略的優化提供突破性的進展。
鐵死亡是2012年由Brent Stockwell首次提出的，以細胞內鐵超載和活性氧（reactive oxygen species，ROS）累積導致脂質過氧化為特征的一種RCD過程[7]。目前已經證實鐵死亡主要通過內部和外部兩種途徑介導，內部途徑通過小分子化合物（如RSL3、FIN56或ML210）降低谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）的表達或活性誘導；而外部途徑則主要通過抑制胱氨酸/谷氨酸反向轉運體（System Xc－，如erastin、sorafenib或sulfasalazine）誘導。到目前為止，已有大量研究表明鐵死亡與多種癌癥的發生發展有關。操縱鐵死亡的治療策略可以有效抑制腫瘤進展，甚至是對一些化療耐藥的腫瘤。
和鐵一樣，銅也是維持從微生物到植物、非人類動物以及人類生命活動的基本元素，作為必需酶的輔助因子發揮著必不可少的作用。正常情況下，細胞內銅離子濃度通過主動穩態機制保持在較低水平；當銅離子水平逐漸累積超過閾值后，過載的銅離子會導致細胞的過度呼吸作用，產生細胞毒性最終誘導其死亡。值得注意的是，與正常細胞相比，癌細胞對銅的需求更高；部分癌癥中表達大量硫辛酰化的線粒體蛋白，并表現出高強度的呼吸作用。同時，在動物模型和多種癌癥患者的腫瘤組織或血清中發現銅濃度升高。因此，未來銅螯合劑有望被開發作為腫瘤的輔助治療藥物。通過全基因組CRISPR-Cas9功能缺失篩選，研究者目前主要發現了10個與銅死亡代謝途徑特異性相關的調節基因，其中包括7個正調控基因 ［鐵氧還蛋白1基因（ferredoxin 1，FDX1）、硫辛酸合酶基因（lipoic acid synthase，LIAS）、脂肪酸轉移酶1基因（lipoyltransferase-1，LIPT1）、二氫硫辛酰胺脫氫酶基因（dihydrolipoamide dehydrogenase，DLD）、二氫硫辛酰胺轉乙酰基酶基因（dihydrolipoamideS-acetyltransferase，DLAT）、丙酮酸脫氫酶E1-α亞基基因（pyruvate dehydrogenase E1alpha，PDHA1）和丙酮酸脫氫酶β亞基基因（PDHB）］，以及3個負調控基因 ［金屬調控轉錄因子1基因（metal transcription factor1，MTF）、谷氨酰胺酶基因（glutaminase，GLS）和細胞周期依賴性激酶抑制基因（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）］[7]。這些基因在銅死亡過程中的具體作用，以及銅毒性治療癌癥的有效性將是未來的研究熱點。
不同細胞死亡途徑的啟動者和效應者仍是癌癥領域極具吸引力的治療靶點。目前，癌癥治療的主要挑戰之一是由于癌細胞對RCD途徑的逃逸而產生的耐藥性，而新型RCD過程的發現將有望克服這種耐藥機制。同時，對不同癌癥通過RCD通路和炎癥信號進行治療干預，是一個微妙且高度特異性的過程，因而選擇適當的靶分子至關重要。除了針對單個細胞死亡方式的深入研究，各種RCD通路之間的相互聯系和調控關系也是決定臨床治療成功與否的關鍵所在。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：龔琳婧，資料整理與論文初稿撰寫；石毓君，選題指導與論文修改。
細胞死亡是原核和真核細胞中的一種保守現象。最初，研究者根據細胞的形態學變化和DNA碎片狀態，將細胞死亡分為意外性細胞死亡和程序性細胞死亡（programmed cell death，PCD）。根據2018年細胞死亡命名委員會的重新定義，PCD目前被認為是一種嚴格的、在生理狀態下發生的調節性細胞死亡（regulatory cell death, RCD）[1]。RCD是由一組在發育和免疫反應中發揮重要作用且進化保守的途徑介導的[2]。一般而言，RCD的誘導和執行主要是通過形成的信號放大復合物來調節。在過去的幾十年里，越來越多的新型RCD方式被研究者提出，包括于2022年3月17日在Science上最新發表的銅死亡（cuproptosis）[3]。該研究首次提出銅死亡是一種銅依賴性的、受調節的、不同于其他已知的細胞死亡調控機制的新型細胞死亡方式。銅離子通過直接結合三羧酸循環途徑中的脂酰化成分，導致脂酰化蛋白異常聚集和鐵硫簇蛋白丟失，從而引發蛋白質毒性應激反應并最終介導細胞死亡。除此以外，近年來研究最為廣泛的RCD類型是凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）、壞死性凋亡（necroptosis）和鐵死亡（ferroptosis）[2]。失去對單一或混合類型細胞死亡方式的控制會導致包括癌癥在內的多種人類疾病的發生。
癌癥是一種病理表現為細胞異常增生，且發病率和死亡率高的惡性疾病。由于癌癥的特點是細胞死亡失調和炎癥反應紊亂，目前的治療策略旨在選擇性誘導癌細胞的死亡并避免傷害非惡性細胞。與細胞意外死亡相比，RCD受特定信號轉導途徑控制，可通過遺傳信號或藥物干預進行調控。RCD過程中不同的致死子程序會影響癌癥的進展以及對治療的反應性。在發病初期，癌細胞即可能因為獲得破壞RCD通路的突變使其具有對抗癌治療的特性，而逃避RCD正是癌癥的重要標志之一。通過某種藥物或基因同時調控多個RCD信號通路，可以避免癌細胞對某一特定類型RCD的耐藥性，從而達到治療目的。基于目前的研究結果，關注不同RCD通路之間的串擾可能是未來癌癥治療手段研究的一個新方向。
盡管過去認為這些RCD途徑中的關鍵啟動者、效應者和執行者是相互獨立的，但越來越多的證據強調了不同的細胞死亡途徑之間存在相互“交流”[4-5]。從機制上來說，細胞凋亡是由啟動含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspases，CASP，包括CASP8、CASP9和CASP10）和下游的效應Caspases（CASP3和CASP7）激活驅動的；細胞焦亡是通過活化的gasdermin家族成員（GSDMs）形成的質膜孔來實現的；壞死性凋亡是由混合譜系激酶域樣蛋白（mixed-lineage kinase domain-like protein，MLKL）磷酸化后形成的MLKL孔所誘發。PANoptosis是最近發現的炎癥性RCD通路，由一種名為PANoptosome的胞質多聚蛋白復合物調控。該復合物具有凋亡、焦亡和（或）壞死性凋亡的關鍵特征，但不能單獨由這3種RCD途徑中的任何一種來解釋[6]。PANoptosis通常與細胞因子風暴有關，已被發現涉及多種人類疾病的致病過程，尤其在微生物感染的情況下。然而，PANoptosis在人類癌細胞中的具體作用仍有待闡明。目前我們對PANoptosis的分子機制和PANoptosome組裝的認識還非常有限，但已經確定了幾個重要的調控靶點，包括黑素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）、Caspases家族成員（包括CASP3、CASP6和CASP8）、Z-DNA結合蛋白1（Z-DNA-binding protein 1，ZBP1）、受體相互作用蛋白激酶1/3（receptor interacting proteinkinase1/3，RIPK1/3）和干擾素調節因子1（interferon regulatory factors，IRF1）。這些標志物的發現將為后續癌癥治療策略的優化提供突破性的進展。
鐵死亡是2012年由Brent Stockwell首次提出的，以細胞內鐵超載和活性氧（reactive oxygen species，ROS）累積導致脂質過氧化為特征的一種RCD過程[7]。目前已經證實鐵死亡主要通過內部和外部兩種途徑介導，內部途徑通過小分子化合物（如RSL3、FIN56或ML210）降低谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）的表達或活性誘導；而外部途徑則主要通過抑制胱氨酸/谷氨酸反向轉運體（System Xc－，如erastin、sorafenib或sulfasalazine）誘導。到目前為止，已有大量研究表明鐵死亡與多種癌癥的發生發展有關。操縱鐵死亡的治療策略可以有效抑制腫瘤進展，甚至是對一些化療耐藥的腫瘤。
和鐵一樣，銅也是維持從微生物到植物、非人類動物以及人類生命活動的基本元素，作為必需酶的輔助因子發揮著必不可少的作用。正常情況下，細胞內銅離子濃度通過主動穩態機制保持在較低水平；當銅離子水平逐漸累積超過閾值后，過載的銅離子會導致細胞的過度呼吸作用，產生細胞毒性最終誘導其死亡。值得注意的是，與正常細胞相比，癌細胞對銅的需求更高；部分癌癥中表達大量硫辛酰化的線粒體蛋白，并表現出高強度的呼吸作用。同時，在動物模型和多種癌癥患者的腫瘤組織或血清中發現銅濃度升高。因此，未來銅螯合劑有望被開發作為腫瘤的輔助治療藥物。通過全基因組CRISPR-Cas9功能缺失篩選，研究者目前主要發現了10個與銅死亡代謝途徑特異性相關的調節基因，其中包括7個正調控基因 ［鐵氧還蛋白1基因（ferredoxin 1，FDX1）、硫辛酸合酶基因（lipoic acid synthase，LIAS）、脂肪酸轉移酶1基因（lipoyltransferase-1，LIPT1）、二氫硫辛酰胺脫氫酶基因（dihydrolipoamide dehydrogenase，DLD）、二氫硫辛酰胺轉乙酰基酶基因（dihydrolipoamideS-acetyltransferase，DLAT）、丙酮酸脫氫酶E1-α亞基基因（pyruvate dehydrogenase E1alpha，PDHA1）和丙酮酸脫氫酶β亞基基因（PDHB）］，以及3個負調控基因 ［金屬調控轉錄因子1基因（metal transcription factor1，MTF）、谷氨酰胺酶基因（glutaminase，GLS）和細胞周期依賴性激酶抑制基因（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）］[7]。這些基因在銅死亡過程中的具體作用，以及銅毒性治療癌癥的有效性將是未來的研究熱點。
不同細胞死亡途徑的啟動者和效應者仍是癌癥領域極具吸引力的治療靶點。目前，癌癥治療的主要挑戰之一是由于癌細胞對RCD途徑的逃逸而產生的耐藥性，而新型RCD過程的發現將有望克服這種耐藥機制。同時，對不同癌癥通過RCD通路和炎癥信號進行治療干預，是一個微妙且高度特異性的過程，因而選擇適當的靶分子至關重要。除了針對單個細胞死亡方式的深入研究，各種RCD通路之間的相互聯系和調控關系也是決定臨床治療成功與否的關鍵所在。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：龔琳婧，資料整理與論文初稿撰寫；石毓君，選題指導與論文修改。