引用本文： 鄭波波, 岳育民, 王新, 王權, 王國榮. 原發灶切除對比單獨化學治療轉移灶不可切除無癥狀Ⅳ期結直腸癌的遠期生存：整合分析及試驗序貫分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(10): 1318-1325. doi: 10.7507/1007-9424.202202001 復制
結直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤[1]。20%～25%的結直腸癌患者一經診斷即發現同時存在遠處轉移，而其中75%～90%的轉移灶不可切除[2]。對于轉移灶不可切除無癥狀Ⅳ期結直腸癌患者（asymptomatic stage Ⅳ colorectal cancer patients with unresectable synchronous metastasis ，ACRCUSR）切除原發灶（primary tumor resection，PTR）是否能帶來生存獲益仍然存在爭議。多項回顧性研究[3-7]報道采用PTR治療ACRCUSR能夠顯著延長患者總生存時間（overall survival，OS）；一項meta分析[8]也報道采用PTR對比采用單獨化學藥物治療（chemotherapy alone，CTA）顯著延長OS （HR=0.59，P<0.000 1）。然而最近一項多中心隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）[9]報道采用PTR和CTA治療ACRCUSR在OS方面差異無統計學意義，此項研究對PTR的生存獲益結論提出了挑戰。因此，本研究通過整合分析及試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）評估PTR對比CTA治療ACRCUSR是否能生存獲益，從而為臨床決策提供可靠證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：① 病理檢測結果確診為結直腸癌患者；② 初診時磁共振成像或計算機斷層掃描等臨床診斷合并遠處轉移且轉移灶不可切除；③ 無明顯臨床癥狀（梗阻、出血、穿孔）；④ 研究類型為RCT、前瞻性或回顧性病例對照研究；⑤ 干預措施采用PTR對比CTA治療；⑥ 有主要結局指標OS或次要結局指標1、2、3、4、5年總生存率。排除標準：① meta分析；② 綜述或評論；③ 病例報告；④ 研究中納入的患者包含有癥狀的轉移性結直腸癌；⑤ 可切除轉移性結直腸癌；⑥ 其他情況。
1.2 文獻檢索策略
系統全面檢索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Central英文數據庫，CNKI、萬方數據和重慶維普（VIP）中文數據庫。檢索時間截至2021年11月24日。無語言及發表年份限制。中文檢索詞：原發灶切除、不可切除、無癥狀、轉移性結直腸癌等；英文檢索詞：primary tumor resection、chemotherapy、unresectable、metastases、asymptomatic、 colorectal cancer等。以PubMed為例，其檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選、數據提取及質量評價
由兩名研究者獨立檢索并篩查摘要、全文及參考文獻，合并結果遇到不一致時由第3位研究者核查決定。兩名研究者按照預先設計的資料提取表獨立提取研究數據，若遇不統一時由第3位研究者決定。納入研究的質量評價，若是RCT研究采用Jadad評分量表[10]進行評價，若是前瞻性或回顧性病例對照研究（非RCT研究）則采用紐卡斯爾-渥太華量表評分[11]進行評價。
1.4 統計學方法
采用RevMan 5.3和Stata 12.0軟件進行統計分析。對OS進行合并分析并計算風險比（hazard ratio，HR）和95%可信區間（95% confidence interval，95%CI）；對于1～5年總生存率分析合并計算相對危險度（relative risk，RR）和95%CI。對于原始研究中未提供HR或RR及生存情況數據時，按照周支瑞等[12]報道的方法從生存曲線中利用Engauge Digitizer軟件提取數據并計算HR或RR值。以I2值和P值評估研究間的異質性，若I2>50%、P<0.05則采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型[13]。通過觀察漏斗圖來評估發表文獻的潛在偏倚及進行敏感性分析驗證結果的穩定性。采用TSA軟件（TSA v0.9，
2 結果
2.1 文獻檢索結果
系統檢索相關數據庫，初步檢索文獻總共409篇，去重后獲得文獻159篇，通過閱讀文題和摘要后排除120篇，進一步閱讀全文后排除不符合條件者，最終納入35篇文獻[4, 6-7, 9, 15-45] 共計258 478例ACRCUSR。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本情況及文獻質量評價結果
納入研究的基本情況見表1。納入研究的化學藥物治療方案包括XELOX、FOLFIRI、FOLFOX、XELIRI單獨或者聯合靶向治療。
表1
納入研究的基本情況
2.3 整合分析結果
2.3.1 OS
35項[4, 6-7, 9, 15-45]研究均提供了OS的HR，經分析研究間存在顯著的異質性（I2=97.5%），采用隨機效應模型進行分析，結果（圖2）顯示，采用PTR治療的OS優于CTA ［HR=0.57，95%CI（0.52，0.61），P<0.001］；亞組分析結果顯示，2項RCT合并分析結果未顯示出PTR治療的OS優于CTA的結果 ［HR=0.97，95%CI（0.71，1.24）］，而33項非RCT合并分析結果顯示出PTR治療的OS優于CTA ［HR=0.56，95%CI（0.51，0.60）］。
圖2
示PTR對比CTA治療ACRCUSR的OS森林圖
2.3.2 1~5年總生存率
1～5年總生存率分析的異質性檢驗結果和整合分析結果見表2。從表2可見，PTR治療在1～5年總生存率方面優于CTA（P<0.05）。
表2
PTR對比CTA的1~5年總生存率整合分析結果
2.4 TSA結果
本研究試驗組（PTR）和對照組（CTA）事件發生率按照二者間累積生存率計算，對其5年總生存率進行TSA計算達到穩定結果所需要的樣本量，結果見圖3，可見藍色累計Z曲線既穿過TSA監測界線，又穿越了而傳統P值界值線，并且樣本量（n=189 546）顯著高于達到穩定結局指標所需樣本量（n=96 662），提示，PTR在5年總生存率結局指標方面優于CTA的結論可靠。
圖3
示5年總生存率的TAS結果
2.5 敏感性及發表偏倚分析結果
對所有指標進行敏感性分析結果顯示，逐一去掉單一研究后均未影響結局指標的P值，提示所有結局指標結局穩定。OS、1～5年總生存率的漏斗圖（圖4）基本呈現對稱分布，提示發表偏倚較小。
圖4
示OS（a）及1~5年總生存率（分別對應b、c、d、e、f）的Begg漏斗圖
3 討論
有研究者[19]認為，對于有癥狀轉移性結直腸癌如伴難治性出血、腸梗阻、穿孔等急癥需行PTR；對于ACRCUSR，臨床醫生在選擇治療方案時往往根據自身的臨床經驗選擇較為安全的治療方案，因而缺乏臨床統一的共識，尤其是關于其PTR是否能帶來生存獲益仍然存在爭議。有研究[15]指出，對于無癥狀轉移性結直腸癌，PTR能夠預防原發灶導致的急癥。然而在臨床實踐中，很難預測無癥狀轉移性結直腸癌患者何時出現急癥，若一旦出現急癥往往會顯著影響患者的綜合治療，如延誤化學藥物治療、靶向治療及生物治療，進而間接影響患者生存。因此，為了避免因原發灶相關的并發癥而延誤總體治療，Doah等[6]利用治療加權的逆概率（降低選擇性偏倚的方法）來評估ACRCUSR提前進行PTR的效果，共納入146例患者，其中采用PTR 98例，CTA 48例，結果顯示，相比采用CTA，采用PTR者的癌相關死亡風險顯著降低 ［HR=0.61，95%CI（0.40，0.94）］，因此提出，采用PTR能夠達到生存獲益；另外，Wang等[16]和Faron等[18]的前瞻性研究結果也顯示，PTR治療ACRCUSR較CTA能延長中位OS（分別為：22.5個月比17.8個月、19.2個月比13.3個月）；同時大量的回顧性真實世界研究[4, 6-7, 19, 31-32, 37]也報道PTR治療能延長ACRCUSR的OS。然而也有研究[9, 15, 17]報道，PTR體現不出較CTA延長OS的優勢。對此，本研究納入了35篇研究共218 579例ACRCUSR進行整合分析并通過TSA驗證5年總生存率結局的可靠性，整合分析結果發現，在OS、1～5年總生存率方面均顯示出PTR優于CTA；然而本研究中納入的研究前瞻性研究較少，多為回顧性研究，結局可能存在Ⅰ類誤差。由于TSA是一個用來評估目前可用證據是否足夠可靠且是否需要進一步臨床試驗驗證的工具，因而本研究采用TSA有效地避免了Ⅰ類誤差并通過圖示證實了結局指標的穩定性。
總之，從本研究的整合分析結果來看，對于ACRCUSR采用PTR較CTA 能夠在生存方面獲益，而且TSA結果顯示該結論穩定，能夠為臨床實踐提供一定的可靠依據。但也需看到，本研究中納入研究中大部分是回顧性研究且其樣本量權重較大，在一定程度上降低了對結局的影響；本研究只納入了2項RCT研究且其樣本量較小，2項RCT研究結果顯示，在OS及1～2年總生存率方面沒有體現出PTR較CTA的生存優勢，其可能是因RCT研究較少且納入的病例數較少會影響研究結論，因而其結果的臨床可信度仍待商榷，今后需要更多大規模的RCT研究驗證PTR對比CTA的遠期生存價值。但同時也看到本研究的優點，總體納入研究較多且樣本量較大，還是能為臨床提供一定的數據支持，而且對于5年總生存率采用TSA方法計算達到穩定結果所需的樣本量及證明了結局指標的可靠性。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：鄭波波構思或設計論文、收集數據、撰寫論文、協助處理數據、數據統計及論文審閱；岳育民、王新及王權收集數據、撰寫論文及協助處理數據；王國榮對論文審閱。
結直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤[1]。20%～25%的結直腸癌患者一經診斷即發現同時存在遠處轉移，而其中75%～90%的轉移灶不可切除[2]。對于轉移灶不可切除無癥狀Ⅳ期結直腸癌患者（asymptomatic stage Ⅳ colorectal cancer patients with unresectable synchronous metastasis ，ACRCUSR）切除原發灶（primary tumor resection，PTR）是否能帶來生存獲益仍然存在爭議。多項回顧性研究[3-7]報道采用PTR治療ACRCUSR能夠顯著延長患者總生存時間（overall survival，OS）；一項meta分析[8]也報道采用PTR對比采用單獨化學藥物治療（chemotherapy alone，CTA）顯著延長OS （HR=0.59，P<0.000 1）。然而最近一項多中心隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）[9]報道采用PTR和CTA治療ACRCUSR在OS方面差異無統計學意義，此項研究對PTR的生存獲益結論提出了挑戰。因此，本研究通過整合分析及試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）評估PTR對比CTA治療ACRCUSR是否能生存獲益，從而為臨床決策提供可靠證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：① 病理檢測結果確診為結直腸癌患者；② 初診時磁共振成像或計算機斷層掃描等臨床診斷合并遠處轉移且轉移灶不可切除；③ 無明顯臨床癥狀（梗阻、出血、穿孔）；④ 研究類型為RCT、前瞻性或回顧性病例對照研究；⑤ 干預措施采用PTR對比CTA治療；⑥ 有主要結局指標OS或次要結局指標1、2、3、4、5年總生存率。排除標準：① meta分析；② 綜述或評論；③ 病例報告；④ 研究中納入的患者包含有癥狀的轉移性結直腸癌；⑤ 可切除轉移性結直腸癌；⑥ 其他情況。
1.2 文獻檢索策略
系統全面檢索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Central英文數據庫，CNKI、萬方數據和重慶維普（VIP）中文數據庫。檢索時間截至2021年11月24日。無語言及發表年份限制。中文檢索詞：原發灶切除、不可切除、無癥狀、轉移性結直腸癌等；英文檢索詞：primary tumor resection、chemotherapy、unresectable、metastases、asymptomatic、 colorectal cancer等。以PubMed為例，其檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選、數據提取及質量評價
由兩名研究者獨立檢索并篩查摘要、全文及參考文獻，合并結果遇到不一致時由第3位研究者核查決定。兩名研究者按照預先設計的資料提取表獨立提取研究數據，若遇不統一時由第3位研究者決定。納入研究的質量評價，若是RCT研究采用Jadad評分量表[10]進行評價，若是前瞻性或回顧性病例對照研究（非RCT研究）則采用紐卡斯爾-渥太華量表評分[11]進行評價。
1.4 統計學方法
采用RevMan 5.3和Stata 12.0軟件進行統計分析。對OS進行合并分析并計算風險比（hazard ratio，HR）和95%可信區間（95% confidence interval，95%CI）；對于1～5年總生存率分析合并計算相對危險度（relative risk，RR）和95%CI。對于原始研究中未提供HR或RR及生存情況數據時，按照周支瑞等[12]報道的方法從生存曲線中利用Engauge Digitizer軟件提取數據并計算HR或RR值。以I2值和P值評估研究間的異質性，若I2>50%、P<0.05則采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型[13]。通過觀察漏斗圖來評估發表文獻的潛在偏倚及進行敏感性分析驗證結果的穩定性。采用TSA軟件（TSA v0.9，
2 結果
2.1 文獻檢索結果
系統檢索相關數據庫，初步檢索文獻總共409篇，去重后獲得文獻159篇，通過閱讀文題和摘要后排除120篇，進一步閱讀全文后排除不符合條件者，最終納入35篇文獻[4, 6-7, 9, 15-45] 共計258 478例ACRCUSR。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本情況及文獻質量評價結果
納入研究的基本情況見表1。納入研究的化學藥物治療方案包括XELOX、FOLFIRI、FOLFOX、XELIRI單獨或者聯合靶向治療。
表1
納入研究的基本情況
2.3 整合分析結果
2.3.1 OS
35項[4, 6-7, 9, 15-45]研究均提供了OS的HR，經分析研究間存在顯著的異質性（I2=97.5%），采用隨機效應模型進行分析，結果（圖2）顯示，采用PTR治療的OS優于CTA ［HR=0.57，95%CI（0.52，0.61），P<0.001］；亞組分析結果顯示，2項RCT合并分析結果未顯示出PTR治療的OS優于CTA的結果 ［HR=0.97，95%CI（0.71，1.24）］，而33項非RCT合并分析結果顯示出PTR治療的OS優于CTA ［HR=0.56，95%CI（0.51，0.60）］。
圖2
示PTR對比CTA治療ACRCUSR的OS森林圖
2.3.2 1~5年總生存率
1～5年總生存率分析的異質性檢驗結果和整合分析結果見表2。從表2可見，PTR治療在1～5年總生存率方面優于CTA（P<0.05）。
表2
PTR對比CTA的1~5年總生存率整合分析結果
2.4 TSA結果
本研究試驗組（PTR）和對照組（CTA）事件發生率按照二者間累積生存率計算，對其5年總生存率進行TSA計算達到穩定結果所需要的樣本量，結果見圖3，可見藍色累計Z曲線既穿過TSA監測界線，又穿越了而傳統P值界值線，并且樣本量（n=189 546）顯著高于達到穩定結局指標所需樣本量（n=96 662），提示，PTR在5年總生存率結局指標方面優于CTA的結論可靠。
圖3
示5年總生存率的TAS結果
2.5 敏感性及發表偏倚分析結果
對所有指標進行敏感性分析結果顯示，逐一去掉單一研究后均未影響結局指標的P值，提示所有結局指標結局穩定。OS、1～5年總生存率的漏斗圖（圖4）基本呈現對稱分布，提示發表偏倚較小。
圖4
示OS（a）及1~5年總生存率（分別對應b、c、d、e、f）的Begg漏斗圖
3 討論
有研究者[19]認為，對于有癥狀轉移性結直腸癌如伴難治性出血、腸梗阻、穿孔等急癥需行PTR；對于ACRCUSR，臨床醫生在選擇治療方案時往往根據自身的臨床經驗選擇較為安全的治療方案，因而缺乏臨床統一的共識，尤其是關于其PTR是否能帶來生存獲益仍然存在爭議。有研究[15]指出，對于無癥狀轉移性結直腸癌，PTR能夠預防原發灶導致的急癥。然而在臨床實踐中，很難預測無癥狀轉移性結直腸癌患者何時出現急癥，若一旦出現急癥往往會顯著影響患者的綜合治療，如延誤化學藥物治療、靶向治療及生物治療，進而間接影響患者生存。因此，為了避免因原發灶相關的并發癥而延誤總體治療，Doah等[6]利用治療加權的逆概率（降低選擇性偏倚的方法）來評估ACRCUSR提前進行PTR的效果，共納入146例患者，其中采用PTR 98例，CTA 48例，結果顯示，相比采用CTA，采用PTR者的癌相關死亡風險顯著降低 ［HR=0.61，95%CI（0.40，0.94）］，因此提出，采用PTR能夠達到生存獲益；另外，Wang等[16]和Faron等[18]的前瞻性研究結果也顯示，PTR治療ACRCUSR較CTA能延長中位OS（分別為：22.5個月比17.8個月、19.2個月比13.3個月）；同時大量的回顧性真實世界研究[4, 6-7, 19, 31-32, 37]也報道PTR治療能延長ACRCUSR的OS。然而也有研究[9, 15, 17]報道，PTR體現不出較CTA延長OS的優勢。對此，本研究納入了35篇研究共218 579例ACRCUSR進行整合分析并通過TSA驗證5年總生存率結局的可靠性，整合分析結果發現，在OS、1～5年總生存率方面均顯示出PTR優于CTA；然而本研究中納入的研究前瞻性研究較少，多為回顧性研究，結局可能存在Ⅰ類誤差。由于TSA是一個用來評估目前可用證據是否足夠可靠且是否需要進一步臨床試驗驗證的工具，因而本研究采用TSA有效地避免了Ⅰ類誤差并通過圖示證實了結局指標的穩定性。
總之，從本研究的整合分析結果來看，對于ACRCUSR采用PTR較CTA 能夠在生存方面獲益，而且TSA結果顯示該結論穩定，能夠為臨床實踐提供一定的可靠依據。但也需看到，本研究中納入研究中大部分是回顧性研究且其樣本量權重較大，在一定程度上降低了對結局的影響；本研究只納入了2項RCT研究且其樣本量較小，2項RCT研究結果顯示，在OS及1～2年總生存率方面沒有體現出PTR較CTA的生存優勢，其可能是因RCT研究較少且納入的病例數較少會影響研究結論，因而其結果的臨床可信度仍待商榷，今后需要更多大規模的RCT研究驗證PTR對比CTA的遠期生存價值。但同時也看到本研究的優點，總體納入研究較多且樣本量較大，還是能為臨床提供一定的數據支持，而且對于5年總生存率采用TSA方法計算達到穩定結果所需的樣本量及證明了結局指標的可靠性。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：鄭波波構思或設計論文、收集數據、撰寫論文、協助處理數據、數據統計及論文審閱；岳育民、王新及王權收集數據、撰寫論文及協助處理數據；王國榮對論文審閱。
