引用本文： 廖曉軍, 王思瑩, 楊家印, 余海. 術前全身免疫炎癥指數與肝移植患者早期移植物功能不全關系的單中心回顧性研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(5): 613-617. doi: 10.7507/1007-9424.202201012 復制
早期移植物功能不全（early allograft dysfunction，EAD）是肝移植術后常見的早期嚴重并發癥，發生率為 18.1%～39.5%[1-3]。EAD的發生可導致患者術后移植物功能衰竭，延長重癥加強護理病房停留時間及住院時間，增加患者病死率[3-4]。提早預測EAD的發生可指導臨床治療，以改善肝移植患者的預后。全身免疫炎癥指數（systemic immune-inflammatory index，SII）是可以反映體內炎癥和免疫平衡狀態的炎性指標，已被證明是多種類型的惡性腫瘤[5-9]、心腦血管疾病[10-13]、風濕免疫疾病[14]、肝移植[15-16]和腎移植[17]手術預后的強力預測因子，但關于SII與肝移植術后EAD相關性的研究較少。因此，本研究基于單中心電子病歷系統，應用廣義傾向性評分加權法（generalized propensity score weighting，GPSW）回顧性分析肝移植患者術前SII與術后發生EAD的潛在關系。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究為單中心回顧性研究，研究方案設計和結果報告符合STROBE聲明[18]，通過了四川大學華西醫院倫理審查委員會審批 ［2021年審（104）號］且同意豁免患者知情同意書。
1.2 臨床資料
回顧性收集2015年1月1日至2019年12月31日期間在四川大學華西醫院進行肝移植手術患者的數據。患者納入標準：① 全身麻醉下行肝移植手術；② 肝移植受體年齡≥18歲。排除標準為：① 再次行肝移植手術患者；② 行活體肝移植手術患者；③ 行聯合器官移植的患者； ④ 無法獲取基線數據及結局指標數據的患者。
1.3 數據收集
通過四川大學華西醫院手術麻醉信息系統、醫院病歷信息系統和肝移植注冊系統數據庫（
1.4 主要結局指標
EAD發生率。EAD定義為：術后第7天國際標準化比值≥1.6、術后第7天血清TBIL≥171 μmol/L、術后7 d內ALT或AST最高值>2 000 U/L，以上條件滿足任意一項即可診斷[20]。
1.5 統計學方法
采用統計軟件R4.1.1（R Core Team，2021）進行統計描述與推斷。經Shapiro-Wilk檢驗正態分布，符合正態分布的定量資料采用均數±標準差（
±s）表示并采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布者采用中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）表示并采用獨立樣本非參數Mann-Whitney U 檢驗；定性資料采用頻數（%）表示并采用成組 χ2檢驗。
應用GPSW的二分類logistic回歸分析肝移植患者術前SII與術后EAD的潛在關系。其中廣義傾向性評分的定義為給定協變量時患者處于觀察到的暴露水平的條件概率密度函數，此值越大提示對應個體在其協變量條件下更容易分配到對應暴露水平，即協變量在暴露水平存在關聯、潛在混雜因素分布不均衡。構建模型時，結合臨床研究背景將匹配變量（潛在的混雜因素或與結局相關的因素）納入廣義傾向性得分計算模型，以期進行逆概率加權改善暴露因素SII與潛在匹配協變量值之間的相關性。匹配協變量的選擇主要是基于協變量與暴露因素SII、結局指標EAD之間的關系，其中模式A為：協變量同時影響暴露因素和結局指標；模式B：協變量不影響暴露因素而僅影響結局指標；模式C：協變量僅影響暴露因素而不影響結局指標；模式D：協變量是暴露因素與結局指標之間的中介變量。模式C和D的協變量不納入該模型。協變量與SII的相關系數<0.1表示發生EAD和未發生EAD二者協變量達到均衡狀態。最后，在權重調整構建的偽人群中進一步采用二分類logistic回歸模型評估SII與EAD的關系。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究共收集到2015年1月1日至2019年12月31日期間在四川大學華西醫院施行肝移植患者且符合本研究納入標準患者542例，排除再次肝移植手術患者11例、活體肝移植56例、數據缺失85例，最終納入390例進行統計分析，供體年齡為（42.5±15.3）歲，受體年齡為（49.4±9.7）歲，共93例患者發生了EAD，EAD發生率為23.8%。
2.1 發生EAD與未發生EAD患者的基本特征比較
發生EAD患者與未發生EAD患者的基本特征比較結果（表1）顯示，與未發生EAD患者比較，發生EAD患者的供體BMI更高、γ-GGT值更高、術中冷缺血時間和肝移植手術時間更長，術中失血量、輸液總量、輸紅細胞量及輸紅細胞和自體血總量均更多（P<0.05）。
表1
發生EAD與未發生EAD患者的特征比較
2.2 采用GPSW均衡混雜因素與SII的相關性后分析SII與EAD的關系
從本研究能收集到的特征資料中，根據統計學方法描述中的模式A和B選擇納入了供體BMI、年齡、移植物質量，受體MELD評分、Child-Pugh分級、輸紅細胞量、輸紅細胞和自體血總量、肝移植手術時間、冷缺血時間、輸濃縮血小板量、自體血回輸量、術中失血量、輸液總量、輸新鮮冰凍血漿量這14個協變量，通過GPSW均衡后這14個協變量與SII的相關系數整體平均值由0.049下降至0.039，且其中協變量受體MELD評分、Child-Pugh分級、輸紅細胞量的相關系數均由加權前的>0.1減小為加權后的<0.1，GPSW后本研究所有協變量不僅達到了整體均值<0.1的標準，而且單個協變量均達到了<0.1的標準，提示通過GPSW后，所有協變量均達到均衡，見表2。通過上述GPSW構建的偽人群進一步采用二分類logistic回歸模型分析SII與EAD 的關系后未發現SII與EAD的發生有關系（P=0.371），見表3。
表2
GPSW前后協變量與SII的相關系數
表3
基于GPSW的SII與EAD的關聯估計
3 討論
影響肝移植術后EAD發生的因素有很多，主要包括供體、受體和手術3個方面[21]，而其中肝移植術中的缺血再灌注損傷是造成肝臟損傷和EAD發生的重要原因，也是導致原發性肝臟無功能、患者生存率降低的主要原因[22]。有研究[22-25]發現，肝移植術中循環中斷和恢復導致的肝臟缺血再灌注損傷是一種無菌性炎癥免疫反應[22-23]，炎癥可引起細胞生存和增殖信號改變、應激和衰老，導致細胞損傷和死亡[24]；應用抗炎和免疫抑制藥物可減輕肝移植后肝臟損傷[25]。以上研究結果提示，控制免疫炎癥反應有益于肝臟保護，降低EAD的發生風險，改善肝移植患者的預后。因此，通過建立一個炎癥相關預后預測模型來預測EAD的發生，進而有針對性地優化圍術期管理具有重要意義。
Fu等[15]回顧性分析了150例接受肝移植的肝癌患者，高SII（≥226×109/L）者5年總生存率（56.1%）顯著低于低SII（<226×109/L）者（82.4%），需注意的是，該研究排除了術前行射頻消融術、肝部分切除術或經導管動脈化學治療栓塞術的患者。Ren等[16]回顧性分析了28例肝內膽管癌患者，高SII患者（≥447.48×109/L）的1、3和5年總生存率（85.7%、28.6%和21.4%）顯著低于低SII（<447.48×109/L）患者（分別為92.9%、71.4%和57.2%），但該研究樣本量太少，檢驗效能不足，不能真實反映整體狀況。上述兩項研究均提示，術前較高的SII能預測患者肝移植術后較低的生存率，但并未討論SII與EAD發生的關系。而既往研究發現EAD的發生與較高的病死率相關，因此，本研究旨在探討術前SII是否能預測肝移植術后EAD的發生。上述兩項研究均是繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、獲取最佳臨界值后將患者分為較高SII組和較低SII組，然后進行單因素和多因素分析來探討SII與肝移植患者生存率的關系。其中Fu等[15]報道了ROC曲線下面積為0.632，該模型有一定的預測能力；而Ren等[16]并未報道ROC曲線下面積值。本研究不同的是，本研究以是否發生EAD分組，將SII作為計量資料來評估SII與EAD之間的關系。本研究使用的GPSW與傳統的多因素分析相比的優勢是可以對多個協變量進行調整分析，從而平衡2組間協變量的分布。本研究回顧性分析了390例肝移植手術患者，其中93例（23.8%）發生了EAD，與既往報道結論[1-4]相似。根據未加權的二分類logistic回歸分析和基于GPSW的二分類logistic回歸分析均未發現術前SII與EAD之間的關系具有統計學意義，分析其可能原因是：① 肝移植手術患者的預后受到很多因素影響，而術前免疫炎癥狀態對預后的作用較局限，可能需要結合更多指標來綜合預測EAD的發生；② 免疫炎癥指標SII在疾病發展過程中可能受呼吸系統感染、泌尿道感染、消化道出血或乙型肝炎感染等因素影響而發生動態變化[16]；③ 本研究納入人群時間跨度較大且手術醫療組不同，圍術期管理不一致可能導致偏倚；④ 另本中心供肝均來源于腦死亡后器官捐獻，因此不存在熱缺血時間。同時本研究存在一些不足之處：① 作為單中心研究結果可能不具有普遍性，回顧性收集的數據可能存在偏倚；② 本研究排除了活體肝移植、再次行肝移植手術患者及聯合器官移植者，推廣性不足；③ 雖然采用了廣義傾向性評分和逆概率加權法來減少組間的不平衡，但仍可能存在沒有考慮到的混雜因素影響研究結果。因此，本研究結論可能需要大樣本臨床研究來進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊家印、余海負責論文設計和指導；廖曉軍、王思瑩收集數據；廖曉軍負責數據分析和論文撰寫。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的倫理審批 ［批文編號：2021年審（104）號］。
數據來源：本研究部分數據來源于中國肝移植注冊數據庫。
早期移植物功能不全（early allograft dysfunction，EAD）是肝移植術后常見的早期嚴重并發癥，發生率為 18.1%～39.5%[1-3]。EAD的發生可導致患者術后移植物功能衰竭，延長重癥加強護理病房停留時間及住院時間，增加患者病死率[3-4]。提早預測EAD的發生可指導臨床治療，以改善肝移植患者的預后。全身免疫炎癥指數（systemic immune-inflammatory index，SII）是可以反映體內炎癥和免疫平衡狀態的炎性指標，已被證明是多種類型的惡性腫瘤[5-9]、心腦血管疾病[10-13]、風濕免疫疾病[14]、肝移植[15-16]和腎移植[17]手術預后的強力預測因子，但關于SII與肝移植術后EAD相關性的研究較少。因此，本研究基于單中心電子病歷系統，應用廣義傾向性評分加權法（generalized propensity score weighting，GPSW）回顧性分析肝移植患者術前SII與術后發生EAD的潛在關系。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究為單中心回顧性研究，研究方案設計和結果報告符合STROBE聲明[18]，通過了四川大學華西醫院倫理審查委員會審批 ［2021年審（104）號］且同意豁免患者知情同意書。
1.2 臨床資料
回顧性收集2015年1月1日至2019年12月31日期間在四川大學華西醫院進行肝移植手術患者的數據。患者納入標準：① 全身麻醉下行肝移植手術；② 肝移植受體年齡≥18歲。排除標準為：① 再次行肝移植手術患者；② 行活體肝移植手術患者；③ 行聯合器官移植的患者； ④ 無法獲取基線數據及結局指標數據的患者。
1.3 數據收集
通過四川大學華西醫院手術麻醉信息系統、醫院病歷信息系統和肝移植注冊系統數據庫（
1.4 主要結局指標
EAD發生率。EAD定義為：術后第7天國際標準化比值≥1.6、術后第7天血清TBIL≥171 μmol/L、術后7 d內ALT或AST最高值>2 000 U/L，以上條件滿足任意一項即可診斷[20]。
1.5 統計學方法
采用統計軟件R4.1.1（R Core Team，2021）進行統計描述與推斷。經Shapiro-Wilk檢驗正態分布，符合正態分布的定量資料采用均數±標準差（±s）表示并采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布者采用中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）表示并采用獨立樣本非參數Mann-Whitney U 檢驗；定性資料采用頻數（%）表示并采用成組 χ2檢驗。
應用GPSW的二分類logistic回歸分析肝移植患者術前SII與術后EAD的潛在關系。其中廣義傾向性評分的定義為給定協變量時患者處于觀察到的暴露水平的條件概率密度函數，此值越大提示對應個體在其協變量條件下更容易分配到對應暴露水平，即協變量在暴露水平存在關聯、潛在混雜因素分布不均衡。構建模型時，結合臨床研究背景將匹配變量（潛在的混雜因素或與結局相關的因素）納入廣義傾向性得分計算模型，以期進行逆概率加權改善暴露因素SII與潛在匹配協變量值之間的相關性。匹配協變量的選擇主要是基于協變量與暴露因素SII、結局指標EAD之間的關系，其中模式A為：協變量同時影響暴露因素和結局指標；模式B：協變量不影響暴露因素而僅影響結局指標；模式C：協變量僅影響暴露因素而不影響結局指標；模式D：協變量是暴露因素與結局指標之間的中介變量。模式C和D的協變量不納入該模型。協變量與SII的相關系數<0.1表示發生EAD和未發生EAD二者協變量達到均衡狀態。最后，在權重調整構建的偽人群中進一步采用二分類logistic回歸模型評估SII與EAD的關系。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究共收集到2015年1月1日至2019年12月31日期間在四川大學華西醫院施行肝移植患者且符合本研究納入標準患者542例，排除再次肝移植手術患者11例、活體肝移植56例、數據缺失85例，最終納入390例進行統計分析，供體年齡為（42.5±15.3）歲，受體年齡為（49.4±9.7）歲，共93例患者發生了EAD，EAD發生率為23.8%。
2.1 發生EAD與未發生EAD患者的基本特征比較
發生EAD患者與未發生EAD患者的基本特征比較結果（表1）顯示，與未發生EAD患者比較，發生EAD患者的供體BMI更高、γ-GGT值更高、術中冷缺血時間和肝移植手術時間更長，術中失血量、輸液總量、輸紅細胞量及輸紅細胞和自體血總量均更多（P<0.05）。
表1
發生EAD與未發生EAD患者的特征比較
2.2 采用GPSW均衡混雜因素與SII的相關性后分析SII與EAD的關系
從本研究能收集到的特征資料中，根據統計學方法描述中的模式A和B選擇納入了供體BMI、年齡、移植物質量，受體MELD評分、Child-Pugh分級、輸紅細胞量、輸紅細胞和自體血總量、肝移植手術時間、冷缺血時間、輸濃縮血小板量、自體血回輸量、術中失血量、輸液總量、輸新鮮冰凍血漿量這14個協變量，通過GPSW均衡后這14個協變量與SII的相關系數整體平均值由0.049下降至0.039，且其中協變量受體MELD評分、Child-Pugh分級、輸紅細胞量的相關系數均由加權前的>0.1減小為加權后的<0.1，GPSW后本研究所有協變量不僅達到了整體均值<0.1的標準，而且單個協變量均達到了<0.1的標準，提示通過GPSW后，所有協變量均達到均衡，見表2。通過上述GPSW構建的偽人群進一步采用二分類logistic回歸模型分析SII與EAD 的關系后未發現SII與EAD的發生有關系（P=0.371），見表3。
表2
GPSW前后協變量與SII的相關系數
表3
基于GPSW的SII與EAD的關聯估計
3 討論
影響肝移植術后EAD發生的因素有很多，主要包括供體、受體和手術3個方面[21]，而其中肝移植術中的缺血再灌注損傷是造成肝臟損傷和EAD發生的重要原因，也是導致原發性肝臟無功能、患者生存率降低的主要原因[22]。有研究[22-25]發現，肝移植術中循環中斷和恢復導致的肝臟缺血再灌注損傷是一種無菌性炎癥免疫反應[22-23]，炎癥可引起細胞生存和增殖信號改變、應激和衰老，導致細胞損傷和死亡[24]；應用抗炎和免疫抑制藥物可減輕肝移植后肝臟損傷[25]。以上研究結果提示，控制免疫炎癥反應有益于肝臟保護，降低EAD的發生風險，改善肝移植患者的預后。因此，通過建立一個炎癥相關預后預測模型來預測EAD的發生，進而有針對性地優化圍術期管理具有重要意義。
Fu等[15]回顧性分析了150例接受肝移植的肝癌患者，高SII（≥226×109/L）者5年總生存率（56.1%）顯著低于低SII（<226×109/L）者（82.4%），需注意的是，該研究排除了術前行射頻消融術、肝部分切除術或經導管動脈化學治療栓塞術的患者。Ren等[16]回顧性分析了28例肝內膽管癌患者，高SII患者（≥447.48×109/L）的1、3和5年總生存率（85.7%、28.6%和21.4%）顯著低于低SII（<447.48×109/L）患者（分別為92.9%、71.4%和57.2%），但該研究樣本量太少，檢驗效能不足，不能真實反映整體狀況。上述兩項研究均提示，術前較高的SII能預測患者肝移植術后較低的生存率，但并未討論SII與EAD發生的關系。而既往研究發現EAD的發生與較高的病死率相關，因此，本研究旨在探討術前SII是否能預測肝移植術后EAD的發生。上述兩項研究均是繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、獲取最佳臨界值后將患者分為較高SII組和較低SII組，然后進行單因素和多因素分析來探討SII與肝移植患者生存率的關系。其中Fu等[15]報道了ROC曲線下面積為0.632，該模型有一定的預測能力；而Ren等[16]并未報道ROC曲線下面積值。本研究不同的是，本研究以是否發生EAD分組，將SII作為計量資料來評估SII與EAD之間的關系。本研究使用的GPSW與傳統的多因素分析相比的優勢是可以對多個協變量進行調整分析，從而平衡2組間協變量的分布。本研究回顧性分析了390例肝移植手術患者，其中93例（23.8%）發生了EAD，與既往報道結論[1-4]相似。根據未加權的二分類logistic回歸分析和基于GPSW的二分類logistic回歸分析均未發現術前SII與EAD之間的關系具有統計學意義，分析其可能原因是：① 肝移植手術患者的預后受到很多因素影響，而術前免疫炎癥狀態對預后的作用較局限，可能需要結合更多指標來綜合預測EAD的發生；② 免疫炎癥指標SII在疾病發展過程中可能受呼吸系統感染、泌尿道感染、消化道出血或乙型肝炎感染等因素影響而發生動態變化[16]；③ 本研究納入人群時間跨度較大且手術醫療組不同，圍術期管理不一致可能導致偏倚；④ 另本中心供肝均來源于腦死亡后器官捐獻，因此不存在熱缺血時間。同時本研究存在一些不足之處：① 作為單中心研究結果可能不具有普遍性，回顧性收集的數據可能存在偏倚；② 本研究排除了活體肝移植、再次行肝移植手術患者及聯合器官移植者，推廣性不足；③ 雖然采用了廣義傾向性評分和逆概率加權法來減少組間的不平衡，但仍可能存在沒有考慮到的混雜因素影響研究結果。因此，本研究結論可能需要大樣本臨床研究來進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊家印、余海負責論文設計和指導；廖曉軍、王思瑩收集數據；廖曉軍負責數據分析和論文撰寫。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的倫理審批 ［批文編號：2021年審（104）號］。
數據來源：本研究部分數據來源于中國肝移植注冊數據庫。
