引用本文： 王舒, 沈浩元. cN0早期乳腺癌腋窩淋巴結轉移危險因素logistic回歸模型的建立與驗證. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(10): 1326-1333. doi: 10.7507/1007-9424.202202014 復制
隨著乳腺影像學技術的發展以及乳腺癌手術精準治療的進步，乳腺癌的治療方式正在向減少腋窩手術方面轉變，目前，前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）被認為是腋窩淋巴結（axillarylymph node，ALN）臨床評估陰性（cN0）乳腺癌患者的標準腋窩處理方法。有文獻[1]報道，cN0乳腺癌患者術后腋窩淋巴結轉移（axillary lymph node metastasis，ALNM）的發生概率為24.8%～35.5%。與腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）相比較，SLNB的淋巴水腫、上肢麻木和疼痛、肩部損傷等并發癥的發生率顯著降低[2]。但是，SLNB依然是有創操作并可能引起一些并發癥，如傷口感染、血腫、感覺異常等。除此之外，SLNB有5%～10%的假陰性概率不容忽視[3]，這可能導致二次手術和臨床治療成本的增加。因此，對于cN0乳腺癌患者豁免SLNB逐漸成為了研究熱點。但目前臨床上還沒有準確預測ALNM的模型。本研究利用已知的臨床相關因素，通過單因素和多因素 logistic 回歸分析建立cN0早期乳腺癌患者ALNM風險預測模型，以評估cN0乳腺癌患者的ALN狀態，并為臨床醫師提供參考，從而可使部分cN0乳腺癌患者豁免SLNB，進一步避免腋窩手術。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究為回顧性臨床研究，旨在分析cN0乳腺癌患者的臨床病理特征和彩色多普勒超聲（簡稱超聲）影像學特征與ALNM的相關性，建立logistic回歸模型預測ALNM狀態，為cN0乳腺癌患者更準確地評估ALN狀態提供參考。本研究通過了孝感市中心醫院醫學倫理委員會的審批（批文編號：XGLY2021-01-14）。
1.2 研究對象及分組
納入標準：① 女性；② 術后病理學檢查證實為乳腺癌患者；③ 單側乳腺癌；④ 術前查體患側腋窩未觸及腫大淋巴結且術前影像學（超聲）檢查未發現腋窩可疑轉移淋巴結。排除標準：① 影像學和病理學資料缺失；② 腋窩臨床查體或超聲檢查疑有淋巴結轉移；③ 有遠處轉移；④ ALN行穿刺活檢陽性；⑤ 患有雙側乳腺癌（同時或異時）的患者。根據上述納入及排除標準，本研究選取了 2013年12月至 2020年10月期間于武漢科技大學附屬醫院（孝感市中心醫院）住院手術的501例女性cN0乳腺癌患者作為研究對象。然后按3∶1的比例進行分組，選取其中2013年12月至2019年12月期間的376例患者作為建模組， 2020年1–10月期間的125例患者作為驗證組。
1.3 方法
收集納入研究患者的臨床病理資料，包括年齡、腫瘤大小、分子分型、脈管浸潤、組織學分級、腫瘤位置（左側或右側及象限）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone?receptor，PR）狀態、人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）狀態、細胞增殖指數（Ki-67）狀態、超聲乳腺影像報告和數據系統（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）分級、腫瘤邊緣是否規則、腫瘤血流狀況以及浸潤性導管癌共15項指標。 在建模組使用R語言的“Stats”軟件包（版本號“4.1.0）進行單因素和多因素非條件二分類logistic回歸分析，將單因素分析有統計學意義的變量和既往研究認為與之相關的變量一起納入多因素logistic回歸分析，篩選cN0乳腺癌ALNM的影響因素；應用R語言中的“glmnet”軟件包建立logistic回歸預測模型，采用R語言的“rms”軟件包將多因素模型中的預測因子計算生成列線圖，并繪制建模組和驗證組的列線圖模型校準曲線及計算第1例入組病例、因素相加最小值及最大值的列線圖總分。通過R軟件包“pROC”和“rms”繪制列線圖總分預測cN0乳腺癌ALNM的受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線并計算其曲線下面積（area under the curve of ROC，AUC）及其95%置信區間（95% confidence interval，95%CI）以及相應的校準曲線。
1.4 腫瘤相關特征的評估
① 腫瘤大小：參考術前超聲檢查。 ② 腫瘤分子分型：根據ER、PR、Ki-67和HER-2狀態綜合定義，通過免疫組織化學評估并根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會指南[4-5]，將表達ER/PR的癌細胞 ≥1%者判定為ER/PR陽性即激素受體（hormone receptor，HR）陽性；根據2013年St.Gallen會議[6] 并結合2019年中國臨床腫瘤協會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌診療指南[7]分型定義將乳腺癌分為了5種分子亞型，即三陰性（基底樣，HER-2–/HR–）、HER-2陽性（HER-2+/HR–），Luminal A型（HR+/HER-2–、Ki-67<14%），Luminal B型（HR+/HER-2–、Ki-67≥14%）和三陽性（HER-2+/HR+）。③ 所有患者按照美國放射學會 2003 年創立并推薦的 BI-RADS分級標準進行超聲乳腺影像分級[8]。
1.5 統計學方法
應用 SPSS 26.0統計軟件和R語言4.1.0進行統計分析。計數資料用頻數和百分比表示，采用χ2檢驗或校正χ2 檢驗；等級資料采用非參數秩和檢驗（Mann-Whitney U 檢驗）；其他資料采用R×C列聯表卡方檢驗。采用 “glm ”函數進行多因素logistic回歸分析，采用“glmnet”軟件包建立logistic回歸預測模型，列線圖模型和相應的校準圖以及 ROC 曲線由“pROC”和“rms”包計算。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 研究對象的臨床病理資料
納入本研究的501例cN0乳腺癌患者均實施了手術治療，手術方式包括乳腺癌改良根治術、保乳手術及乳房重建手術；腋窩處理方式包括SLNB或ALND，其ALN陽性率為28.14%（141/501），其中建模組的ALN陽性率為27.93%（105/376），驗證組的ALN陽性率為28.80%（36/125）。患者在知曉相關風險后愿意接受后續治療并接受隨診觀察，隨訪時間為5～35個月，中位隨訪時間為18.6個月。2組患者的臨床病理資料見表1，表1結果提示2組患者具有同質性。
表1
建模組和驗證組患者的臨床病理資料［例（%） ］
2.2 建模組ALNM影響因素分析結果
建模組ALNM影響因素的單因素分析結果見表2。由表2可見，年齡、組織學分級、脈管浸潤、PR、Ki-67、分子分型、超聲BI-RADS分級和浸潤性導管癌與ALNM有關（P＜0.05），而ER、HER-2、腫瘤部位、腫瘤所在象限、腫瘤大小、腫瘤邊緣及腫瘤血流狀況與ALNM無關（P＞0.05）。將單因素分析有統計學意義的變量和既往研究認為與之相關的變量一并納入多因素logistic回歸分析，其結果顯示：有脈管浸潤、ER陽性、Ki-67≥14%和超聲BI-RADS分級4C增加ALNM發生的概率（P＜0.05）。具體見表3。
表2
建模組ALNM影響因素的單因素分析結果［例（%） ］
表3
建模組ALNM影響因素的多因素logistic回歸分析結果
2.3 建立ALNM列線圖預測模型
將ALNM的風險因素脈管浸潤、ER、超聲BI-RADS分級和Ki-67建立列線圖預測模型并繪制列線圖，將每一個預測因素對比分值標尺單獨得出分數后，再將每個因素分數進行相加得出總分，然后比對列線圖下方總標尺對應的ALNM風險程度。本研究建模組建立的列線圖中超聲BI-RADS分級和Ki-67對ALNM的分值占比最大，其次是脈管浸潤和ER。當建模組患者的脈管浸潤、ER、超聲BI-RADS分級和Ki-67對應分值均為最低時，其對應的相加總分為176，對應的ALNM風險為2.87%（圖1a）；如上述指標對應分值均為最高時，則對應的相加總分為336，其對應的ALNM風險為82.50%（圖1b），此列線圖可以評估患者ALNM風險范圍為2.87%～82.50%，具有較好的預測價值。對于列線圖的使用以建模組第1例患者為例，未見脈管浸潤、ER陽性、超聲BI-RADS <4級和Ki-67 <14%，對應所得分值為262，對應轉移概率為30.70%（圖1c）。
圖1
示ALNM預測模型列線圖及建模組和驗證組的ROC曲線及校正曲線
a～c：為ALNM預測模型列線圖，圖中的**和***分別代表
2.4 預測模型的評價與驗證
通過繪制ROC曲線，根據其AUC來評價預測模型。 建模組的AUC為0.72 ［95%CI為（0.66，0.78），P<0.05］，見圖1d； 取截斷值為0.30，其敏感度為61.00%，特異度為71.20%。驗證組的AUC為0.72 ［95%CI為（0.53，0.76），P<0.05］，見圖1e。同時繪制校正曲線，建模組和驗證組的3條曲線走勢基本相同，提示模型具有較好的預測價值（圖1f和1g）。 驗證組的約登指數為0.39， 取預測概率截斷值為0.40時，其敏感度為47.40%，特異度為92.00%（P＜0.05），該預測模型的準確率為78.40%，表明該模型在驗證隊列中也表現良好；該模型預測總符合率為69.60%（87/125），陽性預測值為47.37%（18/38），陰性預測值為91.95%（80/87）。具體見表4。
表4
ALNM的 logistic 回歸模型預測結果（例）
3 討論
根據前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）假說， 原發灶的腫瘤細胞一般通過淋巴引流方式轉移并先后侵犯1個或1組淋巴結，SLN是第1組被侵犯的淋巴結。SLN狀態可預測ALNM情況。對于cN0早期乳腺癌患者，SLNB已成為評估ALN是否轉移的標準手術方式。回顧以前的數據[11]，只有30%的cN0早期乳腺癌會發生SLN轉移；有研究[12]認為，SLNB在大多數患者中可能沒有必要，對于病理淋巴結陰性的患者可能是一種過度治療。 因此，需要一種精確的預測模型更準確地預測ALNM狀態，從而為豁免SLNB提供依據。本研究將乳腺超聲影像學特征和患者臨床病理學特征的多種因素同時加入預測模型，以便獲得更準確的ALNM狀態的模型。
3.1 臨床病理因素對ALNM的影響
本研究首先篩選與ALNM相關的臨床病理因素，發現脈管浸潤與ALNM相關，是ALNM的高危因素，脈管浸潤可以促進乳腺原發灶的增長從而增加ALNM的概率。脈管浸潤通常是腫瘤細胞對血管或淋巴管的侵犯，提示腫瘤發生轉移可能性大。本研究結果與Karahal? 等[13]和林彩玲等[14]的研究結果一致。脈管浸潤是判斷乳腺癌復發或預后的重要預測因素[15]。 既往研究[16]發現，乳腺癌患者中Ki-67高表達者ALNM風險高、總生存期短。Ki-67反映了細胞增殖活性。有研究結果[17]顯示，Ki-67參與了原發腫瘤的發展、侵襲和轉移過程并認為Ki-67高表達可能提示腫瘤細胞增殖活性強，惡行程度隨之增高。目前研究[18]發現，Ki-67表達與ALNM成正相關，通過檢測Ki-67的表達情況可以預測ALNM的情況。本研究結果顯示，與Ki-67<14%的患者相比，Ki-67 ≥14%的患者ALNM風險增高（P<0.05）。ER和PR通常對乳腺癌內分泌治療具有重要指導意義，但ER和PR對ALNM的價值目前國內外報道較少。本研究發現，PR陽性者ALNM的概率更高，同時發現Luminal B型乳腺癌ALNM率高達41.90%，顯著高于其他類型。 Tan 等[19]的研究發現，ER陽性患者更容易發生ALNM；有研究[20-21]提示PR陽性更易發生淋巴結轉移，更進一步支持了本研究的發現。關于Luminal B型更容易發生ALNM的分子機制需要更進一步研究。本研究發現，超聲BI-RADS分級是乳腺癌ALNM的預測因素，目前國內外研究報道較少。謝熠[22]的回顧型研究中單因素分析結果顯示，BI-RADS分級與乳腺癌ALNM有關。由于超聲對于微小鈣化的檢出率較低，準確率低，可能導致漏診，如以點狀鈣化為依據可能高估BI-RADS分級，因為長期以來有觀念認為細小鈣化是診斷惡性乳腺腫塊的主要指標之一，從而導致分級的高估。其次，超聲醫生對于可能出現惡性超聲征象不典型的腫塊或部分良性病灶表現惡性征象時診斷3級還是4級存在較大困擾；另由于年齡未納入BI-RADS 分級標準，因乳腺是女性HR靶器官，其增生及退化會受年齡因素的影響。因此，BI-RADS分級的級別高低可判斷乳腺癌的良惡性程度。本研究發現，BI-RADS分級是判斷ALNM的預測因素，但由于國內外研究較少尚無明確說明，需要大量的研究進一步的驗證。
3.2 ALNM預測模型的臨床應用價值
有一些可用于ALNM的預測模型[23-24]；Dihge等[25]將腫瘤大小、多灶性、ER狀態、組織學類型、PR狀態、年齡、乳腺癌位置、Ki-67等15個因素納入人工神經網絡模型，結果發現，腫瘤大小和脈管侵犯與ALNM有關。斯隆凱特林紀念癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）提出一種列線圖，發現年齡、腫瘤大小、病理類型、脈管侵犯、腫瘤原發灶位置、多灶、PR和ER與SLN轉移有關[26]。 Chen等[27]建立的一種列線圖，確定病理類型、Ki-67、腫瘤大小、HER-2和HR與ALNM有關。本研究旨在確定哪些患者發生ALNM的風險較低，避免接受過度治療。因此，本研究將接受SLNB或ALND的cN0患者的臨床數據建立了ALNM預測模型，與MSKCC的列線圖相比，本研究建立的模型具有相似的AUC且變量較少，其變量在患者術前能較易獲取；并且通過列線圖可以評估患者ALNM風險范圍為2.87%～82.50%。本研究中驗證組行SLNB或ALND 的乳腺癌患者，ALN未轉移率為71.20%（89/125），將新建立的ALNM logistic 回歸模型運用于驗證組，當通過該模型計算ALNM預測概率 ≤0.40時，可診斷為ALN未發生轉移，其ALN陰性預測值為91.95%，提示該模型具有很好的陰性預測價值。對于該模型評估風險較低的患者，其ALNM概率可低達2.87%，該類患者可考慮豁免腋窩手術。
對于cN0早期乳腺癌患者，過去的研究已經初步顯示了預測模型的優勢，雖然不能替代病理診斷，但從長遠看，模型的應用給臨床實現精準治療帶來很大的契機。目前臨床和影像學的診斷技術具有一定的局限性，因此建立一個精準完善的預測模型具有重要的臨床價值。
3.3 總結
綜上所述，本研究中cN0早期乳腺癌患者ALNM概率為28.14%，多數患者通過SLNB或ALND未見轉移；本研究建立的ALNM預測模型可在術前評估中更精準地找出ALNM患者，有望作為一種有價值的ALN評估工具，所建立的logistic回歸模型具有較好的陰性預測價值（91.95%），可為cN0早期乳腺癌患者豁免腋窩手術提供參考。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王舒主要負責數據收集和統計分析及撰寫，沈浩元主要負責提出研究思路和設計研究方案。
倫理聲明：本研究通過了孝感市中心醫院醫學倫理委員會的審批（批文編號：XGLY2021-01-14）。
隨著乳腺影像學技術的發展以及乳腺癌手術精準治療的進步，乳腺癌的治療方式正在向減少腋窩手術方面轉變，目前，前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）被認為是腋窩淋巴結（axillarylymph node，ALN）臨床評估陰性（cN0）乳腺癌患者的標準腋窩處理方法。有文獻[1]報道，cN0乳腺癌患者術后腋窩淋巴結轉移（axillary lymph node metastasis，ALNM）的發生概率為24.8%～35.5%。與腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）相比較，SLNB的淋巴水腫、上肢麻木和疼痛、肩部損傷等并發癥的發生率顯著降低[2]。但是，SLNB依然是有創操作并可能引起一些并發癥，如傷口感染、血腫、感覺異常等。除此之外，SLNB有5%～10%的假陰性概率不容忽視[3]，這可能導致二次手術和臨床治療成本的增加。因此，對于cN0乳腺癌患者豁免SLNB逐漸成為了研究熱點。但目前臨床上還沒有準確預測ALNM的模型。本研究利用已知的臨床相關因素，通過單因素和多因素 logistic 回歸分析建立cN0早期乳腺癌患者ALNM風險預測模型，以評估cN0乳腺癌患者的ALN狀態，并為臨床醫師提供參考，從而可使部分cN0乳腺癌患者豁免SLNB，進一步避免腋窩手術。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究為回顧性臨床研究，旨在分析cN0乳腺癌患者的臨床病理特征和彩色多普勒超聲（簡稱超聲）影像學特征與ALNM的相關性，建立logistic回歸模型預測ALNM狀態，為cN0乳腺癌患者更準確地評估ALN狀態提供參考。本研究通過了孝感市中心醫院醫學倫理委員會的審批（批文編號：XGLY2021-01-14）。
1.2 研究對象及分組
納入標準：① 女性；② 術后病理學檢查證實為乳腺癌患者；③ 單側乳腺癌；④ 術前查體患側腋窩未觸及腫大淋巴結且術前影像學（超聲）檢查未發現腋窩可疑轉移淋巴結。排除標準：① 影像學和病理學資料缺失；② 腋窩臨床查體或超聲檢查疑有淋巴結轉移；③ 有遠處轉移；④ ALN行穿刺活檢陽性；⑤ 患有雙側乳腺癌（同時或異時）的患者。根據上述納入及排除標準，本研究選取了 2013年12月至 2020年10月期間于武漢科技大學附屬醫院（孝感市中心醫院）住院手術的501例女性cN0乳腺癌患者作為研究對象。然后按3∶1的比例進行分組，選取其中2013年12月至2019年12月期間的376例患者作為建模組， 2020年1–10月期間的125例患者作為驗證組。
1.3 方法
收集納入研究患者的臨床病理資料，包括年齡、腫瘤大小、分子分型、脈管浸潤、組織學分級、腫瘤位置（左側或右側及象限）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone?receptor，PR）狀態、人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）狀態、細胞增殖指數（Ki-67）狀態、超聲乳腺影像報告和數據系統（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）分級、腫瘤邊緣是否規則、腫瘤血流狀況以及浸潤性導管癌共15項指標。 在建模組使用R語言的“Stats”軟件包（版本號“4.1.0）進行單因素和多因素非條件二分類logistic回歸分析，將單因素分析有統計學意義的變量和既往研究認為與之相關的變量一起納入多因素logistic回歸分析，篩選cN0乳腺癌ALNM的影響因素；應用R語言中的“glmnet”軟件包建立logistic回歸預測模型，采用R語言的“rms”軟件包將多因素模型中的預測因子計算生成列線圖，并繪制建模組和驗證組的列線圖模型校準曲線及計算第1例入組病例、因素相加最小值及最大值的列線圖總分。通過R軟件包“pROC”和“rms”繪制列線圖總分預測cN0乳腺癌ALNM的受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線并計算其曲線下面積（area under the curve of ROC，AUC）及其95%置信區間（95% confidence interval，95%CI）以及相應的校準曲線。
1.4 腫瘤相關特征的評估
① 腫瘤大小：參考術前超聲檢查。 ② 腫瘤分子分型：根據ER、PR、Ki-67和HER-2狀態綜合定義，通過免疫組織化學評估并根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會指南[4-5]，將表達ER/PR的癌細胞 ≥1%者判定為ER/PR陽性即激素受體（hormone receptor，HR）陽性；根據2013年St.Gallen會議[6] 并結合2019年中國臨床腫瘤協會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌診療指南[7]分型定義將乳腺癌分為了5種分子亞型，即三陰性（基底樣，HER-2–/HR–）、HER-2陽性（HER-2+/HR–），Luminal A型（HR+/HER-2–、Ki-67<14%），Luminal B型（HR+/HER-2–、Ki-67≥14%）和三陽性（HER-2+/HR+）。③ 所有患者按照美國放射學會 2003 年創立并推薦的 BI-RADS分級標準進行超聲乳腺影像分級[8]。
1.5 統計學方法
應用 SPSS 26.0統計軟件和R語言4.1.0進行統計分析。計數資料用頻數和百分比表示，采用χ2檢驗或校正χ2 檢驗；等級資料采用非參數秩和檢驗（Mann-Whitney U 檢驗）；其他資料采用R×C列聯表卡方檢驗。采用 “glm ”函數進行多因素logistic回歸分析，采用“glmnet”軟件包建立logistic回歸預測模型，列線圖模型和相應的校準圖以及 ROC 曲線由“pROC”和“rms”包計算。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 研究對象的臨床病理資料
納入本研究的501例cN0乳腺癌患者均實施了手術治療，手術方式包括乳腺癌改良根治術、保乳手術及乳房重建手術；腋窩處理方式包括SLNB或ALND，其ALN陽性率為28.14%（141/501），其中建模組的ALN陽性率為27.93%（105/376），驗證組的ALN陽性率為28.80%（36/125）。患者在知曉相關風險后愿意接受后續治療并接受隨診觀察，隨訪時間為5～35個月，中位隨訪時間為18.6個月。2組患者的臨床病理資料見表1，表1結果提示2組患者具有同質性。
表1
建模組和驗證組患者的臨床病理資料［例（%） ］
2.2 建模組ALNM影響因素分析結果
建模組ALNM影響因素的單因素分析結果見表2。由表2可見，年齡、組織學分級、脈管浸潤、PR、Ki-67、分子分型、超聲BI-RADS分級和浸潤性導管癌與ALNM有關（P＜0.05），而ER、HER-2、腫瘤部位、腫瘤所在象限、腫瘤大小、腫瘤邊緣及腫瘤血流狀況與ALNM無關（P＞0.05）。將單因素分析有統計學意義的變量和既往研究認為與之相關的變量一并納入多因素logistic回歸分析，其結果顯示：有脈管浸潤、ER陽性、Ki-67≥14%和超聲BI-RADS分級4C增加ALNM發生的概率（P＜0.05）。具體見表3。
表2
建模組ALNM影響因素的單因素分析結果［例（%） ］
表3
建模組ALNM影響因素的多因素logistic回歸分析結果
2.3 建立ALNM列線圖預測模型
將ALNM的風險因素脈管浸潤、ER、超聲BI-RADS分級和Ki-67建立列線圖預測模型并繪制列線圖，將每一個預測因素對比分值標尺單獨得出分數后，再將每個因素分數進行相加得出總分，然后比對列線圖下方總標尺對應的ALNM風險程度。本研究建模組建立的列線圖中超聲BI-RADS分級和Ki-67對ALNM的分值占比最大，其次是脈管浸潤和ER。當建模組患者的脈管浸潤、ER、超聲BI-RADS分級和Ki-67對應分值均為最低時，其對應的相加總分為176，對應的ALNM風險為2.87%（圖1a）；如上述指標對應分值均為最高時，則對應的相加總分為336，其對應的ALNM風險為82.50%（圖1b），此列線圖可以評估患者ALNM風險范圍為2.87%～82.50%，具有較好的預測價值。對于列線圖的使用以建模組第1例患者為例，未見脈管浸潤、ER陽性、超聲BI-RADS <4級和Ki-67 <14%，對應所得分值為262，對應轉移概率為30.70%（圖1c）。
圖1
示ALNM預測模型列線圖及建模組和驗證組的ROC曲線及校正曲線
a～c：為ALNM預測模型列線圖，圖中的**和***分別代表
2.4 預測模型的評價與驗證
通過繪制ROC曲線，根據其AUC來評價預測模型。 建模組的AUC為0.72 ［95%CI為（0.66，0.78），P<0.05］，見圖1d； 取截斷值為0.30，其敏感度為61.00%，特異度為71.20%。驗證組的AUC為0.72 ［95%CI為（0.53，0.76），P<0.05］，見圖1e。同時繪制校正曲線，建模組和驗證組的3條曲線走勢基本相同，提示模型具有較好的預測價值（圖1f和1g）。 驗證組的約登指數為0.39， 取預測概率截斷值為0.40時，其敏感度為47.40%，特異度為92.00%（P＜0.05），該預測模型的準確率為78.40%，表明該模型在驗證隊列中也表現良好；該模型預測總符合率為69.60%（87/125），陽性預測值為47.37%（18/38），陰性預測值為91.95%（80/87）。具體見表4。
表4
ALNM的 logistic 回歸模型預測結果（例）
3 討論
根據前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）假說， 原發灶的腫瘤細胞一般通過淋巴引流方式轉移并先后侵犯1個或1組淋巴結，SLN是第1組被侵犯的淋巴結。SLN狀態可預測ALNM情況。對于cN0早期乳腺癌患者，SLNB已成為評估ALN是否轉移的標準手術方式。回顧以前的數據[11]，只有30%的cN0早期乳腺癌會發生SLN轉移；有研究[12]認為，SLNB在大多數患者中可能沒有必要，對于病理淋巴結陰性的患者可能是一種過度治療。 因此，需要一種精確的預測模型更準確地預測ALNM狀態，從而為豁免SLNB提供依據。本研究將乳腺超聲影像學特征和患者臨床病理學特征的多種因素同時加入預測模型，以便獲得更準確的ALNM狀態的模型。
3.1 臨床病理因素對ALNM的影響
本研究首先篩選與ALNM相關的臨床病理因素，發現脈管浸潤與ALNM相關，是ALNM的高危因素，脈管浸潤可以促進乳腺原發灶的增長從而增加ALNM的概率。脈管浸潤通常是腫瘤細胞對血管或淋巴管的侵犯，提示腫瘤發生轉移可能性大。本研究結果與Karahal? 等[13]和林彩玲等[14]的研究結果一致。脈管浸潤是判斷乳腺癌復發或預后的重要預測因素[15]。 既往研究[16]發現，乳腺癌患者中Ki-67高表達者ALNM風險高、總生存期短。Ki-67反映了細胞增殖活性。有研究結果[17]顯示，Ki-67參與了原發腫瘤的發展、侵襲和轉移過程并認為Ki-67高表達可能提示腫瘤細胞增殖活性強，惡行程度隨之增高。目前研究[18]發現，Ki-67表達與ALNM成正相關，通過檢測Ki-67的表達情況可以預測ALNM的情況。本研究結果顯示，與Ki-67<14%的患者相比，Ki-67 ≥14%的患者ALNM風險增高（P<0.05）。ER和PR通常對乳腺癌內分泌治療具有重要指導意義，但ER和PR對ALNM的價值目前國內外報道較少。本研究發現，PR陽性者ALNM的概率更高，同時發現Luminal B型乳腺癌ALNM率高達41.90%，顯著高于其他類型。 Tan 等[19]的研究發現，ER陽性患者更容易發生ALNM；有研究[20-21]提示PR陽性更易發生淋巴結轉移，更進一步支持了本研究的發現。關于Luminal B型更容易發生ALNM的分子機制需要更進一步研究。本研究發現，超聲BI-RADS分級是乳腺癌ALNM的預測因素，目前國內外研究報道較少。謝熠[22]的回顧型研究中單因素分析結果顯示，BI-RADS分級與乳腺癌ALNM有關。由于超聲對于微小鈣化的檢出率較低，準確率低，可能導致漏診，如以點狀鈣化為依據可能高估BI-RADS分級，因為長期以來有觀念認為細小鈣化是診斷惡性乳腺腫塊的主要指標之一，從而導致分級的高估。其次，超聲醫生對于可能出現惡性超聲征象不典型的腫塊或部分良性病灶表現惡性征象時診斷3級還是4級存在較大困擾；另由于年齡未納入BI-RADS 分級標準，因乳腺是女性HR靶器官，其增生及退化會受年齡因素的影響。因此，BI-RADS分級的級別高低可判斷乳腺癌的良惡性程度。本研究發現，BI-RADS分級是判斷ALNM的預測因素，但由于國內外研究較少尚無明確說明，需要大量的研究進一步的驗證。
3.2 ALNM預測模型的臨床應用價值
有一些可用于ALNM的預測模型[23-24]；Dihge等[25]將腫瘤大小、多灶性、ER狀態、組織學類型、PR狀態、年齡、乳腺癌位置、Ki-67等15個因素納入人工神經網絡模型，結果發現，腫瘤大小和脈管侵犯與ALNM有關。斯隆凱特林紀念癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）提出一種列線圖，發現年齡、腫瘤大小、病理類型、脈管侵犯、腫瘤原發灶位置、多灶、PR和ER與SLN轉移有關[26]。 Chen等[27]建立的一種列線圖，確定病理類型、Ki-67、腫瘤大小、HER-2和HR與ALNM有關。本研究旨在確定哪些患者發生ALNM的風險較低，避免接受過度治療。因此，本研究將接受SLNB或ALND的cN0患者的臨床數據建立了ALNM預測模型，與MSKCC的列線圖相比，本研究建立的模型具有相似的AUC且變量較少，其變量在患者術前能較易獲取；并且通過列線圖可以評估患者ALNM風險范圍為2.87%～82.50%。本研究中驗證組行SLNB或ALND 的乳腺癌患者，ALN未轉移率為71.20%（89/125），將新建立的ALNM logistic 回歸模型運用于驗證組，當通過該模型計算ALNM預測概率 ≤0.40時，可診斷為ALN未發生轉移，其ALN陰性預測值為91.95%，提示該模型具有很好的陰性預測價值。對于該模型評估風險較低的患者，其ALNM概率可低達2.87%，該類患者可考慮豁免腋窩手術。
對于cN0早期乳腺癌患者，過去的研究已經初步顯示了預測模型的優勢，雖然不能替代病理診斷，但從長遠看，模型的應用給臨床實現精準治療帶來很大的契機。目前臨床和影像學的診斷技術具有一定的局限性，因此建立一個精準完善的預測模型具有重要的臨床價值。
3.3 總結
綜上所述，本研究中cN0早期乳腺癌患者ALNM概率為28.14%，多數患者通過SLNB或ALND未見轉移；本研究建立的ALNM預測模型可在術前評估中更精準地找出ALNM患者，有望作為一種有價值的ALN評估工具，所建立的logistic回歸模型具有較好的陰性預測價值（91.95%），可為cN0早期乳腺癌患者豁免腋窩手術提供參考。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王舒主要負責數據收集和統計分析及撰寫，沈浩元主要負責提出研究思路和設計研究方案。
倫理聲明：本研究通過了孝感市中心醫院醫學倫理委員會的審批（批文編號：XGLY2021-01-14）。
