引用本文： 鄒雨恒, 廖偉豪, 劉瑩, 趙天浪, 汪曉東, 李立. 結直腸癌患者年齡對長期生存預后可能有影響：基于DACCA數據庫的真實世界分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(6): 795-802. doi: 10.7507/1007-9424.202203066 復制
基于真實世界場景建立的華西腸癌數據庫（database from colorectal cancer，DACCA）為結直腸癌數據的結構化應用提供了基礎。如前報道，筆者團隊已經對于數據庫的構建方式和數據庫呈現的基本數據狀態完成了第1板塊（數據構建）和第2板塊（數據研究）的闡述。后續筆者團隊將逐步在第3板塊（數據庫解讀）和第4板塊（數據庫決策）展示利用 DACCA 數據如何回答在結直腸癌全生命周期流程中的諸多臨床問題。
本篇屬于數據庫解讀第一章（人群特征）的第2部分（年齡相關系列研究內容）。結直腸癌在年輕人群中的發病率呈上升趨勢，這可能會導致進一步加重的疾病負擔[1-2]。發現結直腸癌時較為年輕的患者的疾病特征不同于年長者，如更晚的腫瘤分期和分化程度更低，這些特征常與更差的預后相關[3]。因此，本研究選取華西DACCA數據庫中年齡與預后的相關的數據，進一步探討年齡對結直腸癌患者長期預后的影響以及在不同腫瘤病理分期下年齡對結直腸癌預后的影響。
1 資料與方法
1.1 數據庫版本
本研究采用2022年1月5日更新版DACCA數據庫提供的數據。
1.2 分析目標
本研究分析不同年齡組結直腸癌患者間的預后差異。按照隨訪數據提示的時間劃分為1年、3年、5年及10年4個隨訪時間點。研究的次要目的是以病理學分期（pTNM分期）為亞組，分析各pTNM分期下不同年齡組結直腸癌患者間預后的差異。
1.3 數據參數的選擇及定義
本研究中選擇的數據參數，包括年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤病理學性質、梗阻、pTNM分期、陽性淋巴比（定義為病理結果確定為陽性的淋巴結總數與從手術切除標本中實際解剖出送病理檢查的淋巴結總數的值）、生存狀態和生存時間。 DACCA數據庫編碼體系，相關參數的定義詳見《數據庫建設第五部分·結直腸癌的腫瘤特征—模塊的設計（二）》 [4]《數據庫建設第六部分：結直腸癌分期的標簽與結構化》 [5]和《數據庫建設第十一部分：結直腸癌隨訪的標簽與結構化》 [6]。
根據本次研究需要，將連續數值的“年齡”參數，根據我國年齡分段標準將分為：年輕組（年齡<35歲，包括嬰兒、幼兒、兒童、少年及青年5個階段）、中年組（年齡35～59歲）及老年組（年齡>59歲）3組。生存時間（月）定義為從手術日期至隨訪終期所持續的時間或從手術日期定義至死亡日期所持續的時間，用于總體生存（overall survival，OS）和疾病特異性生存（disease specific survival， DSS）情況的分析。同時，為研究分析需要，將DACCA數據提取的腫瘤部位合并為直腸、結腸和結直腸3類；將“梗阻”合并為無梗阻、不完全梗阻和完全梗阻3類。
1.4 數據篩選方案
根據本次研究需要，按下述條件對此版本數據進行篩選：① 篩除重復條目；② 以“手術日期”為條件，剔除空數據；③ 以“年齡”為條件，剔除空數據；④ 剔除“隨訪日期”或“生存狀態”為空的數據；⑤ 篩除非原發結直腸癌數據；⑥ 以“pTNM”為條件，剔除空數據。
1.5 統計學方法
數據分析采用SPSS 22.0軟件。定性資料采用“條（%）”描述。 定量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，符合正態分布者用均數±標準差（
±s）描述；不符合者采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］。用Kaplan-Meier繪制生存曲線及計算生存率，采用log-rank檢驗分析整體生存情況的差異，使用Z檢驗評估各時點下的生存差異的顯著性。檢驗水準α=0.05。
2 結果
截至2022年1月5日，總共數據庫篩選出符合本次研究條件的數據3 625條。具體篩選過程及結果見圖1。
圖1
示本研究數據篩選過程及結果
2.1 本組數據總體狀態
2.1.1 性別
該項有效數據3 625條（100%）。其中女性1 473條（40.63%），男性2 152條（59.37%）。
2.1.2 年齡
該項有效數據3 625條（100%）。經正態性檢驗，年齡不服從正態分布， 最小值為17歲，最大值為104歲，M（P25，P75）為61（51，68）歲。
2.1.3 腫瘤部位
該項有效數據3 625條（100%）。其中直腸2 809條（77.49%），結腸782條（21.57%），結直腸34條（0.94%）。
2.1.4 腫瘤病理學性質
該項有效數據3 612條（99.64%）。 其中腺癌2 887條（79.93%），黏液腺癌563條（15.59%），印戒細胞癌58條（1.61%），神經內分泌癌28條（0.78%），黏液腺癌+印戒細胞癌32條（0.89%），鱗狀細胞癌14條（0.39%），惡性黑色素瘤10條（0.28%），黏液腺癌+腺癌10條（0.28%），惡性淋巴瘤2條（0.06%），黏液囊腺瘤2條（0.06%），間質瘤 1條（0.03%），平滑肌肉瘤1條（0.03%），神經內分泌癌+黏液腺癌1條（0.03%），髓外漿母細胞瘤1條（0.03%），腺鱗癌1條（0.03%），黏液腺癌+印戒細胞癌+腺癌1條（0.03%）。缺失值為13條（0.36%）。
2.1.5 梗阻
該項有效數據3 212條（88.61%）。其中無梗阻1 152條（35.87%），不完全梗阻1 713條（53.33%），完全梗阻347條（10.80%） 。缺失值413條（11.39%）。
2.1.6 pTNM分期
該項有效數據3 625條（100%）。其中0期55條（1.52%），Ⅰ期360條（9.93%），Ⅱ期916條（25.27%），Ⅲ期1 134條（31.28%），Ⅳ期1 160條（32.00%）。
2.1.7 陽性淋巴比
該項有效數據3 475條（95.86%）。經正態性檢驗，陽性淋巴比不服從正態分布。最小值為0，最大值為1，M（P25，P75）為0（0，0.25）。缺失值為150條（4.14%）。
2.2 不同年齡段結直腸癌患者的OS比較
2.2.1 不同年齡段患者的OS比較
本次研究中，分析的年輕組、中年組及老年組結直腸癌患者總體生存曲線差異有統計學意義（χ2=15.397，P<0.001）；從整體上看，中年組和年輕組較老年組長期總體生存更好，年輕組中短期生存相較于中年組和老年組不具優勢。詳見圖2a。對不同年齡組之間的1年、3年、5年及10年OS進行比較：中年組相較于老年組結直腸癌患者的1年、3年及5年OS更好，其差異有統計學意義（P＜0.05），中年組相較于老年組10年OS有增高趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）；相較于老年組結直腸癌患者，年輕組的1年OS有降低趨勢，而3年、5年及10年OS有增高趨勢，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；年輕組和中年組的1年、3年、5年及10年OS比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。
表1
不同年齡組結直腸癌患者的OS比較（%）
圖2
示不同年齡組結直腸癌患者的OS曲線及其不同pTNM分期的OS曲線
a：3個年齡組的OS；b：pTNM Ⅰ期的OS；c：pTNM Ⅱ期的OS；d：pTNM Ⅲ期的OS；e：pTNM Ⅳ期的OS
2.2.2 不同pTNM分期亞組的不同年齡段結直腸癌患者的OS 比較
本次研究中，pTNM 0期亞組（n=55）在本研究隨訪期內未出現死亡，不納入分析。 pTNM Ⅱ期和pTNM Ⅳ期亞組的年輕組、 中年組及老年組的OS曲線的差異有統計學意義（χ2=15.397、P<0.001，χ2=7.604、P=0.022）， 而pTNM Ⅰ期和pTNM Ⅲ 期亞組的年輕組、中年組及老年組的OS曲線的差異無統計學意義（χ2=4.672、P=0.097，χ2=4.984、P=0.083）；從整體上看，pTNM Ⅱ期亞組中，年輕組與中年組的總體生存優于老年組；pTNM Ⅳ期亞組中，中年組的總體生存優于老年組，年輕組總體生存相較于中年組和老年組無優勢。見圖2b～2e。對不同pTNM分期亞組的不同年齡組之間的1年、3年、5年及10年OS進行比較，其結果顯示： ① pTNM Ⅰ期亞組中年組和年輕組的3年和5年OS均優于老年組（P<0.05）。② pTNM Ⅱ期亞組中年組的5年和10年OS優于老年組（P<0.05）。 ③ pTNM Ⅲ期亞組中年組10年OS優于老年組（P<0.001）。 ④ pTNM Ⅳ期亞組中年組的5年和10年OS優于老年組 （P<0.05）。見表2。
表2
不同pTNM分期中不同年齡組結直腸癌患者的OS比較（%）
2.3 不同年齡段結直腸癌患者的DSS比較
2.3.1 不同年齡段患者的DSS比較
本次研究中，分析年輕組、中年組及老年組結直腸癌患者的 DSS曲線差異有統計學意義（χ2=7.313，P=0.026）；從整體上看， 年輕組的中短期DSS劣于中年組和老年組，長期生存上年輕組和中年組的DSS有優于老年組的趨勢。見圖3a。對不同年齡組之間的1年、3年、5年及10年DSS進行比較，其結果顯示：中年組相較老年組結直腸癌患者5年DSS更好（P=0.020），中年組相較老年組結直腸癌患者其1年、3年及10年DSS有增高趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）；年輕組結直腸癌患者的1年和3年DSS相較老年組有降低趨勢，而5年和10年DSS相較老年組有增高趨勢，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；年輕組和中年組的1年、3年、5年及10年DSS比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。
圖3
示不同年齡組結直腸癌患者的DSS曲線及其不同pTNM分期的DSS曲線
a：3個年齡組的DSS；b：pTNM Ⅰ期的DSS；c：pTNM Ⅱ期的DSS；d：pTNM Ⅲ期的DSS；e：pTNM Ⅳ期的DSS
表3
不同年齡組結直腸癌患者的DSS比較（%）
2.3.2 不同pTNM分期亞組的不同年齡段結直腸癌患者的DSS比較
本次研究中，pTNM 0期亞組在本研究隨訪期內未出現死亡，不納入分析。pTNM Ⅱ期和pTNM Ⅳ期亞組的年輕組、中年組及老年組的DSS曲線的差異具有統計學意義（χ2=6.151、P=0.046，χ2=6.910、P=0.032），而pTNM Ⅰ期和pTNM Ⅲ期亞組的年輕組、中年組及老年組的DSS曲線的差異無統計學意義（χ2=1.622、P=0.444，χ2=2.083、P=0.353）；從整體上看，中年組的DSS優于老年組；年輕組的DSS相較于老年組，在pTNM Ⅱ期和pTNM Ⅲ期中無優勢，在pTNM Ⅳ期中甚至有稍低的趨勢。詳見圖3b～3e。對不同pTNM分期亞組的不同年齡組之間的1年、3年、5年及10年DSS進行比較，其結果顯示： ① pTNM Ⅰ期亞組中，相較于老年組結直腸癌患者，中年組和年輕組的3年和5年DSS均更高，其差異均有統計學意義（P<0.05）。 ② pTNM Ⅱ期亞組中，相較于老年組結直腸癌患者，中年組的10年DSS更高（P=0.002）。③ pTNM Ⅲ期亞組中，各年齡組的1年、3年、5年和10年DSS差異均無統計學意義（P>0.05）。 ④ pTNM Ⅳ期亞組中，相較于老年組結直腸癌患者，中年組5年和10年的DSS均更高（P<0.05）。詳見表4。
表4
不同pTNM分期中不同年齡組結直腸癌患者的DSS比較（%）
3 討論
3.1 年齡與結直腸癌生存率的關系
結直腸癌的發病風險隨年齡升高而增加，所以多數篩查指南推薦從50歲開始監測結直腸癌，以可以盡早發現并進行治療[7-8]。隨著生活方式、環境等的改變，年輕人的結直腸癌發病率持續升高，患病年齡的提前會導致年輕型結直腸癌患者的疾病負擔更重[1, 2, 9]。
然而，不同年齡對已經患結直腸癌者的預后影響尚存爭議。Zhao等[10]的研究顯示，年齡更大者（年齡≥35歲）的5年OS（P=0.007）、DSS（P=0.010）和無病生存（P=0.039）更好。相反地，Liu等[11]則認為年輕（年齡＜45歲）與更好的OS ［HR=2.303， 95%CI為（1.658，3.199）， P＜0.001］ 及無病生存 ［HR=1.425，95%CI為（1.098，1.850），P=0.008］ 相關。Wang等[12]的研究也提示年輕患者（年齡＜45歲）的DSS更好。也有研究[13-14]顯示，老年組與年輕組在OS與DSS上的差異無統計學意義。
本研究將年齡分組進行了更多的劃分，便于對幾個年齡段之間的差異進行比較。結果顯示：與老年組（年齡＞59歲）結直腸癌患者相比，中年組（年齡35～59歲）的總體生存（1年、3年和5年的OS）更好（P＜0.05）；在DSS的比較中，中年組表現出比老年組更優的趨勢：中年組5年DSS優于老年組（P=0.020），1年、3年及10年的DSS差異雖無統計學意義，但中年組略高于老年組。本研究結果提示，中年組結直腸癌患者在術后長期隨訪過程中，表現出優于老年組的預后結果。無論是1年、3年、5年還是10年OS，年輕組（年齡＜35歲）與老年組在總體生存上的差異無統計學意義，在DSS方面，也表現出類似的結果。年輕組與中年組比較，OS和DSS的差異均無統計學意義。相較于年輕人，老年人常伴有其他慢性疾病（如糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等），更差的身體基礎情況可能會影響總體生存[15]。而在臨床病理特點方面，與相對更為年長的結直腸癌患者相比，年輕型的結直腸癌診斷分期較晚，分化程度較低，病理學類型中印戒細胞癌和黏液腺癌占比較高[16-17]。這些臨床病理因素往往提示著更差的預后[18]。在治療方案及依從性上，年輕人接受輔助治療時接受一線治療的比例更高，在疾病復發后也更愿意再次接受治療，這可能與改善的生存結局有關[12,19]，但這些因素是否可以彌補臨床病理特征上的劣勢尚不清楚。需要注意的是，各研究的老年組和年輕組定義略有不同，比如將年齡低于35歲、或45歲、或50歲定義為年輕組。臨界值界定的不同可能會對結果造成影響。 鑒于結直腸癌在年輕人中發病率的升高以及更具威脅性的年輕型結直腸癌的臨床病理特點，有研究者[20]提出應該更早地開始結直腸癌的篩查，但目前尚無足夠證據將其納入指南。
3.2 pTNM分期是否影響不同年齡段結直腸癌患者的長期生存
術后的pTNM分期是長期預后評價的重要因素之一。在既往筆者所在團隊的系列研究中也探討了包含pTNM分期在內的腫瘤嚴重程度與年齡之間的關系，本研究將最主要的預后影響因子pTNM分期作為亞組分析參數。本研究結果顯示，中年組結直腸癌患者比老年組有更好的生存預后。進一步分析不同pTNM分期的各年齡組結直腸癌患者的生存情況，其結果顯示：① 僅在pTNM Ⅰ期（通常可以認為“早期” ）中，年輕組的3年和5年OS和DSS優于老年組（P<0.05）；而在pTNM Ⅱ～Ⅳ期，年輕組與老年組相比并無類似的預后優勢。② 在pTNM Ⅱ期中，中年組的5年和10年OS和10年DSS優于老年組（P<0.05），而老年組與年輕組的生存預后結果無明顯差異。③ 在pTNM Ⅲ期中，不同年齡組之間的DSS差異無統計學意義，中年組的10年OS優于老年組（P<0.05）。④ 在pTNM Ⅳ期中年組的5年和10年OS及DSS優于老年組（P<0.05）。由此可見，年齡對生存的預測在不同pTNM分期上會呈現出不同的預后特點。
現有研究報道顯示，在特定的分期中，年齡較小者比年齡較大者在生存上更具優勢。Fu等[21]的研究中TNM Ⅲ期（P=0.024）和Ⅳ期（P=0.005）年輕人（年齡＜30歲）的OS優于年齡稍長的人，而Ⅰ期和Ⅱ期2組人群的OS差異無統計學意義。在一項來自日本的研究[12]的亞層分析中，僅Ⅲ期中年輕人（年齡＜45歲）的DSS優于老年人（P=0.031）。 另一項研究[11]中Ⅱ期（P<0.001））和Ⅳ期（P =0.028）年輕人（年齡＜45歲）預后優于同期老年人。有趣的是，在本研究的pTNM分期的分層分析中，中年組比老年組預后更好，年輕組與老年組相比僅在TNM Ⅰ期表現出更好的OS和DSS，中晚期結直腸癌中年輕組相較于中年組和老年組并無優勢，這提示在早期對年輕結直腸癌患者進行干預的重要性，但目前的指南多推薦從45歲進行結直腸癌的篩查。年輕結直腸癌患者多在出現癥狀時才進行檢查，確診時多表現為較晚的分期。從衛生經濟學角度出發，對年輕的結直腸癌高危人群（結直腸癌患者的一級親屬、家族性腺瘤性息肉病、Lynch綜合征等），更早地開始結直腸癌的篩查及風險評估是有必要的[22]。
4 結論
基于DACCA數據庫的結直腸癌患者年齡與預后的關系分析中，整體而言，中年組預后優于老年組，年輕組與老年組預后差異無統計學意義。在pTNM亞組分析中，各pTNM分期老年結直腸癌患者的中長期總體生存比中年結直腸癌患者更差。在疾病特異生存期中，pTNMⅠ期、Ⅱ期和Ⅳ期老年結直腸癌患者的中長期預后比中年結直腸癌患者更差。除pTNMⅠ期外，年輕患者與老年患者相比并沒有表現出預后的差異。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：鄒雨恒主要負責數據分析、文章撰寫；廖偉豪主要負責數據描述、文章撰寫；劉瑩主要負責數據分析；趙天浪主要負責文章修改；汪曉東主要負責文章數據源提供、文章修改；李立主要負責文章指導。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的審批 ［批文編號：2019 年審（140 號）］。
基于真實世界場景建立的華西腸癌數據庫（database from colorectal cancer，DACCA）為結直腸癌數據的結構化應用提供了基礎。如前報道，筆者團隊已經對于數據庫的構建方式和數據庫呈現的基本數據狀態完成了第1板塊（數據構建）和第2板塊（數據研究）的闡述。后續筆者團隊將逐步在第3板塊（數據庫解讀）和第4板塊（數據庫決策）展示利用 DACCA 數據如何回答在結直腸癌全生命周期流程中的諸多臨床問題。
本篇屬于數據庫解讀第一章（人群特征）的第2部分（年齡相關系列研究內容）。結直腸癌在年輕人群中的發病率呈上升趨勢，這可能會導致進一步加重的疾病負擔[1-2]。發現結直腸癌時較為年輕的患者的疾病特征不同于年長者，如更晚的腫瘤分期和分化程度更低，這些特征常與更差的預后相關[3]。因此，本研究選取華西DACCA數據庫中年齡與預后的相關的數據，進一步探討年齡對結直腸癌患者長期預后的影響以及在不同腫瘤病理分期下年齡對結直腸癌預后的影響。
1 資料與方法
1.1 數據庫版本
本研究采用2022年1月5日更新版DACCA數據庫提供的數據。
1.2 分析目標
本研究分析不同年齡組結直腸癌患者間的預后差異。按照隨訪數據提示的時間劃分為1年、3年、5年及10年4個隨訪時間點。研究的次要目的是以病理學分期（pTNM分期）為亞組，分析各pTNM分期下不同年齡組結直腸癌患者間預后的差異。
1.3 數據參數的選擇及定義
本研究中選擇的數據參數，包括年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤病理學性質、梗阻、pTNM分期、陽性淋巴比（定義為病理結果確定為陽性的淋巴結總數與從手術切除標本中實際解剖出送病理檢查的淋巴結總數的值）、生存狀態和生存時間。 DACCA數據庫編碼體系，相關參數的定義詳見《數據庫建設第五部分·結直腸癌的腫瘤特征—模塊的設計（二）》 [4]《數據庫建設第六部分：結直腸癌分期的標簽與結構化》 [5]和《數據庫建設第十一部分：結直腸癌隨訪的標簽與結構化》 [6]。
根據本次研究需要，將連續數值的“年齡”參數，根據我國年齡分段標準將分為：年輕組（年齡<35歲，包括嬰兒、幼兒、兒童、少年及青年5個階段）、中年組（年齡35～59歲）及老年組（年齡>59歲）3組。生存時間（月）定義為從手術日期至隨訪終期所持續的時間或從手術日期定義至死亡日期所持續的時間，用于總體生存（overall survival，OS）和疾病特異性生存（disease specific survival， DSS）情況的分析。同時，為研究分析需要，將DACCA數據提取的腫瘤部位合并為直腸、結腸和結直腸3類；將“梗阻”合并為無梗阻、不完全梗阻和完全梗阻3類。
1.4 數據篩選方案
根據本次研究需要，按下述條件對此版本數據進行篩選：① 篩除重復條目；② 以“手術日期”為條件，剔除空數據；③ 以“年齡”為條件，剔除空數據；④ 剔除“隨訪日期”或“生存狀態”為空的數據；⑤ 篩除非原發結直腸癌數據；⑥ 以“pTNM”為條件，剔除空數據。
1.5 統計學方法
數據分析采用SPSS 22.0軟件。定性資料采用“條（%）”描述。 定量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，符合正態分布者用均數±標準差（±s）描述；不符合者采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］。用Kaplan-Meier繪制生存曲線及計算生存率，采用log-rank檢驗分析整體生存情況的差異，使用Z檢驗評估各時點下的生存差異的顯著性。檢驗水準α=0.05。
2 結果
截至2022年1月5日，總共數據庫篩選出符合本次研究條件的數據3 625條。具體篩選過程及結果見圖1。
圖1
示本研究數據篩選過程及結果
2.1 本組數據總體狀態
2.1.1 性別
該項有效數據3 625條（100%）。其中女性1 473條（40.63%），男性2 152條（59.37%）。
2.1.2 年齡
該項有效數據3 625條（100%）。經正態性檢驗，年齡不服從正態分布， 最小值為17歲，最大值為104歲，M（P25，P75）為61（51，68）歲。
2.1.3 腫瘤部位
該項有效數據3 625條（100%）。其中直腸2 809條（77.49%），結腸782條（21.57%），結直腸34條（0.94%）。
2.1.4 腫瘤病理學性質
該項有效數據3 612條（99.64%）。 其中腺癌2 887條（79.93%），黏液腺癌563條（15.59%），印戒細胞癌58條（1.61%），神經內分泌癌28條（0.78%），黏液腺癌+印戒細胞癌32條（0.89%），鱗狀細胞癌14條（0.39%），惡性黑色素瘤10條（0.28%），黏液腺癌+腺癌10條（0.28%），惡性淋巴瘤2條（0.06%），黏液囊腺瘤2條（0.06%），間質瘤 1條（0.03%），平滑肌肉瘤1條（0.03%），神經內分泌癌+黏液腺癌1條（0.03%），髓外漿母細胞瘤1條（0.03%），腺鱗癌1條（0.03%），黏液腺癌+印戒細胞癌+腺癌1條（0.03%）。缺失值為13條（0.36%）。
2.1.5 梗阻
該項有效數據3 212條（88.61%）。其中無梗阻1 152條（35.87%），不完全梗阻1 713條（53.33%），完全梗阻347條（10.80%） 。缺失值413條（11.39%）。
2.1.6 pTNM分期
該項有效數據3 625條（100%）。其中0期55條（1.52%），Ⅰ期360條（9.93%），Ⅱ期916條（25.27%），Ⅲ期1 134條（31.28%），Ⅳ期1 160條（32.00%）。
2.1.7 陽性淋巴比
該項有效數據3 475條（95.86%）。經正態性檢驗，陽性淋巴比不服從正態分布。最小值為0，最大值為1，M（P25，P75）為0（0，0.25）。缺失值為150條（4.14%）。
2.2 不同年齡段結直腸癌患者的OS比較
2.2.1 不同年齡段患者的OS比較
本次研究中，分析的年輕組、中年組及老年組結直腸癌患者總體生存曲線差異有統計學意義（χ2=15.397，P<0.001）；從整體上看，中年組和年輕組較老年組長期總體生存更好，年輕組中短期生存相較于中年組和老年組不具優勢。詳見圖2a。對不同年齡組之間的1年、3年、5年及10年OS進行比較：中年組相較于老年組結直腸癌患者的1年、3年及5年OS更好，其差異有統計學意義（P＜0.05），中年組相較于老年組10年OS有增高趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）；相較于老年組結直腸癌患者，年輕組的1年OS有降低趨勢，而3年、5年及10年OS有增高趨勢，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；年輕組和中年組的1年、3年、5年及10年OS比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。
表1
不同年齡組結直腸癌患者的OS比較（%）
圖2
示不同年齡組結直腸癌患者的OS曲線及其不同pTNM分期的OS曲線
a：3個年齡組的OS；b：pTNM Ⅰ期的OS；c：pTNM Ⅱ期的OS；d：pTNM Ⅲ期的OS；e：pTNM Ⅳ期的OS
2.2.2 不同pTNM分期亞組的不同年齡段結直腸癌患者的OS 比較
本次研究中，pTNM 0期亞組（n=55）在本研究隨訪期內未出現死亡，不納入分析。 pTNM Ⅱ期和pTNM Ⅳ期亞組的年輕組、 中年組及老年組的OS曲線的差異有統計學意義（χ2=15.397、P<0.001，χ2=7.604、P=0.022）， 而pTNM Ⅰ期和pTNM Ⅲ 期亞組的年輕組、中年組及老年組的OS曲線的差異無統計學意義（χ2=4.672、P=0.097，χ2=4.984、P=0.083）；從整體上看，pTNM Ⅱ期亞組中，年輕組與中年組的總體生存優于老年組；pTNM Ⅳ期亞組中，中年組的總體生存優于老年組，年輕組總體生存相較于中年組和老年組無優勢。見圖2b～2e。對不同pTNM分期亞組的不同年齡組之間的1年、3年、5年及10年OS進行比較，其結果顯示： ① pTNM Ⅰ期亞組中年組和年輕組的3年和5年OS均優于老年組（P<0.05）。② pTNM Ⅱ期亞組中年組的5年和10年OS優于老年組（P<0.05）。 ③ pTNM Ⅲ期亞組中年組10年OS優于老年組（P<0.001）。 ④ pTNM Ⅳ期亞組中年組的5年和10年OS優于老年組 （P<0.05）。見表2。
表2
不同pTNM分期中不同年齡組結直腸癌患者的OS比較（%）
2.3 不同年齡段結直腸癌患者的DSS比較
2.3.1 不同年齡段患者的DSS比較
本次研究中，分析年輕組、中年組及老年組結直腸癌患者的 DSS曲線差異有統計學意義（χ2=7.313，P=0.026）；從整體上看， 年輕組的中短期DSS劣于中年組和老年組，長期生存上年輕組和中年組的DSS有優于老年組的趨勢。見圖3a。對不同年齡組之間的1年、3年、5年及10年DSS進行比較，其結果顯示：中年組相較老年組結直腸癌患者5年DSS更好（P=0.020），中年組相較老年組結直腸癌患者其1年、3年及10年DSS有增高趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）；年輕組結直腸癌患者的1年和3年DSS相較老年組有降低趨勢，而5年和10年DSS相較老年組有增高趨勢，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；年輕組和中年組的1年、3年、5年及10年DSS比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。
圖3
示不同年齡組結直腸癌患者的DSS曲線及其不同pTNM分期的DSS曲線
a：3個年齡組的DSS；b：pTNM Ⅰ期的DSS；c：pTNM Ⅱ期的DSS；d：pTNM Ⅲ期的DSS；e：pTNM Ⅳ期的DSS
表3
不同年齡組結直腸癌患者的DSS比較（%）
2.3.2 不同pTNM分期亞組的不同年齡段結直腸癌患者的DSS比較
本次研究中，pTNM 0期亞組在本研究隨訪期內未出現死亡，不納入分析。pTNM Ⅱ期和pTNM Ⅳ期亞組的年輕組、中年組及老年組的DSS曲線的差異具有統計學意義（χ2=6.151、P=0.046，χ2=6.910、P=0.032），而pTNM Ⅰ期和pTNM Ⅲ期亞組的年輕組、中年組及老年組的DSS曲線的差異無統計學意義（χ2=1.622、P=0.444，χ2=2.083、P=0.353）；從整體上看，中年組的DSS優于老年組；年輕組的DSS相較于老年組，在pTNM Ⅱ期和pTNM Ⅲ期中無優勢，在pTNM Ⅳ期中甚至有稍低的趨勢。詳見圖3b～3e。對不同pTNM分期亞組的不同年齡組之間的1年、3年、5年及10年DSS進行比較，其結果顯示： ① pTNM Ⅰ期亞組中，相較于老年組結直腸癌患者，中年組和年輕組的3年和5年DSS均更高，其差異均有統計學意義（P<0.05）。 ② pTNM Ⅱ期亞組中，相較于老年組結直腸癌患者，中年組的10年DSS更高（P=0.002）。③ pTNM Ⅲ期亞組中，各年齡組的1年、3年、5年和10年DSS差異均無統計學意義（P>0.05）。 ④ pTNM Ⅳ期亞組中，相較于老年組結直腸癌患者，中年組5年和10年的DSS均更高（P<0.05）。詳見表4。
表4
不同pTNM分期中不同年齡組結直腸癌患者的DSS比較（%）
3 討論
3.1 年齡與結直腸癌生存率的關系
結直腸癌的發病風險隨年齡升高而增加，所以多數篩查指南推薦從50歲開始監測結直腸癌，以可以盡早發現并進行治療[7-8]。隨著生活方式、環境等的改變，年輕人的結直腸癌發病率持續升高，患病年齡的提前會導致年輕型結直腸癌患者的疾病負擔更重[1, 2, 9]。
然而，不同年齡對已經患結直腸癌者的預后影響尚存爭議。Zhao等[10]的研究顯示，年齡更大者（年齡≥35歲）的5年OS（P=0.007）、DSS（P=0.010）和無病生存（P=0.039）更好。相反地，Liu等[11]則認為年輕（年齡＜45歲）與更好的OS ［HR=2.303， 95%CI為（1.658，3.199）， P＜0.001］ 及無病生存 ［HR=1.425，95%CI為（1.098，1.850），P=0.008］ 相關。Wang等[12]的研究也提示年輕患者（年齡＜45歲）的DSS更好。也有研究[13-14]顯示，老年組與年輕組在OS與DSS上的差異無統計學意義。
本研究將年齡分組進行了更多的劃分，便于對幾個年齡段之間的差異進行比較。結果顯示：與老年組（年齡＞59歲）結直腸癌患者相比，中年組（年齡35～59歲）的總體生存（1年、3年和5年的OS）更好（P＜0.05）；在DSS的比較中，中年組表現出比老年組更優的趨勢：中年組5年DSS優于老年組（P=0.020），1年、3年及10年的DSS差異雖無統計學意義，但中年組略高于老年組。本研究結果提示，中年組結直腸癌患者在術后長期隨訪過程中，表現出優于老年組的預后結果。無論是1年、3年、5年還是10年OS，年輕組（年齡＜35歲）與老年組在總體生存上的差異無統計學意義，在DSS方面，也表現出類似的結果。年輕組與中年組比較，OS和DSS的差異均無統計學意義。相較于年輕人，老年人常伴有其他慢性疾病（如糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等），更差的身體基礎情況可能會影響總體生存[15]。而在臨床病理特點方面，與相對更為年長的結直腸癌患者相比，年輕型的結直腸癌診斷分期較晚，分化程度較低，病理學類型中印戒細胞癌和黏液腺癌占比較高[16-17]。這些臨床病理因素往往提示著更差的預后[18]。在治療方案及依從性上，年輕人接受輔助治療時接受一線治療的比例更高，在疾病復發后也更愿意再次接受治療，這可能與改善的生存結局有關[12,19]，但這些因素是否可以彌補臨床病理特征上的劣勢尚不清楚。需要注意的是，各研究的老年組和年輕組定義略有不同，比如將年齡低于35歲、或45歲、或50歲定義為年輕組。臨界值界定的不同可能會對結果造成影響。 鑒于結直腸癌在年輕人中發病率的升高以及更具威脅性的年輕型結直腸癌的臨床病理特點，有研究者[20]提出應該更早地開始結直腸癌的篩查，但目前尚無足夠證據將其納入指南。
3.2 pTNM分期是否影響不同年齡段結直腸癌患者的長期生存
術后的pTNM分期是長期預后評價的重要因素之一。在既往筆者所在團隊的系列研究中也探討了包含pTNM分期在內的腫瘤嚴重程度與年齡之間的關系，本研究將最主要的預后影響因子pTNM分期作為亞組分析參數。本研究結果顯示，中年組結直腸癌患者比老年組有更好的生存預后。進一步分析不同pTNM分期的各年齡組結直腸癌患者的生存情況，其結果顯示：① 僅在pTNM Ⅰ期（通常可以認為“早期” ）中，年輕組的3年和5年OS和DSS優于老年組（P<0.05）；而在pTNM Ⅱ～Ⅳ期，年輕組與老年組相比并無類似的預后優勢。② 在pTNM Ⅱ期中，中年組的5年和10年OS和10年DSS優于老年組（P<0.05），而老年組與年輕組的生存預后結果無明顯差異。③ 在pTNM Ⅲ期中，不同年齡組之間的DSS差異無統計學意義，中年組的10年OS優于老年組（P<0.05）。④ 在pTNM Ⅳ期中年組的5年和10年OS及DSS優于老年組（P<0.05）。由此可見，年齡對生存的預測在不同pTNM分期上會呈現出不同的預后特點。
現有研究報道顯示，在特定的分期中，年齡較小者比年齡較大者在生存上更具優勢。Fu等[21]的研究中TNM Ⅲ期（P=0.024）和Ⅳ期（P=0.005）年輕人（年齡＜30歲）的OS優于年齡稍長的人，而Ⅰ期和Ⅱ期2組人群的OS差異無統計學意義。在一項來自日本的研究[12]的亞層分析中，僅Ⅲ期中年輕人（年齡＜45歲）的DSS優于老年人（P=0.031）。 另一項研究[11]中Ⅱ期（P<0.001））和Ⅳ期（P =0.028）年輕人（年齡＜45歲）預后優于同期老年人。有趣的是，在本研究的pTNM分期的分層分析中，中年組比老年組預后更好，年輕組與老年組相比僅在TNM Ⅰ期表現出更好的OS和DSS，中晚期結直腸癌中年輕組相較于中年組和老年組并無優勢，這提示在早期對年輕結直腸癌患者進行干預的重要性，但目前的指南多推薦從45歲進行結直腸癌的篩查。年輕結直腸癌患者多在出現癥狀時才進行檢查，確診時多表現為較晚的分期。從衛生經濟學角度出發，對年輕的結直腸癌高危人群（結直腸癌患者的一級親屬、家族性腺瘤性息肉病、Lynch綜合征等），更早地開始結直腸癌的篩查及風險評估是有必要的[22]。
4 結論
基于DACCA數據庫的結直腸癌患者年齡與預后的關系分析中，整體而言，中年組預后優于老年組，年輕組與老年組預后差異無統計學意義。在pTNM亞組分析中，各pTNM分期老年結直腸癌患者的中長期總體生存比中年結直腸癌患者更差。在疾病特異生存期中，pTNMⅠ期、Ⅱ期和Ⅳ期老年結直腸癌患者的中長期預后比中年結直腸癌患者更差。除pTNMⅠ期外，年輕患者與老年患者相比并沒有表現出預后的差異。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：鄒雨恒主要負責數據分析、文章撰寫；廖偉豪主要負責數據描述、文章撰寫；劉瑩主要負責數據分析；趙天浪主要負責文章修改；汪曉東主要負責文章數據源提供、文章修改；李立主要負責文章指導。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的審批 ［批文編號：2019 年審（140 號）］。
