征服癌癥是人類永恒的話題。20世紀后半葉，腫瘤研究開始進入分子時代，癌癥復雜多樣的表型、機制及治療反應逐漸被認識。2000年，一篇開創性綜述“Hallmarks of Cancer”問世，更新至今，已總結出了癌癥的14個特征，將腫瘤研究中日益繁雜的概念提煉成一門邏輯科學，有助于更全面地理解癌癥發生、發展機制并將這些知識應用于腫瘤的診斷和治療中，掌握、應用以及繼續探索癌癥的特征必將有助于在未來更加自信地面對腫瘤疾病帶來的挑戰。
引用本文： 陶青, 石毓君. 解讀癌癥研究的里程碑：Hallmarks of Cancer. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(4): 431-433. doi: 10.7507/1007-9424.202202033 復制
過去百年中，癌癥研究領域最本質的革新與其說是技術性的，不如說是概念性的。癌癥被賦予的概念多如牛毛，癌癥研究的過程也是對概念進行“大浪淘沙”的過程。21世紀以前的研究普遍認為，癌癥形成源于基因組的改變，是由于促癌基因和抑癌基因動態失衡導致，而癌癥的多樣性則歸因于達爾文的進化論。
2000年1月7日，瑞士Agora轉化癌癥研究中心的Douglas Hanahan教授和麻省理工學院的Robert A Weinberg教授在Cell雜志合作發表了一篇開創性綜述“Hallmarks of Cancer”[1]，該綜述的發表改變了以往對癌癥研究的散亂認知，將眾多艱澀難懂的概念歸納到可以簡短表述的特征中來。自此，癌癥特征（Hallmarks of Cancer）形成一種啟發式工具，為人們理解和探索癌癥浩如煙海的表型與機制提供了基本的邏輯框架。更為可貴的是，“Hallmarks of Cancer”與時俱進，后又經歷了2次“十年磨一劍”的更新，每次更新版本均可謂癌癥研究領域的里程碑。在首版“Hallmarks of Cancer”綜述中，充分梳理了過去近百年癌癥研究的進展和發現，提煉出了癌癥的6個特征，其成為Cell雜志歷史上被引用次數最多（超過37 800次）的綜述之一[1]。“Hallmarks of Cancer”中提出的惡性腫瘤細胞的6個特征分別是：自給自足的生長信號（self-sufficiency in growth signals）、對生長抑制信號不敏感（insensitivity to anti-growth signals）、逃避細胞凋亡（evading apoptosis）、無限復制的潛力（limitless replicative potential）、持續的血管新生（sustained angiogenesis）及組織侵襲轉移（tissue invasion & metastasis）。癌癥的發病機制是多步驟的，正常細胞轉變為腫瘤的過程中會獲得這些特征性功能并最終發展成惡性病變。幾乎所有的癌癥都包括這6個特征，而這些特征在不同腫瘤中的優先級又因腫瘤的階段和類型而不同，體現出腫瘤的異質性。
2011年，Douglas Hanahan和Robert A Weinberg 2位教授再次在Cell上發表了“Hallmarks of cancer：the next generation”[2]，將首版綜述中的6個特征的概念描述進行了些許調整，同時在原有基礎上增加了4個特征，分別是：細胞能量代謝的失控（deregulating cellular energetics）、逃避免疫清除（avoiding immune destruction）、腫瘤促炎癥作用（tumor-promoting inflammation）及基因組的不穩定性和突變（genome instability and mutation）；此外，進一步明確了一個觀點，即腫瘤不僅是腫瘤細胞數量上的增加，而且需要圍繞腫瘤微環境進行理解。在該版本中，2位教授用10類藥物作為例子佐證了腫瘤10個標志性特征具有的現實意義，如表皮生長因子受體抑制劑對抗“持續的增殖信號”、細胞周期依賴性激酶抑制劑對抗“逃避生長抑制”、血管內皮生長因子抑制劑對抗“持續的血管新生”、抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4單克隆抗體對抗“逃避免疫清除”等。建立在對腫瘤獨特的標志性分子事件深入認知的基礎上，大量新藥物被研發出來并應用于臨床，其直接靶向的環節往往也是影響這些標志性事件的關鍵節點。
2022年1月，Douglas Hanahan教授在Cancer Discovery雜志發表了第3版“Hallmarks of Cancer：new dimensions”[3]，再增加了4個新的腫瘤標志性特征，分別是：解鎖表型可塑性（unlocking phenotypic plasticity）、衰老細胞（senescent cells）、非突變表觀遺傳重編程（non-mutational epigenetic reprogramming）及多態性的微生物組（polymorphic microbiomes），這4個新增加特征中的前2個被定義為“新出現的特征”（emerging hallmarks），指仍需進一步研究和驗證；后2個被定義為“賦能特征”（enabling hallmarks），表明其是腫瘤發展和其他標志性特征獲得的驅動性因素。4個新增加的腫瘤標志性特征中：① 表型可塑性是一種后天獲得的標志性能力，它可以導致細胞分化中斷，主要包括從成熟狀態到祖細胞狀態的去分化、保持祖細胞狀態阻止向終末分化以及轉分化為不同的細胞譜系這3種模式。在某些誘導因素下，表型可塑性的正常限制被解除，導致各種形式的分化中斷，已被證明是多種類型腫瘤發生、惡性進展及治療抵抗的關鍵環節，當前這種動態表型可塑性網絡中的調節因子也逐漸受到關注。② 細胞衰老是一種不可逆的細胞增殖停滯形式，用于滅活和適時清除病變和功能障礙的細胞，以維護穩態。除了關閉細胞分裂周期，衰老程序還會引起細胞形態和代謝的變化，衰老相關的分泌表型的激活可以釋放大量的生物活性蛋白，包括趨化因子、細胞因子和蛋白酶。越來越多的數據表明，腫瘤微環境中許多成分的衰老細胞衍生物及多變的衰老相關的分泌表型在調節腫瘤標志性功能和表型方面起著重要作用。③ 腫瘤的表觀遺傳重塑主要表現在3個方面：誘導表觀重編程的環境機制、表觀調節異質性以及腫瘤微環境基質細胞的表觀調控。非突變表觀遺傳重塑可能與腫瘤獲得解鎖表型重塑性的能力密切相關，而且可成為腫瘤細胞群和惡性腫瘤微環境成分動態轉錄組異質性的驅動力。單細胞測序技術有望闡明非突變表觀遺傳重塑對腫瘤進化的積極貢獻及其與基因突變的相互作用。目前存在的挑戰是，如何確定在某種特定癌癥類型中哪些表觀基因修飾具有調節意義以及哪些表觀遺傳改變為單純的非突變重編程，此可用基因組不穩定性來解釋。④ 利用測序技術和生物信息學對人體微生物群的多樣性和可變性進行闡釋，開啟了微生物組學這一前沿領域。多態性微生物組對腫瘤生物學存在影響的因果證據才剛剛開始被揭示，進一步解析其分子機制具有重要的科學價值和臨床意義。除免疫調節和基因組突變以外，駐留在不同組織或者初期腫瘤中的微生物群是否具有促進或干擾其他腫瘤標志性的能力，是未來值得探討的話題。
事實上，“Hallmarks of Cancer”是作為一種假說而非定論，并不能做到放之四海而皆準，甚至可以被證偽。“Hallmarks of Cancer”最為卓越的貢獻在于，將科學技術發展帶來的腫瘤“大數據”凝練成一種邏輯科學，既標志著腫瘤研究的歷程，也代表了腫瘤治療策略的新方向。“Hallmarks of Cancer”歷經了3個版本，已經走過了“弱冠之年”，閱讀如此宏大的文獻，既感慨于科學家們的偉大情懷，也對更深入、更全面的腫瘤認知以及征服腫瘤的可能性充滿了希望。相信隨著生物醫學研究手段的進步，未來必然有更多的腫瘤特征被揭示和被歸納總結，隨之而來的必將是新的診斷和治療策略的應運而生。腫瘤在被真正攻克之前，仍有大量待解之謎，期待我國學者，特別是年輕的臨床和科研人員，在這個領域勵精圖治，取得更多的原創性研究成果。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陶青整理資料與論文初稿撰寫；石毓君指導選題與論文修改。
過去百年中，癌癥研究領域最本質的革新與其說是技術性的，不如說是概念性的。癌癥被賦予的概念多如牛毛，癌癥研究的過程也是對概念進行“大浪淘沙”的過程。21世紀以前的研究普遍認為，癌癥形成源于基因組的改變，是由于促癌基因和抑癌基因動態失衡導致，而癌癥的多樣性則歸因于達爾文的進化論。
2000年1月7日，瑞士Agora轉化癌癥研究中心的Douglas Hanahan教授和麻省理工學院的Robert A Weinberg教授在Cell雜志合作發表了一篇開創性綜述“Hallmarks of Cancer”[1]，該綜述的發表改變了以往對癌癥研究的散亂認知，將眾多艱澀難懂的概念歸納到可以簡短表述的特征中來。自此，癌癥特征（Hallmarks of Cancer）形成一種啟發式工具，為人們理解和探索癌癥浩如煙海的表型與機制提供了基本的邏輯框架。更為可貴的是，“Hallmarks of Cancer”與時俱進，后又經歷了2次“十年磨一劍”的更新，每次更新版本均可謂癌癥研究領域的里程碑。在首版“Hallmarks of Cancer”綜述中，充分梳理了過去近百年癌癥研究的進展和發現，提煉出了癌癥的6個特征，其成為Cell雜志歷史上被引用次數最多（超過37 800次）的綜述之一[1]。“Hallmarks of Cancer”中提出的惡性腫瘤細胞的6個特征分別是：自給自足的生長信號（self-sufficiency in growth signals）、對生長抑制信號不敏感（insensitivity to anti-growth signals）、逃避細胞凋亡（evading apoptosis）、無限復制的潛力（limitless replicative potential）、持續的血管新生（sustained angiogenesis）及組織侵襲轉移（tissue invasion & metastasis）。癌癥的發病機制是多步驟的，正常細胞轉變為腫瘤的過程中會獲得這些特征性功能并最終發展成惡性病變。幾乎所有的癌癥都包括這6個特征，而這些特征在不同腫瘤中的優先級又因腫瘤的階段和類型而不同，體現出腫瘤的異質性。
2011年，Douglas Hanahan和Robert A Weinberg 2位教授再次在Cell上發表了“Hallmarks of cancer：the next generation”[2]，將首版綜述中的6個特征的概念描述進行了些許調整，同時在原有基礎上增加了4個特征，分別是：細胞能量代謝的失控（deregulating cellular energetics）、逃避免疫清除（avoiding immune destruction）、腫瘤促炎癥作用（tumor-promoting inflammation）及基因組的不穩定性和突變（genome instability and mutation）；此外，進一步明確了一個觀點，即腫瘤不僅是腫瘤細胞數量上的增加，而且需要圍繞腫瘤微環境進行理解。在該版本中，2位教授用10類藥物作為例子佐證了腫瘤10個標志性特征具有的現實意義，如表皮生長因子受體抑制劑對抗“持續的增殖信號”、細胞周期依賴性激酶抑制劑對抗“逃避生長抑制”、血管內皮生長因子抑制劑對抗“持續的血管新生”、抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4單克隆抗體對抗“逃避免疫清除”等。建立在對腫瘤獨特的標志性分子事件深入認知的基礎上，大量新藥物被研發出來并應用于臨床，其直接靶向的環節往往也是影響這些標志性事件的關鍵節點。
2022年1月，Douglas Hanahan教授在Cancer Discovery雜志發表了第3版“Hallmarks of Cancer：new dimensions”[3]，再增加了4個新的腫瘤標志性特征，分別是：解鎖表型可塑性（unlocking phenotypic plasticity）、衰老細胞（senescent cells）、非突變表觀遺傳重編程（non-mutational epigenetic reprogramming）及多態性的微生物組（polymorphic microbiomes），這4個新增加特征中的前2個被定義為“新出現的特征”（emerging hallmarks），指仍需進一步研究和驗證；后2個被定義為“賦能特征”（enabling hallmarks），表明其是腫瘤發展和其他標志性特征獲得的驅動性因素。4個新增加的腫瘤標志性特征中：① 表型可塑性是一種后天獲得的標志性能力，它可以導致細胞分化中斷，主要包括從成熟狀態到祖細胞狀態的去分化、保持祖細胞狀態阻止向終末分化以及轉分化為不同的細胞譜系這3種模式。在某些誘導因素下，表型可塑性的正常限制被解除，導致各種形式的分化中斷，已被證明是多種類型腫瘤發生、惡性進展及治療抵抗的關鍵環節，當前這種動態表型可塑性網絡中的調節因子也逐漸受到關注。② 細胞衰老是一種不可逆的細胞增殖停滯形式，用于滅活和適時清除病變和功能障礙的細胞，以維護穩態。除了關閉細胞分裂周期，衰老程序還會引起細胞形態和代謝的變化，衰老相關的分泌表型的激活可以釋放大量的生物活性蛋白，包括趨化因子、細胞因子和蛋白酶。越來越多的數據表明，腫瘤微環境中許多成分的衰老細胞衍生物及多變的衰老相關的分泌表型在調節腫瘤標志性功能和表型方面起著重要作用。③ 腫瘤的表觀遺傳重塑主要表現在3個方面：誘導表觀重編程的環境機制、表觀調節異質性以及腫瘤微環境基質細胞的表觀調控。非突變表觀遺傳重塑可能與腫瘤獲得解鎖表型重塑性的能力密切相關，而且可成為腫瘤細胞群和惡性腫瘤微環境成分動態轉錄組異質性的驅動力。單細胞測序技術有望闡明非突變表觀遺傳重塑對腫瘤進化的積極貢獻及其與基因突變的相互作用。目前存在的挑戰是，如何確定在某種特定癌癥類型中哪些表觀基因修飾具有調節意義以及哪些表觀遺傳改變為單純的非突變重編程，此可用基因組不穩定性來解釋。④ 利用測序技術和生物信息學對人體微生物群的多樣性和可變性進行闡釋，開啟了微生物組學這一前沿領域。多態性微生物組對腫瘤生物學存在影響的因果證據才剛剛開始被揭示，進一步解析其分子機制具有重要的科學價值和臨床意義。除免疫調節和基因組突變以外，駐留在不同組織或者初期腫瘤中的微生物群是否具有促進或干擾其他腫瘤標志性的能力，是未來值得探討的話題。
事實上，“Hallmarks of Cancer”是作為一種假說而非定論，并不能做到放之四海而皆準，甚至可以被證偽。“Hallmarks of Cancer”最為卓越的貢獻在于，將科學技術發展帶來的腫瘤“大數據”凝練成一種邏輯科學，既標志著腫瘤研究的歷程，也代表了腫瘤治療策略的新方向。“Hallmarks of Cancer”歷經了3個版本，已經走過了“弱冠之年”，閱讀如此宏大的文獻，既感慨于科學家們的偉大情懷，也對更深入、更全面的腫瘤認知以及征服腫瘤的可能性充滿了希望。相信隨著生物醫學研究手段的進步，未來必然有更多的腫瘤特征被揭示和被歸納總結，隨之而來的必將是新的診斷和治療策略的應運而生。腫瘤在被真正攻克之前，仍有大量待解之謎，期待我國學者，特別是年輕的臨床和科研人員，在這個領域勵精圖治，取得更多的原創性研究成果。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陶青整理資料與論文初稿撰寫；石毓君指導選題與論文修改。