引用本文： 張曉赟, 朱心睿, 彭偉, 劉暢, 李川, 李秋, 陳衛霞, 李志平, 盧強, 盧武勝, 嚴律南, 楊家印, 文天夫. 侖伐替尼+經肝動脈化療栓塞+PD-1單抗治療肝細胞癌合并門靜脈主干癌栓和海綿樣變（4例報道）. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(5): 618-622. doi: 10.7507/1007-9424.202201047 復制
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，后文簡稱肝癌）合并門靜脈主干癌栓屬于晚期肝癌，靶向治療是其主要的治療方式。近期，筆者所在團隊開展了一項前瞻性的多中心隊列研究，來探索“技術可切除”的中晚期肝癌轉化切除的安全性和有效性（注冊號：NCT04997850，
1 資料和方法
1.1 臨床資料
本組4例患者治療前后的影像學資料，以及甲胎蛋白和PIVKA-Ⅱ的變化趨勢見圖1和圖2。
圖1
示病例1和病例2治療前后的影像學資料，以及 AFP 和PIVKA-Ⅱ的變化趨勢
a～f：病例1的臨床資料，該患者治療前的CT圖像表明右肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓（a、b），轉化治療后腫瘤直徑降至0 cm（d），門靜脈癌栓回縮，碘油沉積良好，未見明顯血供，但門靜脈海綿樣變無改善（e），且轉化治療后 AFP 和PIVKA-Ⅱ均降低明顯（c、f）。g～l：病例2的臨床資料，該患者治療前的CT圖像表明左肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓（g、h），轉化治療后腫瘤直徑降至0 cm（j），門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，但門靜脈海綿樣變無改善（k），且轉化治療后 PIVKA-Ⅱ降低明顯（i）；a、d、g、j 圖中白箭指示癌灶，b、e、h、k 圖中白箭指示門靜脈癌栓
圖2
示病例3和病例4治療前后的影像學資料，以及 AFP 和PIVKA-Ⅱ的變化趨勢
a～f：病例3的臨床資料，該患者治療前的CT圖像表明右肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓（a、b），轉化治療后腫瘤直徑降至3.5 cm（d），門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，門靜脈海綿樣變稍改善（e），且轉化治療后 AFP 和PIVKA-Ⅱ均降低明顯（c、f）。g～l：病例4的臨床資料，該患者治療前的CT圖像表明左肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓（g、h），轉化治療后腫瘤直徑降至6.0 cm（j），門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，門靜脈海綿樣變稍改善（k），且轉化治療后 AFP 和PIVKA-Ⅱ均降低明顯（i、l）；a、d圖中白箭以及g、j 圖中黑箭指示癌灶，b、e 圖中白箭以及 h、k 圖中黑箭指示門靜脈癌栓
病例1，男，56歲，11個月前診斷為右肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓，合并門靜脈海綿樣變（圖1a和1b）。病例2，男，64歲，11個月前診斷為左肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓，合并門靜脈海綿樣變（圖1g和1h）。病例3，男，57歲，8個月前診斷為右肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓，合并門靜脈海綿樣變（圖2a和2b）。病例4，男，58歲，5個月前診斷為左肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓，合并門靜脈海綿樣變（圖2g和2h）。4例患者均接受侖伐替尼+經肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）及程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）單抗治療（后文簡稱Len-TAP方案）。
1.2 治療策略
治療策略同既往的文獻報道[1]，簡單概括為：首先，口服侖伐替尼（體質量≥60 kg患者，起始劑量為12 mg；體質量<60 kg患者，起始劑量為8 mg）；侖伐替尼用藥1～2周后，接受第1次TACE治療（TACE前停藥3 d，TACE后3 d繼續口服侖伐替尼，TACE用藥包括碘化油乳劑、5-氟尿嘧啶、順鉑等）；TACE治療后1～2周內給予PD-1單抗（如信迪利，200 mg，靜脈輸注，每3周1次，為1個周期；卡瑞利珠單抗，200 mg，每3周1次，為1個周期）。
2 結果
病例1接受侖伐替尼（8 mg）、TACE（2次）和PD-1單抗治療（12個周期）后，依據mRECIST標準評判為完全緩解，末次隨訪時腫瘤直徑從13.7 cm降至0 cm（圖1d）。門靜脈癌栓回縮，碘油沉積良好，未見明顯血供，但門靜脈海綿樣變無改善（圖1e）。PIVKA- Ⅱ從>75 000 mAU/mL降至24 mAU/mL（圖1c），甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）從34.2 ng/mL降至2.6 ng/mL（圖1f）。
病例2接受侖伐替尼（8 mg）、TACE（1次）和PD-1單抗治療（12個周期）后，依據mRECIST標準評判為完全緩解，末次隨訪時腫瘤直徑從8.8 cm降至0 cm（圖1j）。門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，但門靜脈海綿樣變無改善（圖1k）。PIVKA- Ⅱ從322 mAU/mL降至22 mAU/mL（圖1i），AFP持續正常（圖1l）。
病例3接受侖伐替尼（8 mg）、TACE（2次）和PD-1單抗治療（3個周期）后，依據mRECIST標準評判為部分緩解，末次隨訪時腫瘤直徑從12.7 cm降至3.5 cm（圖2d）。門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，門靜脈海綿樣變稍改善（圖2e）。PIVKA- Ⅱ從562 mAU/mL降至22 mAU/mL（圖2c），AFP從345 ng/mL降至4.35 ng/mL（圖2f）。
病例4接受侖伐替尼（8 mg）、TACE（1次）和PD-1單抗治療（4個周期）后，依據mRECIST標準評判為部分緩解，末次隨訪時腫瘤直徑從17.3 cm降至6.0 cm（圖2j）。門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，門靜脈海綿樣變稍改善（圖2k）。PIVKA- Ⅱ從8 003 mAU/mL降至42 mAU/mL（圖2i），AFP從25 ng/mL降至10 ng/mL（圖2l）。
本組4例肝癌合并門靜脈主干癌栓的患者均未能接受手術切除，4例患者均繼續接受Len-TAP方案治療，末次隨訪時間為2022年1月9日。
3 討論
手術切除也是中晚期肝癌重要的治療措施[2]。來自中國和日本的多項研究證實，癌栓位于門靜脈一級及以上分支的肝癌患者可通過手術切除獲得較好的長期生存[3-4]。但合并門靜脈主干癌栓的肝癌因其更差的預后被視為手術的相對禁忌證，系統治療是目前少數可以選擇的治療方案。因此，對于肝癌合并門靜脈主干癌栓需要探索更多的治療策略。
近期筆者所在團隊開展的這項前瞻性的多中心隊列研究，希望通過轉化治療將“不可切除”肝癌轉化為“可切除”，以此來改善中晚期肝癌患者的長期生存。雖然本次報道的4例患者因各種原因均未能進入該研究，但在充分告知相關風險，并獲得知情同意后，4例患者均接受了Len-TAP方案。幸運的是，4例患者都獲得了較好的疾病控制，其中2例為完全緩解，2例為部分緩解。他們的腫瘤標志物（AFP和PIVKA- Ⅱ）都顯著下降，說明腫瘤的生物學行為得到了較好的控制。因此，Len-TAP方案對于肝癌合并門靜脈主干癌栓是有效的。這為這類晚期肝癌患者提供了新的治療策略。
但Len-TAP這一三聯方案用于肝癌門靜脈主干癌栓也有許多問題值得討論。其一，不少門脈高壓患者或肝癌合并門靜脈主干癌栓的患者合并門靜脈海綿樣變，門靜脈海綿樣變可能增加手術的風險，使轉化成功后手術切除的風險可能大于獲益，是轉化治療成功后不能獲得切除機會的重要原因。據筆者所在團隊多年的肝移植經驗，門靜脈海綿樣變可能會導致術中出血風險增加、術后門靜脈血栓形成風險增加。此外，門靜脈海綿樣變患者手術治療的可行性也取決于其嚴重程度，若門靜脈主干較通暢，或存在大的側支循環，手術風險會降低；若為廣泛的海綿樣變，則不適合手術切除或常規肝移植。其二，門靜脈主干癌栓合并門靜脈左右分支癌栓的肝癌患者，非腫瘤側肝臟發生腫瘤轉移的風險增加。這類患者筆者認為需要非腫瘤側門靜脈癌栓完全消失，并動態觀察8～10周，未出現非腫瘤側肝內轉移才可以考慮手術切除。因此，以轉化切除為目的，應用Len-TAP方案治療肝癌合并門靜脈主干癌栓（同時合并門靜脈左右支癌栓）應當慎重。其三，若不能手術切除，患者應該選擇怎樣的后續治療？2019年程樹群教授團隊報道了新輔助三維適形放射治療在門靜脈癌栓中的應用[5]，為門靜脈癌栓的治療提供了新的思路。肝癌合并門靜脈主干癌栓患者同時行放射治療，可能會進一步提高門靜脈癌栓降期的成功率，為手術切除提供機會。另外，據筆者團隊之前報道，Len-TAP方案對中晚期肝癌的疾病控制率（94.7%）和客觀緩解率（84.2%）均較高。因此，延續目前的三聯治療方案也是較好的選擇。并且，在本次的報道中2例患者已經有較長的無疾病進展時間（病例1和病例2的無疾病進展時間已有10個月）。后續大樣本的、長期的隨訪結果值得期待。其四，若患者疾病出現進展，可以選擇的治療方案又是什么？由于目前的資料及相關文獻報道有限，仍需要我們不斷探索。最后，需要鄭重強調的是，當臨床醫師在為這類肝癌患者推薦治療方案時應當是以延長患者的生存時間為目的，而不僅僅是為了轉化切除率。
綜上所述，侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗治療肝癌合并門靜脈主干癌栓是有效的，但仍存在許多問題值得進一步探討。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張曉赟、朱心睿收集分析資料并撰寫文章；彭偉、劉暢、李川、李秋、陳衛霞、李志平、盧強、盧武勝、嚴律南、楊家印參與病例診療、提供臨床病理數據；文天夫參與所有病例診療并對文章進行審閱。
倫理聲明：本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的倫理審核批準［批文編號：2020年審（836）號］。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，后文簡稱肝癌）合并門靜脈主干癌栓屬于晚期肝癌，靶向治療是其主要的治療方式。近期，筆者所在團隊開展了一項前瞻性的多中心隊列研究，來探索“技術可切除”的中晚期肝癌轉化切除的安全性和有效性（注冊號：NCT04997850，
1 資料和方法
1.1 臨床資料
本組4例患者治療前后的影像學資料，以及甲胎蛋白和PIVKA-Ⅱ的變化趨勢見圖1和圖2。
圖1
示病例1和病例2治療前后的影像學資料，以及 AFP 和PIVKA-Ⅱ的變化趨勢
a～f：病例1的臨床資料，該患者治療前的CT圖像表明右肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓（a、b），轉化治療后腫瘤直徑降至0 cm（d），門靜脈癌栓回縮，碘油沉積良好，未見明顯血供，但門靜脈海綿樣變無改善（e），且轉化治療后 AFP 和PIVKA-Ⅱ均降低明顯（c、f）。g～l：病例2的臨床資料，該患者治療前的CT圖像表明左肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓（g、h），轉化治療后腫瘤直徑降至0 cm（j），門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，但門靜脈海綿樣變無改善（k），且轉化治療后 PIVKA-Ⅱ降低明顯（i）；a、d、g、j 圖中白箭指示癌灶，b、e、h、k 圖中白箭指示門靜脈癌栓
圖2
示病例3和病例4治療前后的影像學資料，以及 AFP 和PIVKA-Ⅱ的變化趨勢
a～f：病例3的臨床資料，該患者治療前的CT圖像表明右肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓（a、b），轉化治療后腫瘤直徑降至3.5 cm（d），門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，門靜脈海綿樣變稍改善（e），且轉化治療后 AFP 和PIVKA-Ⅱ均降低明顯（c、f）。g～l：病例4的臨床資料，該患者治療前的CT圖像表明左肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓（g、h），轉化治療后腫瘤直徑降至6.0 cm（j），門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，門靜脈海綿樣變稍改善（k），且轉化治療后 AFP 和PIVKA-Ⅱ均降低明顯（i、l）；a、d圖中白箭以及g、j 圖中黑箭指示癌灶，b、e 圖中白箭以及 h、k 圖中黑箭指示門靜脈癌栓
病例1，男，56歲，11個月前診斷為右肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓，合并門靜脈海綿樣變（圖1a和1b）。病例2，男，64歲，11個月前診斷為左肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓，合并門靜脈海綿樣變（圖1g和1h）。病例3，男，57歲，8個月前診斷為右肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓，合并門靜脈海綿樣變（圖2a和2b）。病例4，男，58歲，5個月前診斷為左肝肝癌伴門靜脈左右支及主干癌栓，合并門靜脈海綿樣變（圖2g和2h）。4例患者均接受侖伐替尼+經肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）及程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）單抗治療（后文簡稱Len-TAP方案）。
1.2 治療策略
治療策略同既往的文獻報道[1]，簡單概括為：首先，口服侖伐替尼（體質量≥60 kg患者，起始劑量為12 mg；體質量<60 kg患者，起始劑量為8 mg）；侖伐替尼用藥1～2周后，接受第1次TACE治療（TACE前停藥3 d，TACE后3 d繼續口服侖伐替尼，TACE用藥包括碘化油乳劑、5-氟尿嘧啶、順鉑等）；TACE治療后1～2周內給予PD-1單抗（如信迪利，200 mg，靜脈輸注，每3周1次，為1個周期；卡瑞利珠單抗，200 mg，每3周1次，為1個周期）。
2 結果
病例1接受侖伐替尼（8 mg）、TACE（2次）和PD-1單抗治療（12個周期）后，依據mRECIST標準評判為完全緩解，末次隨訪時腫瘤直徑從13.7 cm降至0 cm（圖1d）。門靜脈癌栓回縮，碘油沉積良好，未見明顯血供，但門靜脈海綿樣變無改善（圖1e）。PIVKA- Ⅱ從>75 000 mAU/mL降至24 mAU/mL（圖1c），甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）從34.2 ng/mL降至2.6 ng/mL（圖1f）。
病例2接受侖伐替尼（8 mg）、TACE（1次）和PD-1單抗治療（12個周期）后，依據mRECIST標準評判為完全緩解，末次隨訪時腫瘤直徑從8.8 cm降至0 cm（圖1j）。門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，但門靜脈海綿樣變無改善（圖1k）。PIVKA- Ⅱ從322 mAU/mL降至22 mAU/mL（圖1i），AFP持續正常（圖1l）。
病例3接受侖伐替尼（8 mg）、TACE（2次）和PD-1單抗治療（3個周期）后，依據mRECIST標準評判為部分緩解，末次隨訪時腫瘤直徑從12.7 cm降至3.5 cm（圖2d）。門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，門靜脈海綿樣變稍改善（圖2e）。PIVKA- Ⅱ從562 mAU/mL降至22 mAU/mL（圖2c），AFP從345 ng/mL降至4.35 ng/mL（圖2f）。
病例4接受侖伐替尼（8 mg）、TACE（1次）和PD-1單抗治療（4個周期）后，依據mRECIST標準評判為部分緩解，末次隨訪時腫瘤直徑從17.3 cm降至6.0 cm（圖2j）。門靜脈癌栓回縮，未見明顯血供，門靜脈海綿樣變稍改善（圖2k）。PIVKA- Ⅱ從8 003 mAU/mL降至42 mAU/mL（圖2i），AFP從25 ng/mL降至10 ng/mL（圖2l）。
本組4例肝癌合并門靜脈主干癌栓的患者均未能接受手術切除，4例患者均繼續接受Len-TAP方案治療，末次隨訪時間為2022年1月9日。
3 討論
手術切除也是中晚期肝癌重要的治療措施[2]。來自中國和日本的多項研究證實，癌栓位于門靜脈一級及以上分支的肝癌患者可通過手術切除獲得較好的長期生存[3-4]。但合并門靜脈主干癌栓的肝癌因其更差的預后被視為手術的相對禁忌證，系統治療是目前少數可以選擇的治療方案。因此，對于肝癌合并門靜脈主干癌栓需要探索更多的治療策略。
近期筆者所在團隊開展的這項前瞻性的多中心隊列研究，希望通過轉化治療將“不可切除”肝癌轉化為“可切除”，以此來改善中晚期肝癌患者的長期生存。雖然本次報道的4例患者因各種原因均未能進入該研究，但在充分告知相關風險，并獲得知情同意后，4例患者均接受了Len-TAP方案。幸運的是，4例患者都獲得了較好的疾病控制，其中2例為完全緩解，2例為部分緩解。他們的腫瘤標志物（AFP和PIVKA- Ⅱ）都顯著下降，說明腫瘤的生物學行為得到了較好的控制。因此，Len-TAP方案對于肝癌合并門靜脈主干癌栓是有效的。這為這類晚期肝癌患者提供了新的治療策略。
但Len-TAP這一三聯方案用于肝癌門靜脈主干癌栓也有許多問題值得討論。其一，不少門脈高壓患者或肝癌合并門靜脈主干癌栓的患者合并門靜脈海綿樣變，門靜脈海綿樣變可能增加手術的風險，使轉化成功后手術切除的風險可能大于獲益，是轉化治療成功后不能獲得切除機會的重要原因。據筆者所在團隊多年的肝移植經驗，門靜脈海綿樣變可能會導致術中出血風險增加、術后門靜脈血栓形成風險增加。此外，門靜脈海綿樣變患者手術治療的可行性也取決于其嚴重程度，若門靜脈主干較通暢，或存在大的側支循環，手術風險會降低；若為廣泛的海綿樣變，則不適合手術切除或常規肝移植。其二，門靜脈主干癌栓合并門靜脈左右分支癌栓的肝癌患者，非腫瘤側肝臟發生腫瘤轉移的風險增加。這類患者筆者認為需要非腫瘤側門靜脈癌栓完全消失，并動態觀察8～10周，未出現非腫瘤側肝內轉移才可以考慮手術切除。因此，以轉化切除為目的，應用Len-TAP方案治療肝癌合并門靜脈主干癌栓（同時合并門靜脈左右支癌栓）應當慎重。其三，若不能手術切除，患者應該選擇怎樣的后續治療？2019年程樹群教授團隊報道了新輔助三維適形放射治療在門靜脈癌栓中的應用[5]，為門靜脈癌栓的治療提供了新的思路。肝癌合并門靜脈主干癌栓患者同時行放射治療，可能會進一步提高門靜脈癌栓降期的成功率，為手術切除提供機會。另外，據筆者團隊之前報道，Len-TAP方案對中晚期肝癌的疾病控制率（94.7%）和客觀緩解率（84.2%）均較高。因此，延續目前的三聯治療方案也是較好的選擇。并且，在本次的報道中2例患者已經有較長的無疾病進展時間（病例1和病例2的無疾病進展時間已有10個月）。后續大樣本的、長期的隨訪結果值得期待。其四，若患者疾病出現進展，可以選擇的治療方案又是什么？由于目前的資料及相關文獻報道有限，仍需要我們不斷探索。最后，需要鄭重強調的是，當臨床醫師在為這類肝癌患者推薦治療方案時應當是以延長患者的生存時間為目的，而不僅僅是為了轉化切除率。
綜上所述，侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗治療肝癌合并門靜脈主干癌栓是有效的，但仍存在許多問題值得進一步探討。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張曉赟、朱心睿收集分析資料并撰寫文章；彭偉、劉暢、李川、李秋、陳衛霞、李志平、盧強、盧武勝、嚴律南、楊家印參與病例診療、提供臨床病理數據；文天夫參與所有病例診療并對文章進行審閱。
倫理聲明：本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的倫理審核批準［批文編號：2020年審（836）號］。
