引用本文： 高永山, 張志杰, 付偉, 張振明, 董躍華, 王大偉, 楊燕君, 姜偉華. 單操作孔胸腔鏡肺段與肺葉切除治療非小細胞肺癌對外周血炎性因子及免疫細胞影響的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(10): 1330-1336. doi: 10.7507/1007-4848.202011063 復制
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發病率及死亡率均居惡性腫瘤首位[1]，手術仍是可切除 NSCLC 的首選治療方式[2- 3]。隨著影像技術的發展及低劑量螺旋 CT 的普及，越來越多的早期肺癌被發現，其手術策略也逐漸改變[4]。解剖性肺段切除在實現腫瘤完全切除的同時保留了更多肺組織，越來越受到胸外科醫生的關注。目前大量研究已證實解剖性肺段切除治療 2 cm 以下早期肺癌可以達到和肺葉切除相同的遠期生存[5-6]，且在術后肺功能保留方面效果更佳[7-9]，但肺段切除通過減少肺組織切除范圍能否減輕全身炎性反應及免疫功能抑制目前鮮有報道。本研究回顧性分析我院行單操作孔胸腔鏡（single utility port video-assisted thoracic surgery，SP-VATS）肺段與肺葉切除治療 NSCLC 患者的臨床資料，探討術后外周血中炎性因子及免疫細胞水平的變化規律，以及炎性因子和免疫細胞術后變化量與預后的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集 2016 年 1 月—2020 年 10 月在河北北方學院附屬第一醫院行 SP-VATS 肺段與肺葉切除治療 NSCLC 患者的臨床資料，所有患者術前均行顱腦、胸部、上腹部 CT，支氣管鏡及全身骨顯像等檢查以排除遠處轉移，另外行心電圖、心臟彩色超聲及肺功能等檢查以排除手術禁忌，部分患者還需行全身 PET-CT 檢查以排除可疑的遠處轉移。
納入標準：（1）胸部增強 CT 提示肺部結節或占位性病變且病變直徑<5 cm；（2）術前未接受放化療、靶向藥物等抗腫瘤治療；（3）無明顯縱隔鈣化淋巴結及胸膜鈣化；（4）心肺腎等器官功能能夠耐受手術；（5）既往無胸部手術史；（6）病理結果為NSCLC。
排除標準：（1）病理結果為小細胞肺癌；（2）同時合并其它器官腫瘤；（3）術后 1 個月內死亡或臨床病例資料不完整；（4）中轉開胸或需要增加操作孔完成手術。
依照上述納入及排除標準，共 256 例患者最終納入本研究，其中 126 例患者行 SP-VATS 解剖性肺段切除（肺段組），130 例患者行 SP-VATS 肺葉切除（肺葉組）。
1.2 手術方法
所有患者均采用全身麻醉雙腔氣管插管，健側折刀臥位，術中健側單肺通氣。觀察孔取腋中線第 7 肋間，根據腫瘤位置操作孔取腋前線偏前第 4 或 5 肋間（長約 3 cm），用一次性使用切口保護套（江蘇求恒醫療器械有限公司，型號 QHQB70/70-35/25）將肋間隙撐開。肺段切除手術方法：依照術者經驗，對于部分結節位于肺實質內較深或實性成分較少患者，術前 2 h內在 CT 引導下應用 Hookwire 定位針（巴德公司，型號：17-19 號）穿刺定位結節，一小部分段支氣管或動靜脈變異較多者，術前還需行三維計算機斷層掃描支氣管血管成像重建以便規劃手術方案。術中解剖顯露靶肺段動脈、支氣管、段內及段間靜脈，在盡量保留段間靜脈下分別用絲線結扎并離斷靶段肺動脈及段內肺靜脈后，采用肺膨脹萎陷法或靶肺段支氣管充氣法確定段間平面，離斷靶肺段支氣管后用一次性切割閉合器沿段間平面分離切除靶肺段，具體步驟見相關文獻[10]。肺葉切除手術方法及步驟見相關文獻[11]。
1.3 觀察指標
分別于術前 1 d（T0）、術后 1 d（T1）、術后 3 d（T2）、術后 7 d（T3）及術后 1 個月（T4）抽取患者的外周靜脈血，采用放射免疫測定法測定患者血清中 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達水平；采用流式細胞儀測定患者全血中 CD4+T、CD8+T 及自然殺傷（natural killer，NK）細胞水平，并分別計算上述指標的術后變化量。術后變化量=術后測量值–術前基線值。
1.4 術后隨訪
隨訪方式包括門診或電話隨訪，術后 1 個月時門診行術后首次復查，然后術后 2 年內每 3 個月復查 1 次，3～5 年內每半年復查 1 次。隨訪截止日期為 2021 年 2 月 1 日，隨訪截止時間當天對生存患者再次電話隨訪確定患者生存情況。
1.5 統計學分析
采用 SPSS 22.0 進行數據處理，使用 Shapiro-Wilk 檢驗進行計量資料的正態性檢驗。正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用重復測量方差分析，進一步兩兩比較采用 Bonferroni 事后檢驗。計數資料采用例數表示，組間比較采用χ2檢驗，相關性分析采用 Spearman 秩相關分析，影響因素分析采用多因素 logistic 回歸分析，以P0.05 為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究所有患者及家屬均已簽署知情同意書，并通過河北北方學院附屬第一醫院醫學倫理委員會批準，批準號：W20200019。
2 結果
2.1 兩組患者基線情況
兩組患者的年齡、性別、吸煙史、合并基礎疾病、體重指數、腫瘤位置、手術時間、術前炎性因子及免疫細胞等基線特征，差異均無統計學意義（P>0.05）。而病理類型與 TNM 分期差異有統計學意義（P<0.001）；見表 1。然后以表 1 中P0.05 的變量（病理類型、TNM 分期）作為自變量，以本研究中術前炎性因子及免疫細胞表達水平分別作為因變量，依次進行 Spearman 秩相關分析。結果表明在總體患者中，病理類型與術前 CRP、IL-6、IL-8、TNF-α、CD4+T、CD8+T 及 NK 細胞水平（P值分別為 0.613、0.874、0.368、0.682、0.788、0.618、0.961），TNM 分期與術前 CRP、IL-6、IL-8、TNF-α、CD4+T、CD8+T 及 NK 細胞水平（P值分別為 0.620、0.523、0.713、0.513、0.537、0.410、0.762）均無相關性。
表1
兩組患者一般資料及手術情況比較（例/
）
2.2 兩組患者炎性因子及免疫細胞術后變化量比較
2.2.1 組間比較
炎性因子術后變化量呈先增后減趨勢，免疫細胞術后變化量呈先減后增趨勢，峰值或谷值均出現在 T2 點；見圖 1。在 T1～T3 時間點，肺段組炎性因子及免疫細胞術后變化量少于肺葉組，差異均有統計學意義（P0.05）。在 T4 時間點，兩組患者炎性因子術后變化量差異無統計學意義（P>0.05），但此時肺段組免疫細胞術后變化量仍明顯少于肺葉組，差異有統計學意義（P<0.05）；見圖 1。
圖1
兩組患者外周血中各指標比較
a：CRP；b：IL-6；c：IL-8；d：TNF-α；e：CD4+T；f：CD8+T；g：NK 細胞術后變化量及其趨勢圖；T0：術前 1 d；T1：術后 1 d；T2：術后 3 d；T3：術后 7 d；T4：術后 1 個月；*：
2.2.2 組內比較
肺段組患者炎性因子術后變化量在 T1～T2、免疫細胞術后變化量在 T1～T3 與 T0 比較差異有統計學意義（P≤0.05）。肺葉組患者炎性因子術后變化量在 T1～T3，免疫細胞術后變化量在 T1～T4與 T0 差異有統計學意義（P≤0.05）；見表 2。
表2
兩組患者 T0～T4 時間點炎性因子及免疫細胞術后變化量比較（P值）
2.3 隨訪結果
256 例患者中有 24 例失訪，其余 232 例均保持隨訪，隨訪率 90.6%，術后隨訪 3～60 個月，中位隨訪時間 28 個月。隨訪期內復發轉移或死亡 49 例，其中 4 例患者因非肺癌原因死亡而被剔除，共 45 例患者復發，其余 183 例患者未復發。
2.4 術后第3 d復發與未復發患者炎性因子及免疫細胞變化量比較
本研究中術后第 3 d為炎性因子術后變化量峰值及免疫細胞術后變化量谷值時間點，代表此時炎性因子及免疫細胞術后變化幅度最大，所以本研究將術后第 3 d各指標術后變化量作為評估指標來研究圍術期炎癥因子及免疫細胞的變化與預后的關系。結果表明，復發患者術后第 3 d炎性因子及免疫細胞變化量顯著多于未復發者，差異有統計學意義（P均<0.05）；見圖 2。
圖2
不同預后 NSCLC 患者各指標術后第 3 d變化量比較
a：炎性因子變化；b：免疫細胞變化；CRP：C反應蛋白；IL：白細胞介素；TNF：腫瘤壞死因子；NK：自然殺傷細胞；* ：
2.5 術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量與患者預后的多因素分析
將術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量作為自變量，將復發與否作為因變量，進行多因素 logistic 回歸分析。結果顯示，術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量與NSCLC患者術后轉移復發有關；見表 3。
表3
術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量與患者預后的多因素分析
3 討論
為了將胸腔鏡手術治療 NSCLC 做得更加微創，胸外科醫生主要著眼于以下兩方面并付諸實踐：一是減少操作孔數目，二是對微小病變減少肺組織切除范圍。既往文獻[12-13]已證實，通過減少操作孔數目能夠減輕全身炎性反應及免疫功能抑制，但通過減少肺組織切除范圍能否也獲得這方面益處的報道罕見。目前只有劉讓等[14]的研究顯示：胸腔鏡肺段切除較肺葉切除能夠減輕術后 CRP 水平升高程度，說明肺段切除在一定程度上能減輕術后全身炎癥反應。而本研究通過對比 SP-VATS 肺段與肺葉切除患者外周血中炎性因子及免疫細胞的術后變化量來探討上述問題，結果顯示：炎性因子及免疫細胞術后變化量均在術后 3 d 時達到極值（圖 1 中 T2 點均在折線的頂端或谷底），這說明此時是患者全身炎性反應最重及免疫力最低下時期，這可能是由患者術后疼痛不能進行有效咳嗽而引起的繼發肺部炎癥所致，這與既往報道[15- 16]結果一致。本研究中肺段組患者 CRP、IL-6、IL-8 及 TNF-α 術后變化量在 T1～T3 時間點均低于肺葉組，說明通過減少肺組織切除范圍能夠達到減輕患者術后全身炎性反應的作用，但到術后 1 個月時，兩組患者炎性因子術后變化量均已基本恢復到相近水平，這說明通過減少肺組織切除范圍來減輕全身炎性反應的作用到此時已不顯著，結合組內比較認為肺段與肺葉切除術后炎性因子表達水平都會恢復到術前基線水平，但行肺段切除的患者恢復更快。兩組患者全血中 CD4+T、CD8+T 及 NK 細胞術后變化量在 T1～T4 任意節點上均低于肺葉組，說明通過減少肺切除范圍也同時能夠達到減輕患者術后免疫功能抑制的作用，且即使到術后 1 個月時這種優勢仍存在。
本研究選取術后第 3 d 各指標變化量作為評估指標來研究炎癥因子及免疫細胞圍術期的變化與預后的關系，結果顯示：復發患者術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量顯著多于未復發者，進一步通過 logistic 多因素回歸分析顯示術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量與NSCLC患者術后轉移復發有關，這與既往研究[17-19]結果相似。結合相關文獻分析其原因認為炎癥因子及免疫細胞術后變化量幅度大，說明手術引起患者機體炎性反應及免疫功能抑制的程度強，而炎癥反應會通過促進腫瘤血管生成和進一步級聯上調炎性因子來降低機體抗癌能力，從而促進腫瘤的侵襲、進展和轉移，進而影響患者的預后。而淋巴細胞作為一種免疫監控細胞，在腫瘤細胞的防御中發揮重要作用，可通過分泌細胞因子使它們能夠殺死逃避凋亡的腫瘤細胞[20]。而手術對免疫功能抑制作用越強造成機體免疫反應越弱，導致機體抗腫瘤能力越弱，使腫瘤易于擴散、轉移及復發，進而影響患者的預后。近年來，改善細胞免疫功能提高抗腫瘤效果的研究已成為熱點，其中以程序性死亡受體 1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配體 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑已應用于不可切除的 Ⅲ 期 NSCLC[21]及 NSCLC 術前新輔助免疫治療等[22]，并證實患者遠期生存能夠獲益，肺癌的免疫治療將會成為繼分子靶向治療之后最具價值及潛力的治療手段。
本研究通過回顧性隊列研究方法，首次較為系統地評估了SP-VATS治療 NSCLC 通過減少肺組織切除范圍對患者外周血中炎性因子及免疫細胞影響的規律，以及圍術期炎性因子及免疫細胞變化量與患者預后的相關性，最終結果顯示：（1）任何一種術式對患者外周血中炎性因子及免疫細胞水平均會產生較大影響；（2）減少肺組織切除范圍在減輕全身炎性反應及免疫功能抑制方面均會起到正性作用；（3）隨著時間的延長，兩種術式患者的各項指標均會恢復到較為穩定且水平接近的狀態；（4）術后第 3 d 炎癥因子及免疫細胞變化量與預后明顯相關。但需指出的是本組病例中肺段與肺葉切除患者 TNM 分期基線水平不同，通過 Spearman 秩相關分析表明在總體患者中，病理類型與術前外周血中炎性因子及免疫細胞表達水平均無相關性。既往吳占波等[23]發現，NSCLC 腫瘤組織中免疫細胞浸潤水平與 TNM 分期無相關性。但作為回顧性研究因無法做到隨機抽樣，產生選擇偏倚是不可避免的，這是本研究的不足之處，所以上述結論仍需要通過更高質量、大樣本、多中心隨機對照研究來進一步證實。
綜上，SP-VATS 肺段切除治療 NSCLC 在減輕全身炎性反應及免疫功能抑制方面均會起到正性作用，且術后第 3 d炎性因子及免疫細胞變化量與 NSCLC 患者預后可能存在關聯。
利益沖突：無。
作者貢獻：高永山提出研究假設，進行研究設計，整理數據，撰寫初稿并修改定稿；張志杰、付偉、張振明、董躍華、王大偉收集、整理并分析臨床資料；王大偉、楊燕君、姜偉華協助資料分析，修改稿件。
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發病率及死亡率均居惡性腫瘤首位[1]，手術仍是可切除 NSCLC 的首選治療方式[2- 3]。隨著影像技術的發展及低劑量螺旋 CT 的普及，越來越多的早期肺癌被發現，其手術策略也逐漸改變[4]。解剖性肺段切除在實現腫瘤完全切除的同時保留了更多肺組織，越來越受到胸外科醫生的關注。目前大量研究已證實解剖性肺段切除治療 2 cm 以下早期肺癌可以達到和肺葉切除相同的遠期生存[5-6]，且在術后肺功能保留方面效果更佳[7-9]，但肺段切除通過減少肺組織切除范圍能否減輕全身炎性反應及免疫功能抑制目前鮮有報道。本研究回顧性分析我院行單操作孔胸腔鏡（single utility port video-assisted thoracic surgery，SP-VATS）肺段與肺葉切除治療 NSCLC 患者的臨床資料，探討術后外周血中炎性因子及免疫細胞水平的變化規律，以及炎性因子和免疫細胞術后變化量與預后的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集 2016 年 1 月—2020 年 10 月在河北北方學院附屬第一醫院行 SP-VATS 肺段與肺葉切除治療 NSCLC 患者的臨床資料，所有患者術前均行顱腦、胸部、上腹部 CT，支氣管鏡及全身骨顯像等檢查以排除遠處轉移，另外行心電圖、心臟彩色超聲及肺功能等檢查以排除手術禁忌，部分患者還需行全身 PET-CT 檢查以排除可疑的遠處轉移。
納入標準：（1）胸部增強 CT 提示肺部結節或占位性病變且病變直徑<5 cm；（2）術前未接受放化療、靶向藥物等抗腫瘤治療；（3）無明顯縱隔鈣化淋巴結及胸膜鈣化；（4）心肺腎等器官功能能夠耐受手術；（5）既往無胸部手術史；（6）病理結果為NSCLC。
排除標準：（1）病理結果為小細胞肺癌；（2）同時合并其它器官腫瘤；（3）術后 1 個月內死亡或臨床病例資料不完整；（4）中轉開胸或需要增加操作孔完成手術。
依照上述納入及排除標準，共 256 例患者最終納入本研究，其中 126 例患者行 SP-VATS 解剖性肺段切除（肺段組），130 例患者行 SP-VATS 肺葉切除（肺葉組）。
1.2 手術方法
所有患者均采用全身麻醉雙腔氣管插管，健側折刀臥位，術中健側單肺通氣。觀察孔取腋中線第 7 肋間，根據腫瘤位置操作孔取腋前線偏前第 4 或 5 肋間（長約 3 cm），用一次性使用切口保護套（江蘇求恒醫療器械有限公司，型號 QHQB70/70-35/25）將肋間隙撐開。肺段切除手術方法：依照術者經驗，對于部分結節位于肺實質內較深或實性成分較少患者，術前 2 h內在 CT 引導下應用 Hookwire 定位針（巴德公司，型號：17-19 號）穿刺定位結節，一小部分段支氣管或動靜脈變異較多者，術前還需行三維計算機斷層掃描支氣管血管成像重建以便規劃手術方案。術中解剖顯露靶肺段動脈、支氣管、段內及段間靜脈，在盡量保留段間靜脈下分別用絲線結扎并離斷靶段肺動脈及段內肺靜脈后，采用肺膨脹萎陷法或靶肺段支氣管充氣法確定段間平面，離斷靶肺段支氣管后用一次性切割閉合器沿段間平面分離切除靶肺段，具體步驟見相關文獻[10]。肺葉切除手術方法及步驟見相關文獻[11]。
1.3 觀察指標
分別于術前 1 d（T0）、術后 1 d（T1）、術后 3 d（T2）、術后 7 d（T3）及術后 1 個月（T4）抽取患者的外周靜脈血，采用放射免疫測定法測定患者血清中 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達水平；采用流式細胞儀測定患者全血中 CD4+T、CD8+T 及自然殺傷（natural killer，NK）細胞水平，并分別計算上述指標的術后變化量。術后變化量=術后測量值–術前基線值。
1.4 術后隨訪
隨訪方式包括門診或電話隨訪，術后 1 個月時門診行術后首次復查，然后術后 2 年內每 3 個月復查 1 次，3～5 年內每半年復查 1 次。隨訪截止日期為 2021 年 2 月 1 日，隨訪截止時間當天對生存患者再次電話隨訪確定患者生存情況。
1.5 統計學分析
采用 SPSS 22.0 進行數據處理，使用 Shapiro-Wilk 檢驗進行計量資料的正態性檢驗。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用重復測量方差分析，進一步兩兩比較采用 Bonferroni 事后檢驗。計數資料采用例數表示，組間比較采用χ2檢驗，相關性分析采用 Spearman 秩相關分析，影響因素分析采用多因素 logistic 回歸分析，以P0.05 為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究所有患者及家屬均已簽署知情同意書，并通過河北北方學院附屬第一醫院醫學倫理委員會批準，批準號：W20200019。
2 結果
2.1 兩組患者基線情況
兩組患者的年齡、性別、吸煙史、合并基礎疾病、體重指數、腫瘤位置、手術時間、術前炎性因子及免疫細胞等基線特征，差異均無統計學意義（P>0.05）。而病理類型與 TNM 分期差異有統計學意義（P<0.001）；見表 1。然后以表 1 中P0.05 的變量（病理類型、TNM 分期）作為自變量，以本研究中術前炎性因子及免疫細胞表達水平分別作為因變量，依次進行 Spearman 秩相關分析。結果表明在總體患者中，病理類型與術前 CRP、IL-6、IL-8、TNF-α、CD4+T、CD8+T 及 NK 細胞水平（P值分別為 0.613、0.874、0.368、0.682、0.788、0.618、0.961），TNM 分期與術前 CRP、IL-6、IL-8、TNF-α、CD4+T、CD8+T 及 NK 細胞水平（P值分別為 0.620、0.523、0.713、0.513、0.537、0.410、0.762）均無相關性。
表1
兩組患者一般資料及手術情況比較（例/）
2.2 兩組患者炎性因子及免疫細胞術后變化量比較
2.2.1 組間比較
炎性因子術后變化量呈先增后減趨勢，免疫細胞術后變化量呈先減后增趨勢，峰值或谷值均出現在 T2 點；見圖 1。在 T1～T3 時間點，肺段組炎性因子及免疫細胞術后變化量少于肺葉組，差異均有統計學意義（P0.05）。在 T4 時間點，兩組患者炎性因子術后變化量差異無統計學意義（P>0.05），但此時肺段組免疫細胞術后變化量仍明顯少于肺葉組，差異有統計學意義（P<0.05）；見圖 1。
圖1
兩組患者外周血中各指標比較
a：CRP；b：IL-6；c：IL-8；d：TNF-α；e：CD4+T；f：CD8+T；g：NK 細胞術后變化量及其趨勢圖；T0：術前 1 d；T1：術后 1 d；T2：術后 3 d；T3：術后 7 d；T4：術后 1 個月；*：
2.2.2 組內比較
肺段組患者炎性因子術后變化量在 T1～T2、免疫細胞術后變化量在 T1～T3 與 T0 比較差異有統計學意義（P≤0.05）。肺葉組患者炎性因子術后變化量在 T1～T3，免疫細胞術后變化量在 T1～T4與 T0 差異有統計學意義（P≤0.05）；見表 2。
表2
兩組患者 T0～T4 時間點炎性因子及免疫細胞術后變化量比較（P值）
2.3 隨訪結果
256 例患者中有 24 例失訪，其余 232 例均保持隨訪，隨訪率 90.6%，術后隨訪 3～60 個月，中位隨訪時間 28 個月。隨訪期內復發轉移或死亡 49 例，其中 4 例患者因非肺癌原因死亡而被剔除，共 45 例患者復發，其余 183 例患者未復發。
2.4 術后第3 d復發與未復發患者炎性因子及免疫細胞變化量比較
本研究中術后第 3 d為炎性因子術后變化量峰值及免疫細胞術后變化量谷值時間點，代表此時炎性因子及免疫細胞術后變化幅度最大，所以本研究將術后第 3 d各指標術后變化量作為評估指標來研究圍術期炎癥因子及免疫細胞的變化與預后的關系。結果表明，復發患者術后第 3 d炎性因子及免疫細胞變化量顯著多于未復發者，差異有統計學意義（P均<0.05）；見圖 2。
圖2
不同預后 NSCLC 患者各指標術后第 3 d變化量比較
a：炎性因子變化；b：免疫細胞變化；CRP：C反應蛋白；IL：白細胞介素；TNF：腫瘤壞死因子；NK：自然殺傷細胞；* ：
2.5 術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量與患者預后的多因素分析
將術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量作為自變量，將復發與否作為因變量，進行多因素 logistic 回歸分析。結果顯示，術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量與NSCLC患者術后轉移復發有關；見表 3。
表3
術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量與患者預后的多因素分析
3 討論
為了將胸腔鏡手術治療 NSCLC 做得更加微創，胸外科醫生主要著眼于以下兩方面并付諸實踐：一是減少操作孔數目，二是對微小病變減少肺組織切除范圍。既往文獻[12-13]已證實，通過減少操作孔數目能夠減輕全身炎性反應及免疫功能抑制，但通過減少肺組織切除范圍能否也獲得這方面益處的報道罕見。目前只有劉讓等[14]的研究顯示：胸腔鏡肺段切除較肺葉切除能夠減輕術后 CRP 水平升高程度，說明肺段切除在一定程度上能減輕術后全身炎癥反應。而本研究通過對比 SP-VATS 肺段與肺葉切除患者外周血中炎性因子及免疫細胞的術后變化量來探討上述問題，結果顯示：炎性因子及免疫細胞術后變化量均在術后 3 d 時達到極值（圖 1 中 T2 點均在折線的頂端或谷底），這說明此時是患者全身炎性反應最重及免疫力最低下時期，這可能是由患者術后疼痛不能進行有效咳嗽而引起的繼發肺部炎癥所致，這與既往報道[15- 16]結果一致。本研究中肺段組患者 CRP、IL-6、IL-8 及 TNF-α 術后變化量在 T1～T3 時間點均低于肺葉組，說明通過減少肺組織切除范圍能夠達到減輕患者術后全身炎性反應的作用，但到術后 1 個月時，兩組患者炎性因子術后變化量均已基本恢復到相近水平，這說明通過減少肺組織切除范圍來減輕全身炎性反應的作用到此時已不顯著，結合組內比較認為肺段與肺葉切除術后炎性因子表達水平都會恢復到術前基線水平，但行肺段切除的患者恢復更快。兩組患者全血中 CD4+T、CD8+T 及 NK 細胞術后變化量在 T1～T4 任意節點上均低于肺葉組，說明通過減少肺切除范圍也同時能夠達到減輕患者術后免疫功能抑制的作用，且即使到術后 1 個月時這種優勢仍存在。
本研究選取術后第 3 d 各指標變化量作為評估指標來研究炎癥因子及免疫細胞圍術期的變化與預后的關系，結果顯示：復發患者術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量顯著多于未復發者，進一步通過 logistic 多因素回歸分析顯示術后第 3 d 炎性因子及免疫細胞變化量與NSCLC患者術后轉移復發有關，這與既往研究[17-19]結果相似。結合相關文獻分析其原因認為炎癥因子及免疫細胞術后變化量幅度大，說明手術引起患者機體炎性反應及免疫功能抑制的程度強，而炎癥反應會通過促進腫瘤血管生成和進一步級聯上調炎性因子來降低機體抗癌能力，從而促進腫瘤的侵襲、進展和轉移，進而影響患者的預后。而淋巴細胞作為一種免疫監控細胞，在腫瘤細胞的防御中發揮重要作用，可通過分泌細胞因子使它們能夠殺死逃避凋亡的腫瘤細胞[20]。而手術對免疫功能抑制作用越強造成機體免疫反應越弱，導致機體抗腫瘤能力越弱，使腫瘤易于擴散、轉移及復發，進而影響患者的預后。近年來，改善細胞免疫功能提高抗腫瘤效果的研究已成為熱點，其中以程序性死亡受體 1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配體 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑已應用于不可切除的 Ⅲ 期 NSCLC[21]及 NSCLC 術前新輔助免疫治療等[22]，并證實患者遠期生存能夠獲益，肺癌的免疫治療將會成為繼分子靶向治療之后最具價值及潛力的治療手段。
本研究通過回顧性隊列研究方法，首次較為系統地評估了SP-VATS治療 NSCLC 通過減少肺組織切除范圍對患者外周血中炎性因子及免疫細胞影響的規律，以及圍術期炎性因子及免疫細胞變化量與患者預后的相關性，最終結果顯示：（1）任何一種術式對患者外周血中炎性因子及免疫細胞水平均會產生較大影響；（2）減少肺組織切除范圍在減輕全身炎性反應及免疫功能抑制方面均會起到正性作用；（3）隨著時間的延長，兩種術式患者的各項指標均會恢復到較為穩定且水平接近的狀態；（4）術后第 3 d 炎癥因子及免疫細胞變化量與預后明顯相關。但需指出的是本組病例中肺段與肺葉切除患者 TNM 分期基線水平不同，通過 Spearman 秩相關分析表明在總體患者中，病理類型與術前外周血中炎性因子及免疫細胞表達水平均無相關性。既往吳占波等[23]發現，NSCLC 腫瘤組織中免疫細胞浸潤水平與 TNM 分期無相關性。但作為回顧性研究因無法做到隨機抽樣，產生選擇偏倚是不可避免的，這是本研究的不足之處，所以上述結論仍需要通過更高質量、大樣本、多中心隨機對照研究來進一步證實。
綜上，SP-VATS 肺段切除治療 NSCLC 在減輕全身炎性反應及免疫功能抑制方面均會起到正性作用，且術后第 3 d炎性因子及免疫細胞變化量與 NSCLC 患者預后可能存在關聯。
利益沖突：無。
作者貢獻：高永山提出研究假設，進行研究設計，整理數據，撰寫初稿并修改定稿；張志杰、付偉、張振明、董躍華、王大偉收集、整理并分析臨床資料；王大偉、楊燕君、姜偉華協助資料分析，修改稿件。
