2022年中國修訂并更新形成了《原發性肝癌診療指南（2022年版）》（以下簡稱“《中國肝癌分期方案（China Liver Cancer Staging，CNLC）2022年版》”），同時巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinical Liver Cancer，BCLC）分期系統也于2021年12月做了較大更新并形成《BCLC預后預測和治療推薦策略（2022年版）》（以下簡稱“《BCLC 2022年版》”），筆者對這兩個指南的更新內容進行了對比解讀。在原發性肝癌治療路徑中，《CNLC 2022年版》與《BCLC 2022年版》對BCLC B和C期（BCLC B期相當于CNLC Ⅱa、 Ⅱb期、BCLC C期相當于CNLC Ⅲa期）患者外科手術治療的推薦度不同，而且對于CNLC Ⅱb和Ⅲa期肝癌患者這2個指南對放射治療的推薦度也不同。對于晚期肝癌的系統治療，2個指南一線用藥均推薦采用阿替利珠單抗和貝伐珠單抗、侖伐替尼和索拉非尼，但《CNLC 2022年版》相對《BCLC 2022年版》更靈活，為我國肝癌患者提供了更符合中國國情的治療選擇。值得關注的是，《BCLC 2022年版》治療路徑中提出了2個重要的新概念，即治療分期遷移和不可治療的進展；同時提出根據腫瘤負荷和肝功能情況將BCLC B期患者分為3個亞組并推薦不同的臨床路徑。
引用本文： 朱廣志, 嚴律南, 彭濤. 中國《原發性肝癌診療指南（2022年版）》與《BCLC預后預測和治療推薦策略（2022年版）》的解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(4): 434-439. doi: 10.7507/1007-9424.202203027 復制
2015年中國原發性肝癌在惡性腫瘤中發病率排第4位，在腫瘤致死病因中排第3位[1]。2020年全球范圍內肝癌是第6大常見惡性腫瘤和第3位腫瘤致死病因[2]。基于近年來國內外在肝癌診斷、分期及治療方面出現了許多符合循證醫學原則的高級別證據，尤其是適應中國國情的研究成果相繼問世，在《原發性肝癌診療規范（2019年版）》基礎上，中華人民共和國國家衛生健康委員會醫政醫管局委托中華醫學會腫瘤學分會聯合中國抗癌協會肝癌專業委員會、中華醫學會超聲醫學分會、中國醫師協會外科醫師分會、中國醫師協會介入醫師分會等組織全國肝癌領域的多學科專家結合肝癌臨床診治和研究的最新實踐，再次修訂并更新形成了《原發性肝癌診療指南（2022年版）》（以下簡稱“《中國肝癌分期方案（China Liver Cancer Staging，CNLC）2022年版》” ）[3]；同時作為國際影響力最大的巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系統于2021年12月做了較大更新并形成《BCLC預后預測和治療推薦策略（2022年版）》（以下簡稱“《BCLC 2022年版》” ）[4]。筆者現主要就上述2個指南的更新內容與異同進行解讀。
1 《CNLC 2022年版》更新內容
1.1 《CNLC 2022年版》增加了推薦證據
《CNLC 2022年版》增加了采用“推薦分級的評估、制定和評價（grade of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE） ”系統，而《原發性肝癌診療規范（2019年版）》參照的循證醫學證據等級采用的是《牛津循證醫學中心2011版》分級。GRADE系統包括兩部分：第一部分為證據評價，分為高、中、低和極低4個水平；第二部分為推薦意見分級，其結合了美國臨床腫瘤學會指南的分級方案，分為強、中等和弱推薦3個等級。因為在臨床工作中，證據水平并不一定反映推薦級別，證據水平僅說明了證據的準確度，在評價推薦級別時，制定者分別從臨床醫生、患者、政策制定及可行性提出的推薦性意見。因此，GRADE分級是目前使用最廣泛的證據評價和推薦意見分級系統[5]。
1.2 增加了肝癌早期篩查試劑盒及GALAD模型
目前診斷原發性肝癌有多種血液學分子標志物指標，《CNLC 2022年版》中新提出基于7個血漿游離微小核糖核酸的檢測試劑盒診斷肝癌的敏感度和特異度分別為86.1%和76.8%，對甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）陰性肝癌的敏感度和特異度分別為77.7%和84.5%[6]。基于性別、年齡、AFP、異常凝血酶原和AFP-L3構建的GALAD模型在診斷早期肝癌的敏感度和特異度分別為85.6%和93.3%，有助于AFP陰性肝癌的早期診斷[7]。
1.3 更新了外科治療理念
《CNLC 2022年版》更新后強調以手術為主的綜合治療策略，積極爭取臨床治愈。我國70%的肝癌患者在初診時即已屬中晚期，5年總生存率仍較低。為提高和改善預后，除了要提高早診早治水平外，也要重新認識和探索中晚期肝癌的治療模式，同時強調肝癌全程管理的重要性。目前我國肝癌臨床常用治療方法眾多，不同治療方法存在各自的優勢和缺陷且適應證有重疊，單一治療方法難以進一步大幅度提高療效。因此，《CNLC 2022年版》強調腫瘤的治療需多學科協作團隊模式，通過多學科協作團隊模式在多個學科、多種治療方法中選擇最適合患者的個體化治療方案，以達到療效最優化。
近年來，原發性肝癌的局部治療、系統治療以及綜合治療取得了長足進步，為中晚期肝癌（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期）患者行根治性切除、降低術后復發率以及改善預后提供更多可能。因此，對中晚期肝癌患者既往直接手術切除的策略需要重新認識。雖然《原發性肝癌診療規范（2019年版）》已將轉化治療列為不可切除肝癌的治療方式之一，但在治療推薦程度上偏弱。《CNLC 2022年版》新提出了潛在可切除肝癌的轉化治療，外科學不可切除的CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期和外科學可切除的CNLC Ⅱb和Ⅲa期肝癌是潛在可切除肝癌，對于這類肝癌《CNLC 2022年版》指南建議行轉化治療。轉化治療是將不可切除肝癌轉化為可切除，包括局部治療、系統抗腫瘤治療。最近有回顧性研究[8-9]顯示，系統抗腫瘤治療聯合局部治療可獲得更高的腫瘤客觀緩解率和轉化切除率。《CNLC 2022年版》建議采用多模式、高強度的抗腫瘤治療策略促其轉化[9-10]。
《CNLC 2022年版》第1次提出可切除肝癌的新輔助治療。對于可切除的中晚期肝癌，可通過系統抗腫瘤治療、放射治療等新輔助治療將腫瘤生物學特征較差的肝癌轉化為腫瘤學特征較好的肝癌，從而減少腫瘤術后復發、延長生存時間，如可手術切除肝癌合并血管侵犯者術前行三維適形放射治療可以提高療效[11]。免疫治療聯合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯合治療等策略用于可以手術切除肝癌的術前或圍術期治療，有望進一步提高手術療效[12-14]。而對于更為早期的肝癌（CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期）新輔助治療能否減少復發、延長患者生存時間，仍有待于更多的循證醫學證據證實。
肝移植是肝癌根治性治療手段之一，國際上主流采用米蘭標準、美國加州大學舊金山分校標準等。國內已有多家單位和研究者陸續提出了不同的標準，包括上海復旦標準、杭州標準、華西標準、三亞共識等，《CNLC 2022年版》推薦采用美國加州大學舊金山分校標準。符合肝癌肝移植適應證的患者在等待供肝期間可以接受橋接治療，包括經導管動脈化學治療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、經動脈放射栓塞、消融治療和放射治療，其目的是控制肝細胞癌的進展或降低肝細胞癌的腫瘤負荷，防止患者失去肝移植機會，但橋接治療是否降低肝移植術后復發風險目前證據有限[15]。通常用于肝癌的姑息治療方法均可被用于橋接或降期治療，降期治療成功者肝移植術后預后優于非肝移植患者[16]。
1.4 介入治療提倡精細TACE
TACE是肝癌治療的常用手段之一，是CNLC Ⅱb和Ⅲa期患者的首選治療方案。近年來關于TACE療效及地位爭論的很大原因是TACE操作不規范，不同醫生針對不同患者操作異質性較大，影響了治療效果。因此在《CNLC 2022年版》中，提倡精細TACE和操作規范化，以減少腫瘤的異質性導致TACE療效的差異。建議：① 超選腫瘤供血動脈分支進行栓塞；② 合理選擇栓塞材料，包括碘化油、微球、藥物洗脫微球等；③ 根據患者自身情況選擇個體化治療。雖然我國陳敏山教授團隊[17]報道肝動脈灌注化學治療在中晚期肝癌的治療中取得令人鼓舞的結果，但在《CNLC 2022年版》發表前，肝動脈灌注化學治療仍因缺少大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照試驗研究，證據等級和推薦強度較弱，未被納入治療策略路徑中。
1.5 系統抗腫瘤治療內容更新較大
近年來，免疫聯合靶向治療在中晚期肝癌中取得了重大突破，成為一線治療新選擇。一線用藥在《原發性肝癌診療規范（2019年版）》中推薦索拉非尼、侖伐替尼和系統化學治療FOLFOX4方案，《CNLC 2022年版》在此基礎上增加了阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物和多納非尼3種方案。IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究[13, 18]結果顯示，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗組的中位生存時間和無進展生存期較索拉非尼組均有明顯延長，死亡風險降低34%，疾病進展風險降低35%。對于中國人群，聯合治療組患者與索拉非尼組相比也有明顯的臨床獲益，能夠改善患者總生存期和無進展生存期[19]。ORIENT-32全國多中心Ⅲ期研究[20]結果顯示，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（雙達方案）療效顯著優于索拉非尼組，在無法手術切除的乙肝相關肝細胞癌患者的一線治療中顯示了顯著的總生存率和無進展生存率。ZGDH3研究[21]顯示，多納非尼改善晚期肝細胞癌患者總生存期方面優于索拉非尼且具有良好的安全性和耐受性。在二線治療方案中，除了瑞戈非尼被批準用于治療外，增加了阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等其他方案（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗、卡博替尼等），這些藥物在二線治療晚期肝癌均能延長中位生存時間、提高客觀緩解率[22-29]。
2 《BCLC 2022年版》更新內容
2.1 預后預測和患者特征更新
在《BCLC 2022年版》中提出，預后預測應根據腫瘤負荷和腫瘤相關癥狀進行分層[30]。在更新之前的版本中，放棄使用Child-Pugh評分來評估肝功能，認為其對預后沒有預測能力，此次進行了更新，在本次更新中，把白蛋白-膽紅素分級[31]、AFP水平[32]、Child-Pugh和MELD評分[33]都納入作為評估肝功能儲備或代償指標，盡管這些指標可能影響預后，但如果肝功能水平不超出既往制定的標準，患者仍可能會治療獲益。
2.2 分期治療方案推薦
舊版BCLC分期系統僵化的“單一臨床分期—單一治療推薦”模式曾廣受批評。《BCLC 2022年版》在治療路徑中提出兩個重要的新概念：治療分期遷移和不可治療的進展[34-35]。強調雖然每個臨床分期都推薦了首選的治療選項，當綜合患者的全部臨床信息后，治療方法可能會發生變化，因而提出上述兩個重要概念。治療分期遷移用于當患者的一些特定情況可能使推薦選擇發生轉換時，考慮更晚分期的治療方式，甚至在某些情況下可能會從早期初始治療推薦轉變為晚期治療推薦，甚至不治療。不可治療的進展是專為接受TACE治療患者制定的，適用于所有BCLC分期患者，表示之前選擇的治療方案失敗[36]。不可治療的進展出現在當患者治療失敗或進展，仍處在初始的BCLC分期，此時應考慮更晚分期相對應的治療方案。
在分期治療推薦中變化最大的屬BCLC B期，也是業內對BCLC分期爭議最大者[37-38]，更新前版本均推薦TACE，因為此分期的腫瘤有很大異質性，預后也受多種因素受損程度影響。《BCLC 2022年版》根據腫瘤負荷和肝功能情況將BCLC B期患者分為3個亞組，亞組1：邊界清楚的肝細胞癌患者，雖然米蘭標準仍然主要用于選擇肝細胞癌患者進行肝移植，但越來越多的研究表明，在米蘭標準以外選定的BCLC B期患者可獲得符合米蘭標準的患者接受肝移植后同樣的生存期。有些國家學者試圖修訂擴大米蘭標準，但目前仍尚未就肝細胞癌中肝移植的擴展標準達成共識。鄭樹森院士團隊[39]提出，移植前AFP水平對預測肝細胞癌活體肝移植患者的預后有重要價值，移植前AFP水平越高，預后越差。國際上將AFP>1 000 μg/L認為是肝移植的禁忌證[40-42]。肝移植患者行降期治療的目的是減少腫瘤負荷，達到米蘭標準是降期的最終目標[16]。亞組2：無法進行肝移植患者若其門靜脈血流良好、腫瘤界限清晰、選擇性進入腫瘤供血動脈有可行性，對這部分患者建議進行TACE。亞組3：彌漫、浸潤性、肝臟廣泛受累肝癌患者，施行TACE不能獲益，應該要考慮系統治療[34]。
2.3 疾病進展的臨床治療決策制定
傳統腫瘤學觀點認為，出現腫瘤進展是治療失敗的反映，需要換用二線治療方案。在《BCLC 2022年版》中指出，需要對出現腫瘤進展患者的進展模式進行分層，其預后和治療截然不同，面對這些進展腫瘤的異質性和進展后患者的個體差異，需要多學科協作討論來制定最佳治療方案。
3 《CNLC 2022年版》與《BCLC 2022年版》的異同
在原發性肝癌治療路徑中，《CNLC 2022年版》與《BCLC 2022年版》的最大差異在于BCLC B和C期（其中BCLC B期相當于CNLC Ⅱa、Ⅱb期、BCLC C 期相當于CNLC Ⅲa期）患者，最大的爭議在于手術治療的推薦度。我國學者黎樂群教授團隊[37]提出，對于肝功能正常、存在較大孤立性腫瘤、多結節性腫瘤、大血管侵犯或門靜脈高壓的BCLC B和C期肝細胞癌患者行肝切除術較TACE具有更高的長期生存率，目前此觀點已被大多數學者接受，但BCLC分期系統仍未接受此觀點，這也是BCLC分期系統備受質疑之處。
對于CNLC Ⅱb、Ⅲa期肝癌患者，《CNLC 2022年版》分期中推薦了放射治療，但《BCLC 2022年版》分期系統并未將體外照射放射治療作為治療方案納入肝細胞癌的治療方案中。除了眾多回顧性研究外，來自多個大洲的前瞻性研究[11, 43-44] 已證明了腫瘤體外照射放射治療的安全性和有效性，包括立體定向放射治療和質子束治療，適用于所有BCLC分期。目前來自全球主要群體的最新臨床實踐指南，包括國家綜合癌癥網絡、歐洲醫學腫瘤學會[45]、美國肝病研究協會[15] 和亞太肝臟研究協會[46] 均將體外照射放射治療作為特定肝細胞癌患者的治療選擇。
在晚期肝癌的系統治療中，《CNLC 2022年版》與《BCLC 2022年版》一線用藥均推薦采用阿替利珠單抗和貝伐珠單抗、侖伐替尼和索拉非尼。近年來中國學者在晚期肝癌的治療中有了突破性進展，如ORIENT-32[20]全國多中心Ⅲ期研究結果顯示，與索拉非尼相比，“雙達”聯合治療組死亡風險下降43%，疾病進展風險下降44%；多納非尼ZGDH3研究[21]顯示，多納非尼能夠明顯延長晚期肝癌患者的中位生存時間，死亡風險下降17%，且多納非尼組具有良好的安全性和耐受性；EACH研究[47]顯示，與阿霉素相比，FOLFOX4顯著提高了緩解率和疾病控制率并延長了生存期。因此CNLC分期系統中增加了信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（雙達方案）、多納非尼以及FOLFOX4方案系統化學治療。從中可看出，CNLC分期系統相對BCLC分期系統更為靈活，為我國患者提供更符合中國國情的治療選擇。
總之，近年來國內外肝癌診斷和治療的突破性進展已經對肝癌各種傳統的局部治療手段和聯合治療模式產生了巨大影響，因此國內外專家組均分別對肝癌的診治指南進行了更新。通過對指南的更新，可以進一步規范我國肝癌的診斷和治療行為、提高診斷和治療水平，從而提高患者生存率、減少并發癥發生、提高患者生存質量，助力實現《 “健康中國2030”規劃綱要》中總體惡性腫瘤5年生存率提高15%的目標。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：朱廣志負責論文的寫作與修改；嚴律南及彭濤負責論文的審核。
2015年中國原發性肝癌在惡性腫瘤中發病率排第4位，在腫瘤致死病因中排第3位[1]。2020年全球范圍內肝癌是第6大常見惡性腫瘤和第3位腫瘤致死病因[2]。基于近年來國內外在肝癌診斷、分期及治療方面出現了許多符合循證醫學原則的高級別證據，尤其是適應中國國情的研究成果相繼問世，在《原發性肝癌診療規范（2019年版）》基礎上，中華人民共和國國家衛生健康委員會醫政醫管局委托中華醫學會腫瘤學分會聯合中國抗癌協會肝癌專業委員會、中華醫學會超聲醫學分會、中國醫師協會外科醫師分會、中國醫師協會介入醫師分會等組織全國肝癌領域的多學科專家結合肝癌臨床診治和研究的最新實踐，再次修訂并更新形成了《原發性肝癌診療指南（2022年版）》（以下簡稱“《中國肝癌分期方案（China Liver Cancer Staging，CNLC）2022年版》” ）[3]；同時作為國際影響力最大的巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系統于2021年12月做了較大更新并形成《BCLC預后預測和治療推薦策略（2022年版）》（以下簡稱“《BCLC 2022年版》” ）[4]。筆者現主要就上述2個指南的更新內容與異同進行解讀。
1 《CNLC 2022年版》更新內容
1.1 《CNLC 2022年版》增加了推薦證據
《CNLC 2022年版》增加了采用“推薦分級的評估、制定和評價（grade of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE） ”系統，而《原發性肝癌診療規范（2019年版）》參照的循證醫學證據等級采用的是《牛津循證醫學中心2011版》分級。GRADE系統包括兩部分：第一部分為證據評價，分為高、中、低和極低4個水平；第二部分為推薦意見分級，其結合了美國臨床腫瘤學會指南的分級方案，分為強、中等和弱推薦3個等級。因為在臨床工作中，證據水平并不一定反映推薦級別，證據水平僅說明了證據的準確度，在評價推薦級別時，制定者分別從臨床醫生、患者、政策制定及可行性提出的推薦性意見。因此，GRADE分級是目前使用最廣泛的證據評價和推薦意見分級系統[5]。
1.2 增加了肝癌早期篩查試劑盒及GALAD模型
目前診斷原發性肝癌有多種血液學分子標志物指標，《CNLC 2022年版》中新提出基于7個血漿游離微小核糖核酸的檢測試劑盒診斷肝癌的敏感度和特異度分別為86.1%和76.8%，對甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）陰性肝癌的敏感度和特異度分別為77.7%和84.5%[6]。基于性別、年齡、AFP、異常凝血酶原和AFP-L3構建的GALAD模型在診斷早期肝癌的敏感度和特異度分別為85.6%和93.3%，有助于AFP陰性肝癌的早期診斷[7]。
1.3 更新了外科治療理念
《CNLC 2022年版》更新后強調以手術為主的綜合治療策略，積極爭取臨床治愈。我國70%的肝癌患者在初診時即已屬中晚期，5年總生存率仍較低。為提高和改善預后，除了要提高早診早治水平外，也要重新認識和探索中晚期肝癌的治療模式，同時強調肝癌全程管理的重要性。目前我國肝癌臨床常用治療方法眾多，不同治療方法存在各自的優勢和缺陷且適應證有重疊，單一治療方法難以進一步大幅度提高療效。因此，《CNLC 2022年版》強調腫瘤的治療需多學科協作團隊模式，通過多學科協作團隊模式在多個學科、多種治療方法中選擇最適合患者的個體化治療方案，以達到療效最優化。
近年來，原發性肝癌的局部治療、系統治療以及綜合治療取得了長足進步，為中晚期肝癌（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期）患者行根治性切除、降低術后復發率以及改善預后提供更多可能。因此，對中晚期肝癌患者既往直接手術切除的策略需要重新認識。雖然《原發性肝癌診療規范（2019年版）》已將轉化治療列為不可切除肝癌的治療方式之一，但在治療推薦程度上偏弱。《CNLC 2022年版》新提出了潛在可切除肝癌的轉化治療，外科學不可切除的CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期和外科學可切除的CNLC Ⅱb和Ⅲa期肝癌是潛在可切除肝癌，對于這類肝癌《CNLC 2022年版》指南建議行轉化治療。轉化治療是將不可切除肝癌轉化為可切除，包括局部治療、系統抗腫瘤治療。最近有回顧性研究[8-9]顯示，系統抗腫瘤治療聯合局部治療可獲得更高的腫瘤客觀緩解率和轉化切除率。《CNLC 2022年版》建議采用多模式、高強度的抗腫瘤治療策略促其轉化[9-10]。
《CNLC 2022年版》第1次提出可切除肝癌的新輔助治療。對于可切除的中晚期肝癌，可通過系統抗腫瘤治療、放射治療等新輔助治療將腫瘤生物學特征較差的肝癌轉化為腫瘤學特征較好的肝癌，從而減少腫瘤術后復發、延長生存時間，如可手術切除肝癌合并血管侵犯者術前行三維適形放射治療可以提高療效[11]。免疫治療聯合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯合治療等策略用于可以手術切除肝癌的術前或圍術期治療，有望進一步提高手術療效[12-14]。而對于更為早期的肝癌（CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期）新輔助治療能否減少復發、延長患者生存時間，仍有待于更多的循證醫學證據證實。
肝移植是肝癌根治性治療手段之一，國際上主流采用米蘭標準、美國加州大學舊金山分校標準等。國內已有多家單位和研究者陸續提出了不同的標準，包括上海復旦標準、杭州標準、華西標準、三亞共識等，《CNLC 2022年版》推薦采用美國加州大學舊金山分校標準。符合肝癌肝移植適應證的患者在等待供肝期間可以接受橋接治療，包括經導管動脈化學治療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、經動脈放射栓塞、消融治療和放射治療，其目的是控制肝細胞癌的進展或降低肝細胞癌的腫瘤負荷，防止患者失去肝移植機會，但橋接治療是否降低肝移植術后復發風險目前證據有限[15]。通常用于肝癌的姑息治療方法均可被用于橋接或降期治療，降期治療成功者肝移植術后預后優于非肝移植患者[16]。
1.4 介入治療提倡精細TACE
TACE是肝癌治療的常用手段之一，是CNLC Ⅱb和Ⅲa期患者的首選治療方案。近年來關于TACE療效及地位爭論的很大原因是TACE操作不規范，不同醫生針對不同患者操作異質性較大，影響了治療效果。因此在《CNLC 2022年版》中，提倡精細TACE和操作規范化，以減少腫瘤的異質性導致TACE療效的差異。建議：① 超選腫瘤供血動脈分支進行栓塞；② 合理選擇栓塞材料，包括碘化油、微球、藥物洗脫微球等；③ 根據患者自身情況選擇個體化治療。雖然我國陳敏山教授團隊[17]報道肝動脈灌注化學治療在中晚期肝癌的治療中取得令人鼓舞的結果，但在《CNLC 2022年版》發表前，肝動脈灌注化學治療仍因缺少大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照試驗研究，證據等級和推薦強度較弱，未被納入治療策略路徑中。
1.5 系統抗腫瘤治療內容更新較大
近年來，免疫聯合靶向治療在中晚期肝癌中取得了重大突破，成為一線治療新選擇。一線用藥在《原發性肝癌診療規范（2019年版）》中推薦索拉非尼、侖伐替尼和系統化學治療FOLFOX4方案，《CNLC 2022年版》在此基礎上增加了阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物和多納非尼3種方案。IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究[13, 18]結果顯示，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗組的中位生存時間和無進展生存期較索拉非尼組均有明顯延長，死亡風險降低34%，疾病進展風險降低35%。對于中國人群，聯合治療組患者與索拉非尼組相比也有明顯的臨床獲益，能夠改善患者總生存期和無進展生存期[19]。ORIENT-32全國多中心Ⅲ期研究[20]結果顯示，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（雙達方案）療效顯著優于索拉非尼組，在無法手術切除的乙肝相關肝細胞癌患者的一線治療中顯示了顯著的總生存率和無進展生存率。ZGDH3研究[21]顯示，多納非尼改善晚期肝細胞癌患者總生存期方面優于索拉非尼且具有良好的安全性和耐受性。在二線治療方案中，除了瑞戈非尼被批準用于治療外，增加了阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等其他方案（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗、卡博替尼等），這些藥物在二線治療晚期肝癌均能延長中位生存時間、提高客觀緩解率[22-29]。
2 《BCLC 2022年版》更新內容
2.1 預后預測和患者特征更新
在《BCLC 2022年版》中提出，預后預測應根據腫瘤負荷和腫瘤相關癥狀進行分層[30]。在更新之前的版本中，放棄使用Child-Pugh評分來評估肝功能，認為其對預后沒有預測能力，此次進行了更新，在本次更新中，把白蛋白-膽紅素分級[31]、AFP水平[32]、Child-Pugh和MELD評分[33]都納入作為評估肝功能儲備或代償指標，盡管這些指標可能影響預后，但如果肝功能水平不超出既往制定的標準，患者仍可能會治療獲益。
2.2 分期治療方案推薦
舊版BCLC分期系統僵化的“單一臨床分期—單一治療推薦”模式曾廣受批評。《BCLC 2022年版》在治療路徑中提出兩個重要的新概念：治療分期遷移和不可治療的進展[34-35]。強調雖然每個臨床分期都推薦了首選的治療選項，當綜合患者的全部臨床信息后，治療方法可能會發生變化，因而提出上述兩個重要概念。治療分期遷移用于當患者的一些特定情況可能使推薦選擇發生轉換時，考慮更晚分期的治療方式，甚至在某些情況下可能會從早期初始治療推薦轉變為晚期治療推薦，甚至不治療。不可治療的進展是專為接受TACE治療患者制定的，適用于所有BCLC分期患者，表示之前選擇的治療方案失敗[36]。不可治療的進展出現在當患者治療失敗或進展，仍處在初始的BCLC分期，此時應考慮更晚分期相對應的治療方案。
在分期治療推薦中變化最大的屬BCLC B期，也是業內對BCLC分期爭議最大者[37-38]，更新前版本均推薦TACE，因為此分期的腫瘤有很大異質性，預后也受多種因素受損程度影響。《BCLC 2022年版》根據腫瘤負荷和肝功能情況將BCLC B期患者分為3個亞組，亞組1：邊界清楚的肝細胞癌患者，雖然米蘭標準仍然主要用于選擇肝細胞癌患者進行肝移植，但越來越多的研究表明，在米蘭標準以外選定的BCLC B期患者可獲得符合米蘭標準的患者接受肝移植后同樣的生存期。有些國家學者試圖修訂擴大米蘭標準，但目前仍尚未就肝細胞癌中肝移植的擴展標準達成共識。鄭樹森院士團隊[39]提出，移植前AFP水平對預測肝細胞癌活體肝移植患者的預后有重要價值，移植前AFP水平越高，預后越差。國際上將AFP>1 000 μg/L認為是肝移植的禁忌證[40-42]。肝移植患者行降期治療的目的是減少腫瘤負荷，達到米蘭標準是降期的最終目標[16]。亞組2：無法進行肝移植患者若其門靜脈血流良好、腫瘤界限清晰、選擇性進入腫瘤供血動脈有可行性，對這部分患者建議進行TACE。亞組3：彌漫、浸潤性、肝臟廣泛受累肝癌患者，施行TACE不能獲益，應該要考慮系統治療[34]。
2.3 疾病進展的臨床治療決策制定
傳統腫瘤學觀點認為，出現腫瘤進展是治療失敗的反映，需要換用二線治療方案。在《BCLC 2022年版》中指出，需要對出現腫瘤進展患者的進展模式進行分層，其預后和治療截然不同，面對這些進展腫瘤的異質性和進展后患者的個體差異，需要多學科協作討論來制定最佳治療方案。
3 《CNLC 2022年版》與《BCLC 2022年版》的異同
在原發性肝癌治療路徑中，《CNLC 2022年版》與《BCLC 2022年版》的最大差異在于BCLC B和C期（其中BCLC B期相當于CNLC Ⅱa、Ⅱb期、BCLC C 期相當于CNLC Ⅲa期）患者，最大的爭議在于手術治療的推薦度。我國學者黎樂群教授團隊[37]提出，對于肝功能正常、存在較大孤立性腫瘤、多結節性腫瘤、大血管侵犯或門靜脈高壓的BCLC B和C期肝細胞癌患者行肝切除術較TACE具有更高的長期生存率，目前此觀點已被大多數學者接受，但BCLC分期系統仍未接受此觀點，這也是BCLC分期系統備受質疑之處。
對于CNLC Ⅱb、Ⅲa期肝癌患者，《CNLC 2022年版》分期中推薦了放射治療，但《BCLC 2022年版》分期系統并未將體外照射放射治療作為治療方案納入肝細胞癌的治療方案中。除了眾多回顧性研究外，來自多個大洲的前瞻性研究[11, 43-44] 已證明了腫瘤體外照射放射治療的安全性和有效性，包括立體定向放射治療和質子束治療，適用于所有BCLC分期。目前來自全球主要群體的最新臨床實踐指南，包括國家綜合癌癥網絡、歐洲醫學腫瘤學會[45]、美國肝病研究協會[15] 和亞太肝臟研究協會[46] 均將體外照射放射治療作為特定肝細胞癌患者的治療選擇。
在晚期肝癌的系統治療中，《CNLC 2022年版》與《BCLC 2022年版》一線用藥均推薦采用阿替利珠單抗和貝伐珠單抗、侖伐替尼和索拉非尼。近年來中國學者在晚期肝癌的治療中有了突破性進展，如ORIENT-32[20]全國多中心Ⅲ期研究結果顯示，與索拉非尼相比，“雙達”聯合治療組死亡風險下降43%，疾病進展風險下降44%；多納非尼ZGDH3研究[21]顯示，多納非尼能夠明顯延長晚期肝癌患者的中位生存時間，死亡風險下降17%，且多納非尼組具有良好的安全性和耐受性；EACH研究[47]顯示，與阿霉素相比，FOLFOX4顯著提高了緩解率和疾病控制率并延長了生存期。因此CNLC分期系統中增加了信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（雙達方案）、多納非尼以及FOLFOX4方案系統化學治療。從中可看出，CNLC分期系統相對BCLC分期系統更為靈活，為我國患者提供更符合中國國情的治療選擇。
總之，近年來國內外肝癌診斷和治療的突破性進展已經對肝癌各種傳統的局部治療手段和聯合治療模式產生了巨大影響，因此國內外專家組均分別對肝癌的診治指南進行了更新。通過對指南的更新，可以進一步規范我國肝癌的診斷和治療行為、提高診斷和治療水平，從而提高患者生存率、減少并發癥發生、提高患者生存質量，助力實現《 “健康中國2030”規劃綱要》中總體惡性腫瘤5年生存率提高15%的目標。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：朱廣志負責論文的寫作與修改；嚴律南及彭濤負責論文的審核。